某医化公司验证管理规程(共20页)

1、分发号No.：页码Page： 32/32编号Code：SMP-ZG-007验证管理规程执行日期Eff. Date：版本Version：A目 的：旨在确保我公司的验证工作符合国内和国际现行(xinxng)的GMP法规与指南以及公司质量方针的要求，确保我公司的药品(yopn)制造的硬件设施、工艺过程、方法(fngf)程序、控制系统等经过了科学的验证，确保我公司验证工作的有效性、时效性，为我公司的验证活动提供指导原则与实施依据。范 围：本文件适用于本公司验证工作的管理；适用于执行验证任务的各个工作阶段；适用于各种验证对象，包括厂房设施、公用设施（如空调与空气净化系统、水系统等）、设备、工艺、方法程序

2、、控制系统（如计算机软件），以及其他必要的用于制造、储存、加工、检验、标签和包装产品的支持系统。责 任：1 验证团队和验证小组承担下面有关验证管理与实施的责任：1.1编制年度验证计划和验证工作总结报告；1.2编写与修订验证管理制度文件，核查验证工作所建立的制度是否充分；1.3规定要进行验证的内容和范围；1.4编写验证/确认方案，确认验证方案的可行性；1.5审核验证方案，确保符合法规、指南和质量方针的要求；1.6确认验证/确认方案的实用性；1.7确保验证/确认方案规定的测试是足够的；1.8汇总、分析、审核验证数据、报告和结论；1.9控制已验证的系统发生变更，确认再验证的范围。2生产部门承担的责任

3、如下：2.1描述生产工艺、准备工艺数据表，并将生产工艺技术转移到生产设施中；2.2提供验证所需的经批准的现行标准操作规程；2.3按照验证方案，提供验证执行所要求的人员和设备；2.4对生产人员培训验证所需的技术技能和GMP规范知识；2.5承担验证工作中的工艺控制和中控取样；2.6协助调查与工艺验证有关的所有偏差；2.7配合与维护URS, DQ, IQ, OQ的工作；2.8确保与维持生产过程处于验证状态；2.9实施变更控制并根据变更程度发起工艺验证或再验证。3 QC承担的责任如下：3.1确保用于验证过程中仪器、装置和实验室的系统处于确认有效状态；3.2取样和分析验证样品；3.3进行分析方法验证；3

4、.4对QC人员培训验证所需的分析技能与GMP规范知识；3.5参与起草验证方案；3.6实行变更控制并发起新的验证或再验证；3.7准备分析报告，参与其他验证。4工程管理部门承担责任如下：4.1根据每个设施设备系统的实际和说明书，编写操作要点；4.2收集(shuj)、编制并审核所有的设计图以及相关的系统工程文件，比如：管道(gundo)及仪表流程图、仪器(yq)清单、建筑及室内图纸、操作建议、维修保养、备品备件清单、操作手册、设备部件识别、材料控制程序、校准要求和程序、设备安装和系统建造程序；4.3协调完成验证团队确认的关键仪器仪表的校准活动（关键仪器仪表是指对产品的质量有直接影响的仪器仪表，比如，

5、检测、监督或控制制造、操作和测试的参数）；4.4准备并保管所有关键设备的校验记录；4.5编写关键系统的SOP；4.6执行DQ、IQ、OQ和PQ任务；4.7参与起草验证方案；4.8进行生产设施和实验室的安装和维护；4.9对工程部人员进行验证所需的技术技能和GMP规范知识方面的培训；4.10实行变更控制并发起新的确认或再确认。5.QA部门承担的责任如下：5.1组织验证团队并管理验证团队和小组；5.2进行验证相关的质量风险分析与评价；5.3指导或协助编写验证方案；5.4审核或批准验证方案；5.5协调与监管验证方案的执行；5.6审核与批准与验证相关的各种变更；5.7确保偏差调查和CAPA的启动实施；5

6、.8收集和分析验证数据；5.9审核或批准各种验证报告；5.10组织安排与验证相关的技能培训与GMP规范知识培训；5.11组织编写年度验证主计划；5.12编写年度验证总结回顾报告；5.13建立并维护验证台账以跟进日常验证工作；5.14确保验证工作符合最新GMP法规与指南。6研发部门承担的责任如下：6.1提供技术转移资料；6.2参与质量风险分析；6.3参与验证。7 参与验证的外聘人员的验证职责在指定的合作协议或工作合同里说明。内 容：1.定义或术语：1.1验证：指对与产品质量相关的系统、过程与方法在指定的技术参数范围内进行文件化的核实，以确保质量的稳定性和重现性。1.2确认：指对与产品质量相关的硬

7、件系统的验证过程，本文件中的确认与验证一词等义。1.3再验证：指在验证的基础上对与产品质量相关的系统、过程与方法在指定的技术参数范围内或变更的技术参数范围内进行文件化的再核实，以确保质量的持续稳定性和重现性。1.4再确认：指对与产品质量相关的硬件系统的再验证(ynzhng)过程。2.验证(ynzhng)管理系统：2.1 验证(ynzhng)组织：2.1.1 QA部全面负责验证的组织管理，组织验证团队，开展具体验证工作的管理与实施。2.1.2 验证团队主要由QA、生产部门、QC、工程部门、以及研发部门等部门中的各学科的、有资质的、有工作经验的专业技术人员和管理人员组成；在重大的验证项目和高度专业

8、的项目中，如果公司内部资源不足以保证验证成功时，可聘请外部的专业组织或专家帮助完成验证工作，以保证验证的质量，这些人员也是验证团队的一部分。2.2组织方式：2.2.1 QA部负责组织验证团队；负责验证工作的监管与协调，负责各验证工作的组织、管理与实施。2.2.2 QA指定专人担任验证团队的负责人，负责验证工作的日常指导、实施和维护。2.2.3 验证团队可根据各专项的验证项目设置验证小组，每个验证小组都必须设置组长和验证人员，验证小组中须包括QA的人员。2.2.4 QA部应组织验证团队人员进行与验证工作相关的规范培训与技术培训。3.验证策略：3.1根据验证的特点和要求，本公司验证策略的执行顺序为

