临床疗效与疾病预后研究课件

1、实验流行病学研究(Clinical Efficacy and Prognosis Study)第六章姚 燕 副教授流行病与卫生统计学教研室流行病学的主要研究方法流行病学方法观察法描述性研究横断面调查监测生态学研究分析性研究病例对照研究队列研究实验法实验性研究临床试验现场试验社区试验理论法理论流行病学研究产生假设检验假设验证假设 观察： 对自然现象或过程的“袖手旁观”。 实验： 对研究对象有所“介入”或“安排” -在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。实验流行病学（experimental epidemiology）亦称流行病学实验（epidemiologic

2、al experiment），是通过比较给予干预措施后的试验组人群与对照组人群的结局，判断干预措施效果的一种前瞻性研究方法，所以又称干预研究。实验流行病学常用的研究方法包括临床试验、现场试验和社区试验。 第一节 概述 第二节 临床试验 第三节 现场试验和社区试验 第四节 优缺点和注意的问题主要内容第一节 概 述一 概念二 基本特点三 主要类型四 主要用途实验流行病学研究又称干预研究，是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组；实验组人为地施加或减少某种因素；对照组不给予所研究的因子或措施；追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断干

3、预措施的效果。概念实验流行病学研究又称干预研究，是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组；实验组人为地施加或减少某种因素；对照组不给予所研究的因子或措施；追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断干预措施的效果。概念随访观察结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组 实验流行病学研究原理示意图结局结局+实验组（干预措施）对照组（对照措施）样本目标人群结局+结局具备这四个基本特征的实验称为真实验，以下四个特点也是实验性研究的基本特征 1前瞻性研究 2必须遵循随机化原则 3具有均衡可比的对照组 4必须有干预措施治疗某病的药物预防

4、某病的疫苗人群干预的方法基 本 特 点主要类型验证假设 通过干预试验减少危险因素的暴露水平，验证危险因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鉴定暴露因素，如粉尘、化学物质、放射线等的有害作用。主要用途评价疾病防治效果 用于评价预防性措施。如疫苗接种预防传染病，饮食调节、适当运动等综合措施预防心血管疾病的效果；也可用于评价治疗措施的效果。此外，在外伤或慢性病康复过程中可以评价某种康复措施或综合康复措施的效果。主要用途一、概念二、分期三、特点四、研究实例五、设计与实施六、偏倚及其控制第二节 临床试验一、概念 临床试验 是以病人为研究对象，按照随机的原则分组，评价临床各种治疗措施有效性的方法。 临床试验

5、主要用途新药临床试验临床上不同药物或治疗方案的效果评价二、分 期新药的临床试验可分为4期： 期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验三、分 期新药的临床试验可分为4期： 期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验在10-30名志愿者身上进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，确定安全剂量范围，观察药物的副作用等为制定给药方案提供依据。三、分 期新药的临床试验可分为4期： 期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验以100-300例病人为研究对象，对治疗作用进行初步评价。初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方案

6、的确定提供依据。三、分 期新药的临床试验可分为4期： 期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验通常研究对象为1000-3000人。目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。三、分 期新药的临床试验可分为4期： 期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验新药上市后的应用研究阶段。目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中药物使用的利益与风险关系，以及改进给药剂量等。具有实验性研究的特性研究对象具有特殊性 要考虑医学伦理学问题 要科学评价临床疗效三、特点对照随机化盲法重复具有实验性研究的特性研究对

7、象具有特殊性 要考虑医学伦理学问题 要科学评价临床疗效三、特点为保证研究结果的真实性，应注意： 随机化选择研究对象 随机化分组 使用盲法观察结果 保证研究对象依从性具有实验性研究的特性研究对象具有特殊性 要考虑医学伦理学问题 要科学评价临床疗效三、特点四、研究实例公认的第一个随机对照试验是1948年英国医学总会进行的链霉素治疗肺结核的试验，其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效果。试验对象：对107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行研究。分组：55人被随机分入治疗组，52人分入对照组。治疗组病人接受链霉素治疗和卧床休息，对照组只卧床休息。 随机分组方法：基于随机数字表产生随机分组序列，并通过密闭