9、：设施设备确认、方法程序验证、清洁验证与工艺验证。验证策略图如下所示（图一）。执行验证和确认工作时，按照图一所示策略进行验证工作的安排。验证团队人员必须核实前一步验证工作已经完成并且符合要求，才能进行下一步的验证工作。当验证和确认交叉进行时，应根据验证项目的内容在验证计划中制定具体的验证日程表，提高验证工作效率。URS、FDS、DQ、FAT、IQ、SAT、OQ、PQAVCV、PV设施、设备、仪器确认 分析方法验证 清洗、工艺验证 总结报告确认阶段验证阶段验证阶段图一：验证策略图3.2确认阶段的主要任务是对厂房设施、设备（包括分析仪器）进行确认，具体工作包括：3.2.1制定用户需求标准(URS)

10、 3.2.2制定功能设计标准（FDS）3.2.2进行风险评估（RA）3.2.3进行设计确认(DQ)3.2.4进行安装确认（IQ）3.2.5进行(jnxng)运行确认（OQ）3.2.6进行性能(xngnng)确认（PQ）注：确认阶段的工作为后期各种验证、生产制造提供基础，因此是后期验证和生产制造的前提。验证和生产制造相关的活动(hu dng)，必须在硬件设施设备/系统完成了确认的情况下才准予进行。但是，其中性能确认根据硬件设施设备的特点，可在验证阶段同步进行。3.3验证阶段在硬件设施设备已经完成确认的情况下，按照验证策略的顺序进行分析方法验证、清洗验证、工艺验证等验证或再验证活动。3.4验证工作

11、基本流程：本公司的验证工作按照图二所示的流程进行制订验证主计划审批验证方案起草验证方案制订程序和标准 验证批准、验证物交付验证总结、编制报告验证实施验证数据收集 再验证验证回顾验证资料归档图二：验证基本流程图4.验证模块和验证方法：根据验证方针和策略以及验证对象的特点和要求，本公司将验证工作分为厂房设施确认模块、设备确认模块、分析方法验证模块、清洗验证模块、工艺验证模块共五个验证模块。每一个验证模块根据其特点，运用不同的方法进行验证。各验证模块的范围分别为：4.1厂房设施系统确认模块：控制区厂房验收、空调与空气净化系统验证、水系统的验证、辅助设施等；4.2设备系统确认模块：工艺设备确认、分析仪

12、器仪表确认；4.3分析方法验证模块：专属性和非专属性分析方法的验证，包括药典方法的适应性确认和非药典方法的方法学验证；4.4清洗验证模块：设备清洗程序的建立与验证；4.5工艺验证模块：非无菌工艺验证、无菌工艺验证。5.厂房设施系统确认模块：5.1本公司对具有直接质量影响的厂房设施进行确认，确保厂房设施符合GMP规范要求和持续稳定地保证产品符合既定的质量标准，并提供确认的文件证明即确认报告。厂房设施的确认可以按照图三的V-模型将用户需求标准、功能设计标准、设计标准和确认时的标准联系起来。厂房设施系统的确认包括设计确认（DQ），安装确认(IQ)，运行确认(OQ)和性能确认(PQ)。5.2确认方法和

13、步骤：5.2.1设计确认（DQ）：设计确认是设备/系统的设计与客户标准一致性的确认，关键的设备/系统都必须进行设计确认。设计确认内容包括用户需求标准（URS）、功能设计标准（FDS）、风险分析（RA）三部分内容，因此设计确认是对URS、FDS和RA的综合评价。5.2.1.1用户需求标准（URS）：为了说明对设备/系统的要求，使用部门或项目团队必须编写URS文件。用户需求标准是一份说明设备技术要求的文件，包括用户要求范围、相关技术参数参考文件和用户要求详述三个部分。编制的文件内容可能包括设备功能系统、用途范围、批量或范围、估计的工艺时间、关键工序操作范围和限度，相关物料和工艺的安全性、场地特定要

14、求、相似产品的已有经验、建筑材料和机器安全方面的信息等。URS文件是设施设备供应商供货技术文件的依据，由项目组或使用部门编写，提供给设备/系统供应厂商。URS文件是设备设计确认的开始，对设备的需求标准，必须能在最终的设备性能确认中得到证实，参看图三。性能确认用户需求标准证实运行确认功能设计标准证实安装确认设计标准证实风险分析设计确认图三：设施(shsh)系统/设备确认流程图5.2.1.2功能设计标准(biozhn)(FDS)：URS批准后，确认项目团队必须按照(nzho)URS的要求对供应商进行选择，并要求供应商提供FDS文件，用文件证明供应商能够提供符合URS的要求。功能设计标准（FDS）可

15、能包括关于以下信息的文件：系统配制、场地平面图、工艺和材料现场平面图、气流图和HVAC布局、电气供应图、安全、建筑材料、清洁、可靠性和有效性、委托要求的信息、关键控制设备的维护信息存取、关闭系统、管道安装图（P& ID）原理图和施工图。功能设计标准可以单独成文，也可以是与设施供应商的技术协议的一部分。功能设计标准(FDS)通常由设施设备的供应商提供，在供应商审计的前提下，由本公司和供应商共同批准。功能设计标准需要在IQ、OQ过程中予以证实，参看图三。5.2.1.3风险分析(RA)：对厂房设施中的设备和工艺设备按照工艺中的污染与交叉污染风险进行分析，确认关键风险因素和风险控制预防方式方法，并在厂

16、房设施中的设备和工艺设备的设计过程中予以体现。注：设计确认注意事项：（I）用户要求文件已经由生产和工程技术部门提出；（II）工程部门关于设备和自动化操作（适用于计算机化系统）设计的技术建议已经由生产、工程、质控、质保等相关部门批准；（III）用户要求、会议备忘录、设施布局设计、PID（管路仪表图纸）、供应商详细布局设计都可以成为DQ内容；（IV）新工艺、现有工艺改造、现有工艺设备更新换代等情况都需要提供DQ报告。5.2.2安装确认（IQ）：安装确认是在厂方验收（FAT）和现场验收（SAT）完成的基础上对设备/系统安装过程的确认，关键的设备/系统都必须进行安装确认。安装确认必须在设计确认完成后才

17、能进行。安装确认可由供应商协同药厂相关人员一起完成，安装确认方案与报告需要在DQ文件基础上编写，因为设备或系统需要按照设计要求进行实地安装，以便能够达到设计的技术指标和性能。IQ报告需要证明：5.2.2.1设备/仪器的所有主要部件备件都完善；5.2.2.2设备/仪器所需要(xyo)的辅助设施都具备（例如管路、水、电、气连接等）；5.2.2.3安装是按照既定的程序进行的：按照定单和药厂设计要求把所有组元与部件（包括备件）列表；记录每一现有部件组元、辅助设备(shbi)、支持设施并与药厂设计要求比较；记录任何系统或设备的任何偏差；编写偏差报告并说明偏差对设备功能的影响；编写IQ报告，向QA交付IQ

18、报告；5.2.2.4 IQ报告得到(d do)批准，IQ成功完成。注：安装确认注意事项：（I）安装确认报告需要包括：安装开始日期、安装完成日期、遇到的问题、收集信息的完整性、偏差报告分析、任何测试的结果、必要的样品数据、原始数据汇总、其它相关信息、安装确认有效性的结论。（II）安装确认需要对以下所有各项进行核实： 模型/序列号、规格标准、手册/说明书、图纸、导线/缆线、电力/保险、操作SOP、维护SOP、校验SOP、输入/输出控制、环境要求、测试设备或仪表、辅助设施与服务、备件列表（部件号码和供应商）、其它。（III）对于新设备、新系统，安装确认报告可以与设计确认报告合并，但是两者必须独立成章

19、，需要有独立的签名和结论。5.2.3运行确认（OQ）：运行确认是对设备/系统按照设计的操作范围运行的确认，关键的设备/系统都必须进行运行确认。运行确认必须在安装确认完成才能进行。运行确认必须由经过培训合格的药厂人员自己完成，运行确认方案与报告需要在IQ文件基础上编写，因为只有在IQ基础之上建立起来的OQ报告才是可信与可靠的。OQ报告需要证明：5.2.3.1设备上的仪器仪表是经过合格校验的；5.2.3.2设备运行测试所需要材料或物品是完备的；5.2.3.3设备运行涉及的相关文件是完备的，包括操作SOP和数据记录表格，证明操作人员已经过合格培训的培训记录，设备手册；5.2.3.4运行是按照既定的程

20、序进行的：测试并记录对设备上仪器仪表的校对；测试并记录运行控制点和警戒限的运行条件；测试并记录输出结果；列出设备系统校验要求并记录设备系统校验的结果；测量并记录对设备系统在正常和极端情况下进行的挑战性运行试验结果；记录运行中发生的任何偏差；编写偏差报告说明偏差解决方法和偏差对设备系统运行的影响；编写运行确认报告；向QA交付运行确认报告；5.2.3.5运行确认报告得到批准，运行确认成功完成。注：运行确认注意事项：（I）运行确认报告应包括以下内容：运行测试开始的日期、运行测试完成的日期、运行时所做的观察、运行时所遇到的问题、收集信息的完整性、偏差报告分析、控制/警戒限度测试结果、必要的样品数据、原

21、始数据汇总、其它相关资料、设备系统运行有效性结论。（II）运行确认报告可以和安装确认报告合并，但是两者都应独立成章，每部分需要有独立的签名和结论。5.2.4性能确认（PQ）：性能确认必须由经过培训合格的药厂人员自己完成，性能确认方案与报告需要在DQ、IQ、OQ文件基础上编写，性能确认作为最关键的确认，不能因为设备或系统的安装、运行不合格而受到误导。PQ报告需要证明：5.2.4.1完备的文件，包括SOP及其数据记录表格、证明操作人员已经过合格培训的培训记录、设备图纸、P&ID、设备手册、PLC软硬件、仪器仪表校验证书等；5.2.4.2完备的性能检测程序，设备需要按照实际工艺条件在负载下运行三次，

22、并记录所有要求的数据和任何偏差；系统需要按照实际使用条件连续运行20个工作日，并记录所有要求的数据和任何偏差；5.2.4.3完备的数据记录与评价，包括所有完成签署的数据记录表格、数据汇总表、数据计算与统计分析、与验收标准的比较(bjio)、偏差报告及其对设备性能的影响；5.2.4.4 PQ报告得到批准，PQ成功(chnggng)完成。注：性能确认注意事项：（I）设备或系统的性能确认报告需要包括以下内容：起始日期、完成日期、所做的观察、所遇到的问题、收集的信息完整性、偏差报告分析、任何测试结果、验收标准与测试结果比较、原始数据汇总、与性能确认相关的其它资料、性能确认的有效性结论。（II）工艺设备

23、（或分析仪器）的性能确认与工艺验证（或分析方法验证）在实施(shsh)中虽然有类同之处，但是设备（仪器）的确认须先于工艺（方法）的验证。（III）IQ/OQ/PQ报告可以合并，但是必须独立成章，每部分需要独立的签署和结论。5.3厂房设施系统确认范围：本公司需要确认的厂房设施系统包括（但不限于）：厂房系统，包括保护区（例如车间与仓储中心等）和受控区（例如精烘包洁净区等）；HVAC系统，包括加热系统、通风系统、空调系统、空气过滤系统、生物安全室、层流罩和通风橱；水系统，包括纯化水系统、注射用水系统，必要时包括饮用水系统；蒸汽系统，包括纯蒸汽和非纯蒸汽；冷却系统；气体系统，包括压缩空气系统、惰性气体