8、信封的应用，使得医生和病人无法预先得知随机分组方案。信封上只有医院名称和一个编号。当病人符合入选标准时，随机分组中心将通过医生随机拿给病人一个信封，打开信箱，信封中的卡片将决定病人分配的组别，这一信息同时反馈到随机分组中心登记备案。实验开始前，链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗，卧床休息组病例也不知道他们在住院期间将会是一个特殊研究的对照组病人。通常他们和链霉素组病例不住同一个房间。治疗组治疗措施：链霉素组病例每天接受一日4次（每隔6小时一次）共计2g的链霉素注射治疗。未发现由于毒副作用需要中止的病例。结果：6个月后，对照组的病死率为27%（13/50），而链霉素组的病死率为7%（4/55

9、），证明了链霉素对肺结核的治疗效果。五、设计与实施制订试验计划研究对象的确定结局的确定和测量确定样本量设立严格的对照随机分组应用盲法收集、整理与分析资料质量控制制订试验计划 明确试验的目的 明确试验对象的具体要求和来源 明确规定研究因素 确定观察指标 确定随访观察时间及如何进行资料的收集 资料的整理和分析研究对象通常是无目标结局的人群。研究对象具有待研究的疾病，并且该疾病有明确、严格的定义和可靠的诊断标准和方法。必须使用统一的入选和排除标准，以确保试验组和对照组的可比性。入选的研究对象应能从试验中受益。尽可能不用孕妇作为研究对象。尽量选择依从者作研究对象。 研究对象的确定结局的确定和测量结局（

10、outcome)或终点（endpoint):预期观察的结果事件如：发病或死亡，分子标志的变化，知识和行为的改变。影响结局变量选择的主要因素：相关性：与研究目的的联系可行性：结局变量的测量必须是可以做到的客观性：指标本身的客观性和测量方法的客观性可接受性：受试者生理和心理上均可接受样本含量的估计决定因素 计数资料的频率指标（P），如治愈率、有效率等 频率指标越低，所需的样本量越大试验组和对照组要比较的数值差异的大小（d） 差异越小，所需的样本量越大检验的显著水平（第一类错误）和检验效力1- 、越小，所需的样本量越大单侧检验还是双测检验 单侧检验所需样本量小，双侧检测所需的样本量大确定样本量水平相

11、应的标准正态差P=（Pc+Pe）/2; N ：为计算所得一个组的样本大小对照组发生率试验组发生率为1-水平相应的标准正态差计数资料 确定样本量公式适用于N30时 估计的标准差两组连续变量均值之差水平相应的标准正态差为水平相应的标准正态差 计量资料确定样本量不能预知的结局疾病的自然转归霍桑效应 Hawthorne effect安慰剂效应 placebo effect潜在的未知因素的影响 可能影响实验效应的主要因素：设立严格的对照霍桑效应 (Hawthorne effect )1924年，以哈佛大学心理专家梅奥为首的研究小组在西屋电气公司的霍桑工厂搞了一项试验。他们试图通过改善工作条件与环境等外在

12、因素，找到提高劳动生产率的途径。研究小组选定了继电器车间的6名女工作为观察对象。然而，令他们遗憾的是，不管外在因素怎么改变，试验组的生产效率一直在上升。之所以会出现这样的结果，是因为当这6个女工被抽出来时，她们就意识到了自己是特殊的群体，是这些专家一直关注的对象，这种受注意的感觉使得她们加倍努力工作，以证明自己是优秀的，是值得关注的。安慰剂效应(placebo effect)所谓安慰剂，是指既无药效，又无毒副作用的中性物质构成的、外形似药的制剂。安慰剂多由葡萄糖、淀粉等无药理作用的惰性物质构成;安慰剂对于那些渴求治疗、对医务人员充分信任或崇拜的病人，能在心理上产生良好的积极反应，出现希望达到的