24、系统和其他系统；关键备用电力系统；废物排放和处理系统等。5.3.1厂房系统确认：厂房系统确认的内容应包括厂房建筑结构、空气过滤、空气交换或流动速率、房间压差、空气终端位置和定向气流、温湿度、物流和人流、设备安装与移动。洁净厂房的验证内容还包括建筑、装饰、空气净化调节系统以及水电设施的安装确认、运行确认和性能确认。安装确认应包括各分部工程的外观检查和单机试运行；运行确认在安装确认合格后进行，内容包括带冷（热）源的系统联合试运转，并不少于8小时；PQ应包括气流速度和均匀度、过滤器渗漏、气流平行度、浮游粒子浓度、浮游菌/沉降菌、维护结构渗漏、正压、送风量、光照度、温度、湿度、噪音、自净。洁净室验证报

25、告支持文件包括：主要设计文件和竣工图；主要设备出厂合格证书、检查文件；设备开箱检查记录、风管漏风记录、竣工验收记录；单机试验记录、系统联合试运转和性能测试记录。5.3.2 HVAC系统确认：必须确认HVAC系统的设计规格（URS）、功能规格（FDS）与风险控制(RA)（DQ），确认所有的安装组件和分系统（IQ）， 确认单机运行模式与联机运行模式（OQ），确认与产品直接接触的组件的关键参数包括房间的温度和湿度、供气与回气的数量、房间压力、空气交换速率与流动方式，颗粒计数和清除速率、层流速度和高效过滤膜穿透测试等（PQ）。5.3.3水系统：水系统需要在DQ的基础上进行三个阶段的同步确认：5.3.3

26、.1试运行阶段（IQ、OQ）：水系统的试运行阶段为水系统调试阶段的前2-4周，DQ、IQ、OQ均在这个阶段进行。本阶段建立水系统的操作参数、确认其清洁和消毒频率。试运行阶段应对每个取水点进行取样检测。5.3.3.2短期控制阶段（短期PQ）：本阶段对水系统的控制进行核实确认，取样和检测方式与试运行阶段相同，为期4-5周。5.3.3.3长期控制阶段（长期PQ）：对水系统进行长期的控制，每个取水点每周取样一次进行分析，为期一年。水系统的确认应建立质量手册，所有的验证和再验证的要求均编入水质量手册中，并在变更后依据变更程度进行不同程度的再确认。5.4其他辅助设施/系统的确认与主系统或主设备一起确认。6

27、.设备系统确认模块：6.1本公司对设备/系统进行确认以确保对产品(chnpn)工艺、产品特性和质量有影响的关键工艺设备和分析检测仪器达到设备/系统的设计与功能指标并符合GMP规范要求。设备/系统的确认可以按照图三的V-模型将用户需求标准、功能设计标准、设计标准和确认时的标准联系起来。设备/系统的确认范围为设计确认（DQ）、安装确认(IQ)、运行确认(OQ)和性能确认(PQ)。关于DQ、IQ、OQ和PQ的确定范围与注意事项参见上述“确认方法和步骤”。6.2工艺设备的确认：工艺设备包括工艺控制设备与储罐设备，关键工艺设备指涉及反应终点、相变、纯化、混批、包装等关键工艺步骤的设备。工艺设备确认包括新

28、购设备与已有设备。新购设备需要进行完整的确认，包括DQ、IQ、OQ和PQ，并按照预防性维保计划定期进行再确认。现有设备需要根据设备状况与用途有选择性地进行确认，一般可以根据预防性维保计划在每年的定期大修或中修期间进行IQ、OQ或PQ的确认工作(gngzu)。工艺设备如出现突发故障，需要进行确认后方可投入正常使用。工艺设备的确认应包括支持该工艺的辅助设施或辅助系统。6.3分析仪器(yq)的确认：分析仪器包括质控部门实验室和中控部门实验室中使用的需要确认的仪器，包括HPLC（高压液相色谱仪）、GC（气相色谱仪）、R（红外仪）、AT（自动滴定仪）、旋光仪等。由于分析仪器的通用性，分析仪器的确认程序如

29、下：供应商提供的有关仪器的全部资料文件可以视为DQ（设计确认）的文件；IQ（安装确认）由供应商负责在现场执行和完成，初始OQ/PV（运行确认/性能核实）由供应商在现场执行和完成，作为预防性维保的OQ/PV则由使用仪器的部门负责执行与完成或由使用仪器的部门委托官方或供应商执行和完成。分析仪器的PQ需要根据分析方法来进行，针对每一个分析方法，确认适合该方法的仪器条件就完成PQ。7.分析方法验证模块：7.1本公司对用于产品、原材料、中间体的放行检验方法进行验证以确保检验方法稳定可靠，检验数据真实可信。分析方法验证必须确定分析程序、分析人员和指定的实验室。按照ICH指南，分析方法验证的内容按照方法的运

30、用范围参照表一确定。表一：分析方法验证内容表 检验要求验证内容鉴别试验杂质定量检测杂质限度检查含量/效价检测准确度精密度专属性检测限定量限线性范围耐用性7.2验证步骤与方法：7.2.1专属性：鉴别反应、杂质检查、含量测定方法，均应考察其专属性。如方法不够专属，应采用多个方法予以补充。7.2.2准确度：含量测定方法的准确度：用已知纯度的对照品或样品(yngpn)进行测定，或用本法所得结果与另一经验证的分析方法测定的结果进行比较。以测定结果与参考结果比值的百分数来评价。定量测定的准确度：向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如果不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一方法进行比较，如药典规

31、定方法或经过验证的方法。准确度可接受的范围应根据方法的类型、测量的浓度范围及方法本身的要求来确定。7.2.3精密度：含量测定(cdng)和杂质定量测定应验证方法的精密度。7.2.3.1重复性：用100的测试浓度至少(zhsho)用6次测定结果进行评价。7.2.3.2中间精密度：考察随机变动因素对精密度的影响，根据方法的要求，确定中间精密度测定需考虑的变动因素。变动因素可能有不同日期、不同分析人员、不同设备。重复性应报告相对标准偏差。7.2.4检测限：7.2.4.1直观评价法：用己知浓度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量和能被可靠检测到的最小水平。7.2.4.2信噪比法：用于能显示基

32、线噪音的分析方法，即把己知低浓度试样测出的信号与空白品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为3:1或2:1时相应浓度或注入仪器的量来确定检测限。7.2.4.3标准偏差和斜率法：利用线性测定时回归得到的标准曲线及其y轴数据的标准偏差SD和斜率S，本法适用于UV和原子吸收等仪器法。采用本法进行验证时应说明测试过程和检测限评价结果。7.2.5定量限：进行杂质和降解产物定量测定方法研究时，应确定定量限。确定定量限的方法也因所用方法不同而不同。所有方法参考检测限的验证。7.2.6线性：线性关系的测定应在规定的范围内进行。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样并制备一系列供

33、试液的方法进行测定，至少制备5份供试液，每个浓度测定13次。以测得的响应信号（或平均值）对被测物浓度进行线性回归。方法线性验证应列出回归方程、相关系数和回归曲线。7.2.7范围：范围验证应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果要求来确定。7.2.8药典分析方法验证：药典分析方法不需要验证方法的准确性和可靠性，药典分析方法验证实际使用条件下方法的适应性。药典分析方法验证的数据必须充分满足实验室方法的要求（药典方法的验证是无需置疑的），并且实验室必须满足标准方法规定的性能指标。药典分析方法使用前和日常分析中应进行评价，以确定需要进行验证的程度，有三种选择：不需要验证、部分验证和完全验证。

34、实验室的仪器、人员、试剂和环境条件证明可以满足方法规定的分析要求，只需执行系统适用性试验，方法无需再验证。否则，则视方法符合的程度，进行部分或全部验证，应在验证方案中确定。7.2.9微生物检查的方法，按照微生物检查的要求进行验证。8.清洗验证模块：8.1本公司进行清洗验证是以证实运用于设施设备的清洗程序所选定的清洗方法能够将设施设备清洗至化学残留、微生物残留和其他残留在可接受的范围，防止污染和交叉污染。对于专用生产线，清洗验证针对污染物及物料夹带给产品质量带来重大风险工艺步骤，在后续工序可以去除残留时，生产的初始阶段可以不进行清洗验证。8.2进行清洗验证的方法：通过编写与执行一个清洗验证方案（

35、包括清洗对象、规程、所有的清洁剂、清洗合格标准、需要监控的参数(cnsh)、取样方法和检验方法的详细方案），提供设备、区域和辅助设施的清洗程序是有效的、并且除去上一批或前面生产(shngchn)的产品(chnpn)的残留物符合预定的接受标准的文件证明。清洗验证一般可以与工艺验证同时进行。8.3清洁验证必须包括下列三个重要考量：8.3.1清洗剂和清洗溶剂的选择：清洗剂和清洗溶剂的运用，必须能够去除可能的残留物，使之降低至可接受的水平，并不对清洗对象造成污染和二次污染。清洗溶剂优先使用廉价易得的溶剂，使用有机溶媒时优先选用工艺本身用到的溶剂，选用低毒的溶剂。8.3.2清洁验证的取样方法：清洗验证取

36、样采用的方法包括擦拭法、淋洗法或其他方法，对可溶性和不可溶性的残留物进行取样。采用的取样技术应能够采集浓度很低的清洗剂残留，并且能够为所采用的分析方法所检测。采样点选择必须合理，考虑最大污染的风险，例如采用擦拭法时取样点应该是难以清洗的地方，同时用附加的挑战性冲洗取样来证明清洗的效果，取样的面积不应小于25cm2，实际的面积应该考虑计算的所有污染物。清洗验证的取样方法的合理性必须进行确认，根据具体的情况运用淋洗取样、擦拭取样或其他取样方法，取样方法必须对取样的回收率进行研究，取样回收率的研究方案必须合理规定，取样方法对残留物质的取样回收率最低不能小于50%。8.3.3清洁验证的分析方法：用于样

37、品检查的分析方法必须经过验证，检测残留物或污染物的灵敏度足够高，能够检测到方案建立的残留物的可接受水平。8.3.4清洗验证的限度和可接受标准：残留物的限度标准应切实可行、可以检测、可以验证，并根据风险最大的残留物料确定。残留物的限度标准依据产品的最大药理、毒理或生理活性来确定，或根据生产中风险最大的组分来确定。9.工艺验证模块：9.1本公司对所有产品的生产工艺进行验证以确保生产工艺的稳定可靠，提供预定的工艺参数能始终生产出符合质量标准的产品的证明。工艺验证必须对产品工艺的关键工艺步骤以及对影响产品的关键属性和影响产品质量的关键工艺参数进行验证。工艺的关键步骤可能包括：相变阶段，比如溶解或结晶；

38、分离阶段，比如过滤和离心；引起化学变化的步骤；改变温度或PH值的步骤以及多种物料混料的步骤；引起表面积，粒径，堆密度和实密度或均一性变化的步骤等。产品的关键属性包括化学纯度、杂质分布的定性定量、物理性质（如粒径、堆密度和实密度、晶型、水分、溶剂含量、均一性）和微生物特性等。工艺验证方案要说明影响产品关键质量属性的工艺参数。这些参数应该来自于研发，放大批，或生产经验。新工艺的关键工艺参数应该是来源于研发报告或风险分析报告确定的关键工艺参数，成熟工艺的关键参数可以参考生产经验。进行工艺验证前，必须确认该工艺的硬件设施确认已经完成，生产工艺已经批准的情况下进行。参见图四：新工艺验证时间流程图。图四：

39、新工艺验证(ynzhng)时间流程图。9.2工艺验证的方法：根据产品(chnpn)工艺的特点和实际要求，按照ICHQ7指南中定义的预先验证、同步验证或回顾性验证的方法进行工艺验证。9.3预验证(ynzhng)：新的生产工艺由于产品工艺、设备和生产操作存在变化的因素，会影响产品的特性时，采用预先验证的方法，以确定研发阶段的工艺步骤和设备安装和工艺参数。预验证评估所有的步骤、设备安装和工艺参数，以最终确定生产工艺，并形成可接受的、可再现的结果的基础。9.4同步验证：同步验证在日常生产期间对生产工艺进行验证。同步验证包括确定和评估从放大批量到产品的最终批量的合适的工艺参数。同步验证应进行3批以上，根

40、据这验证批次的结果评估工艺。9.5回顾性验证：回顾性验证是以已生产的产品为基础，对过程控制参数、工艺参数和质量参数的趋势分析、评估以证明关键质量属性和关键工艺参数仍然符合可接受标准，且工艺和中间控制适用于已生产的产品。回顾性验证应该选择10到30个连续批或有代表性批次的产品质量进行分析。回顾性验证对过程控制检测、关键工艺参数、质量参数的趋势、偏差、批准的变更、OOS及OOT进行评价，并在这个验证之后给出结论。9.6工艺验证应确定产品的关键质量属性，根据研发阶段和/或以往的数据，确定关键工艺参数（对产品关键质量属性有影响的工艺参数），并规定工艺可重复性操作所必需的范围。在工艺验证研究时应当控制并

41、监测关键的工艺参数。与质量无关的参数，例如为了将能量消耗或所用设备减到最低而控制的变量，无需包括在工艺验证中。10.验证文件系统：10.1本公司验证文件系统由四个层次组成：验证管理文件、年度验证计划和总结、验证方案、验证报告。10.1.1验证管理文件（即本文件）为本公司验证方针、验证策略、验证范围（模块）、验证组织、验证方法等提供指导与实施原则。规范本公司的验证工作，QA部负责编写主文件和并对主文件负责，各部门的所有验证文件均须满足和遵循该主文件的要求。10.1.2年度验证计划制定每年需要执行的验证（再验证）工作计划，由QA部召集验证团队编写并报送质量负责人审批。年度验证计划属于公司的验证主计

42、划。10.1.3验证方案根据验证管理规程制定每个验证项目的具体验证方法与验证程序，验证方案由QA部召集验证小组编写和审批。验证方案的内容应按照(nzho)本章节中各条参照编写。10.1.4验证报告记录根据已批准验证方案所执行的验证过程(guchng)、产生的验证数据及其分析结果并给出验证结论，验证报告由QA部召集验证小组编写和审批。验证报告的内容应按照本章节中各条参照编写。10.1.5验证方案及验证报告的编号方式(fngsh)见SOP-QM-002 文件编码规程。10.2验证文件基本要求：作为公司GMP文件的一部分，验证文件应符合本公司GMP文件的管理要求。10.2.1验证管理规程（即本文件）

43、：是我公司关于验证管理的最高层次管理文件，按照公司GMP文件的管理要求，由QA部进行管理。10.2.2年度验证计划：是公司实施验证管理的依据文件，规定公司年度验证工作任务和完成时限，每年更新一次。年度验证计划包括每年要进行的验证项目，人员责任，日程安排，资源配置，验证目标，验证策略，验证程序等。年度验证计划文件的具体内容和格式参照表二：表二：年度验证计划文件参照表序号项目名称主要内容编写要求1文件封面名称：验证计划编写、审核与批准文件编号、版本号文件采用公司文件的统一格式；文件的编写、审核由公司组建的验证团队执行，文件由公司的质量管理部负责人批准。文件的编号和版本号是统一格式的、唯一的。2目录

44、文件各章节的标题和页码验证计划必须编写一个与文件内容对应的目录。3正文1.概述阐述公司的年度验证文件的方针、目的、范围及方法、验证方式方法。2.组织和责任1.规定公司的验证管理团队和专项验证小组的人员组织和责任分工。2.验证团队包括执行本年度所有验证工作的人员和部门，质量保证部负责人担任负责人，并规定其他部门和人员的责任分工。3.验证小组包括执行具体的验证项目的人员，应规定组长，规定每个成员的责任分工，每个小组都应有QA人员参与。3.术语表阐述验证主计划中涉及到的术语4.验证原则阐述公司的验证原则。5.验证目标和可接收标准说明验证的目标，规定验证的可接受标准。6.验证文件描述文件的范围，规定验

45、证文件的编写及审批、验证记录、验证文件的编号、验证文件记录的归档。7.验证培训规定验证必须的培训。8.验证风险评估描述验证需要的相关风险评估。9.偏差阐述验证偏差的分类和处理。10. 变更规定验证计划文件变更和修改的要求。11.验证证书规定验证证书的签发及验证证书的内容12.验证范围及时间规定验证的内容和时间安排13.审批表规定验证主计划的审核职责4文件附件验证年度计划附件列出支持年度验证计划文件的相关文件，作为文件的一部分。10.3厂房设施系统确认方案和报告：厂房设施系统的确认文件包括URS文件，FDS文件，DQ方案/报告，IQ方案/报告，PQ方案/报告。10.3.1厂房设施(shsh)系统

46、的URS文件：依据年度验证计划的要求，厂房设施系统进行选购之前，编写对厂房设施系统提出技术要求的URS文件。URS文件的具体内容和格式参照表三的要求编写：表三：URS文件(wnjin)参照表序号项目名称主要内容编写要求1文件封面名称：XX（厂房设施系统）用户需求标准编写、审核与批准文件编号、版本号文件名称必须包括厂房设施系统的名称；文件由验证小组的人员进行编写，小组组长审核，文件由公司的验证团队负责人批准。文件的编号和版本号是统一格式的、唯一的。2目录文件各章节的标题和页码URS文件必须编写一个与文件内容对应的目录。3正文1.目的说明URS文件的目的。2.范围说明URS文件的适用范围。3.组织

47、和责任1.规定验证小组的人员组织和责任分工。2.验证小组包括所有执行某个厂房设施系统确认的人员，验证小组成员应包括QA，并规定小组人员的责任分工。4.厂房设施系统使用描述阐述厂房设施系统的用途。5.工艺设计要求依据历史经验、数据、使用条件等详细描述工艺设计对厂房设施系统的要求。6.建造要求描述厂房设施系统的建造技术参数（设备建造结构、材质）。7.自动化厂房设施系统的自动化要求（电子控制等）。8.器具厂房设施系统对仪器仪表等器具的要求。9.安全性描述厂房设施系统的安全性要求（如防爆等）。10.维护保养描述厂房设施系统的维护保养要求。11.安装要求描述厂房设施系统条件。12.文件要求描述厂房设施系

48、统的相关文件要求。13.培训描述培训的要求。14.验证描述培训的要求。15.变更描述URS文件的变更控制。16.偏差描述URS文件的偏差处置。4附件附件其他文件或表格。10.3.2厂房设施系统的FDS文件：厂房设施系统的FDS文件的主要部分由厂房设施系统的供应商提供，供应商提供FDS文件后，验证(ynzhng)小组的人员对该文件进行审批，将该文件纳入公司的文件体系。FDS文件的编写参见表四：表四：FDS文件参照表序号项目名称主要内容编写要求1文件封面名称：XX（厂房设施系统）功能设计标准编写、审核与批准文件编号、版本号文件名称必须包括厂房设施系统的名称；文件由验证小组的人员进行编写，小组组长审

49、核，文件由公司的验证团队负责人批准。文件的编号和版本号是统一格式的、唯一的。2审批页FDS文件的审批URS文件有一页纸，记录供应商提供的FDS文件的审批。3正文FDS的主体文件供应商提供。10.3.3厂房设施系统的DQ方案(fng n)/报告、IQ方案/报告、OQ方案/报告和PQ方案/报告文件参看“设备系统确认方案与报告”的章节进行编写。10.4设备(shbi)系统确认方案与报告：10.4.1设备系统确认文件包括URS文件、FDS文件、DQ方案/报告、IQ方案/报告、OQ方案/报告和PQ方案/报告，URS文件、FDS文件参照本章“厂房设施系统确认方案和报告”中的内容，并根据设备系统的具体(jt

50、)要求进行编写。10.4.2依据年度验证计划的要求，编写设备系统的DQ、IQ、OQ和PQ方案，执行确认方案后收集记录、数据，整理后编写DQ、IQ、OQ和PQ报告。DQ、IQ、OQ和PQ方案与报告文件的具体内容、格式分别参照表五和表六：表五：DQ、IQ、OQ、PQ方案文件参照表序号项目名称主要内容编写要求1文件封面名称：XX（设备系统名称）DQ（IQ、OQ、PQ）确认方案编写、审核与批准文件编号、版本号文件名称必须含有设备系统名称和设备编号，根据DQ、IQ、OQ和PQ方案合成一个文件或分开成单独的文件进行文件的命名；文件由验证小组的人员进行编写，小组组长审核，并经公司的验证团队负责人批准。文件的

51、编号和版本号是统一格式的、唯一的。2目录文件各章节的标题和页码必须编写一个与文件内容对应的目录。3正文1.目的简述确认方案的目的。2.范围规定确认的范围。3.组织和责任1.规定验证小组的人员组织和责任分工。2.验证小组人员指执行方案的所有人员，应包括质量保证部门的人员。3.验证小组应指定组长，规定每个成员的责任分工。4.确认内容1.详述本方案具体的确认内容，即设备需要确认的各个方面。2.DQ确认内容：参见本规程4.5.1.2.1节的内容。3.IQ确认内容：参见本规程4.5.1.2.2节的内容。4.OQ确认内容：参见本规程4.5.1.2.3节的内容。5.PQ确认内容：参见本规程4.5.1.2.4

52、节的内容。5.确认方法和程序详述对设备系统进行确认的方法和程序。6.验收标准规定各确认项目的验收标准。7.日程规定设备系统确认的日程。8.变更规定确认变更的控制。9.偏差规定确认偏差的处置。10.再验证周期再验证周期的说明。11.方案评价对确认方案进行评价。4附件附件其他文件或表格。注：本表列出来了厂房设施、设备系统的DQ、IQ、OQ和PQ方案文件共同的参考格式、内容，具体的DQ、IQ、OQ和PQ方案合并在一个文件时，每个确认阶段应独立成章。表六：DQ、IQ、OQ、PQ报告文件参照表序号项目名称主要内容编写要求1文件封面名称：XX（设备系统名称）DQ/IQ（OQ/PQ）确认报告编写、审核与批准

53、文件编号、版本号文件名称必须含有设备系统名称和设备编号，根据DQ、IQ、OQ和PQ报告合成一个文件或分开成单独的文件进行文件的命名；文件由验证小组的人员进行编写，小组组长审核，并经公司的验证团队负责人批准。文件的编号和版本号是统一格式的、唯一的。2目录文件各章节的标题和页码必须编写一个与文件内容对应的目录。3正文1.目的参见确认方案。2.范围参见确认方案。3.组织和责任参见确认方案。3.确认内容参见确认方案。4.确认方法和程序参见确认方案。5.验收标准参见确认方案。6.确认记录编写和整理确认的记录。7.变更记录变更。8.偏差记录偏差处置。9.确认结果简述确认的结果。10.确认结论对确认进行总结

54、，给出结论。4附件附件其他文件或表格。注：本表列出了厂房设施(shsh)、设备系统的DQ、IQ、OQ和PQ报告文件共同的参考格式、内容，具体的DQ、IQ、OQ和PQ报告合并在一个文件时，每个确认阶段应独立成章。10.5分析方法验证方案与报告：依据年度验证计划的要求，编写分析方法验证方案，执行验证后收集验证记录、数据，整理(zhngl)后编写验证报告。分析方法验证方案和报告文件的具体内容、格式分别参照表七和表八：表七：分析方法验证方案文件(wnjin)参照表序号项目名称主要内容编写要求1文件封面名称：XX（产品和方法）分析方法验证方案编写、审核与批准文件编号、版本号文件名称必须包括被验证的分析方

55、法的名称和方法针对的产品名称；文件由验证小组的人员进行编写，验证小组组长审核，并经由公司的验证团队负责人批准。文件的编号和版本号是统一格式的、唯一的。2目录文件各章节的标题和页码必须编写一个与文件内容对应的目录。3正文1.目的简述验证方案的目的。2.范围规定验证的范围。3.组织和责任1.规定验证小组的人员组织和责任分工。2.验证小组人员指执行本次验证的所有人员，应包括质量保证部门的人员。3.验证小组应指定组长，规定每个成员的责任分工。4.分析方法描述对拟验证的分析方法进行描述，包括方法条件、仪器、样品（标准品）、试剂等信息。5.验证程序和内容1.描述分析方法验证的项目，比如专属性、精密度、准确

56、度、检测线、线性等。2.描述每个验证项目的程序。包括配置样品溶液、检测、数据统计分析等。6.验收标准规定分析方法验证的验收标准。7.日程描述分析方法验证的日程安排。8.变更规定确认变更的控制。9.偏差规定确认偏差的处置。10.再验证周期再验证周期的说明。11.方案评价对确认方案进行评价。4附件附件其他文件或表格。表八：分析方法验证(ynzhng)报告文件参照表序号项目名称主要内容编写要求1文件封面名称：XX（产品和方法）分析方法验证报告编写、审核与批准文件编号、版本号文件名称必须包括被验证的分析方法的名称和方法针对的产品名称；文件由验证小组的人员进行编写，验证小组组长审核，并经公司的验证团队负

57、责人批准。文件的编号和版本号是统一格式的、唯一的。2目录文件各章节的标题和页码必须编写一个与文件内容对应的目录。3正文1.目的参考验证方案。2.范围参考验证方案。3.组织和责任参考验证方案。4.分析方法描述参考验证方案。5.验证程序和内容参考验证方案。6.验收标准参考验证方案。7.记录验证结果记录、分析验证记录。9.变更记录记录变更。10.偏差记录记录偏差处置。11.再验证周期建议再验证周期。12.验证结论评价验证结果，给出结论。4附件附件其他文件或表格。10.6清洗验证方案与报告：依据(yj)年度验证计划的要求，编写清洗验证方案，执行验证后收集验证记录、数据，整理后编写验证报告。清洗验证方案

58、和报告文件的具体内容、格式分别参照表九和表十。表九：清洗验证方案(fng n)文件参照表序号项目名称主要内容编写要求1文件封面名称：XX（设备系统）清洗验证方案编写、审核与批准文件编号、版本号文件名称必须被清洗对象的名称；文件由验证小组的人员进行编写，验证组长审核，并经公司的验证团队负责人批准。文件的编号和版本号是统一格式的、唯一的。2目录文件各章节的标题和页码必须编写一个与文件内容对应的目录。3正文1.目的简述验证方案的目的。2.范围规定验证的范围。3.组织和责任1.规定验证小组的人员组织和责任分工。2.验证小组人员指执行本次验证的所有人员，应包括质量保证部门的人员。3.验证小组应指定组长，

59、规定每个成员的责任分工。4.清洗程序描述对拟验证的清洗程序进行描述，包括清洗剂、清洗用具、清洗对象、清洗方法、残留物质等信息。5.验证程序和内容1.描述清洗验证的取样回收率和残留物质的分析程序。2.描述清洗验证的程序。包括：验证日期、批次（批数）、取样分析等。6.验收标准规定清洗验证的验收标准，计算。7.日程描述清洗验证的日程安排。8.变更规定确认变更的控制。9.偏差规定确认偏差的处置。10.再验证周期再验证周期的说明。11.方案评价对确认方案进行评价。4附件附件其他文件或表格。表十：清洗验证报告文件(wnjin)参照表序号项目名称主要内容编写要求1文件封面名称：XX（设备系统）清洗验证报告编

60、写、审核与批准文件编号、版本号文件名称必须被清洗对象的名称；文件由验证小组的人员进行编写，验证小组组长审核，并经公司的验证团队负责人批准。文件的编号和版本号是统一格式的、唯一的。2目录文件各章节的标题和页码必须编写一个与文件内容对应的目录。3正文1.目的参见清洗验证方案。2.范围参见清洗验证方案。3.组织和责任参见清洗验证方案。4.清洗程序描述参见清洗验证方案。5.验证程序和内容参见清洗验证方案。6.验收标准参见清洗验证方案。7.验证记录记录验证结果。7.变更记录变更。8.偏差记录偏差。9.再验证周期再验证周期的说明。10.验证结论评价并给出验证结论。4附件附件其他文件或表格。10.7工艺验证