13、药效。这种反应就称为安慰剂效应设立严格的对照设立对照 目的消除非实验因素干扰而产生的混杂和偏倚，以便得出正确的结论；通过对照组可取得研究指标的数据差异，即为研究的实验组提供一个可以比较的基础；有助于确定治疗的副作用或疾病本身产生的并发症。 设立对照 方式设立对照标 准 对 照自 身 对 照安慰剂对照交 叉 对 照互 相 对 照空 白 对 照非均衡性对照历 史 对 照设立严格的对照标准对照又称“阳性对照”与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较；旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物。 安慰剂对照安慰剂：不含活性成分的制剂确定受试药物的“真实”或”绝对”疗效与

14、不良反应适用于目前尚无有效药物治疗的疾病 适用于较轻病情对是否采用药物治疗尚有争议研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化采用安慰剂不会带来不良后果的病人病情较重的可采用（试验药常规治疗）与（安慰剂常规治疗）交叉对照两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。 注意：随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施； 两阶段之间应有一个洗脱期。可以研究顺序对疗效可能产生的影响可以研究药物最佳配伍方案第一阶段第二阶段间歇时间甲组A疗法B疗法乙组B疗法A疗法Phase Phase Intervaltime如果同时研究几种药物或治疗方法时，可以不设专门的对照，分析结果时，各组之间互为对照，从中选

15、出疗效最好的药物或疗法。互相对照自身对照试验中研究对象不分组，在同一研究对象中进行试验和对照。如比较用药前、后体内某些指标的变化情况，以判断药物的疗效；研究皮肤科用药时使用左、右肢体最为试验和对照，分析药物疗效。随机分组原则所有对象都有相等的机会被分配到实验组或对照组中，而不受研究者或受试者主观愿望或无意识的客观原因所影响。随机分组方法简单随机化区组随机化 分层随机化 随机分组使得每一个研究对象都有同等机会被分配到各组去；平衡实验组与对照组已知和未知的混杂因素；提高组间可比性。？简单随机化研究对象直接进行随机化分组；实施过程中不作任何限制或调整；随机数字表、抽签或掷硬币等；缺点：如果受试病例数

16、较少,则各组病人数会出现不平衡现象，各组也可能不均衡；多中心试验研究时，该方法不适合。例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下： 研究对象编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲简单随机化区组随机化事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等；在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡，两组相差人数不会超过每一区组人数的一半。根据受试者某些特征，将其分成内含相等例数的若干区组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。 分层随机化根据已知对研究

17、结果有影响的因素，事先设立若干个层次，然后在各层内进行随机化分组。目的：减少这些因素在各研究组中分布的不平衡，从而识别出治疗的真实作用。 分层随机分组（stratified randomization） 层层层总体可按年龄、性别、种族、教育水平等分层在各层内再进行简单随机分组可能产生混杂作用的因素例如：根据实验研究要求， 将年龄分成3层，即04岁、59岁、1014岁； 性别分成2层，即男性、女性； 种族分成3层，即汉族、壮族、其他族。 共计分成18层，每层研究对象随机分成4组， 即甲乙乙甲、 乙甲乙甲、 甲乙甲乙、 乙甲甲乙等组。分层随机化优点：所用样本量小，效率高缺点：分层不可太多，分层越多

18、，选择可比性的研究对象越难，需要的样本量越大。盲法的分类单盲法双盲法三盲法 盲法分类的依据研究对象医师/观察者资料整理分析者 实验设计者盲法（blinding或masking）是指使研究对象或研究者不知道研究的分组情况。 应用盲法单盲研究对象（病人）被盲优点避免来自研究对象的偏倚有利于试验的安全性缺点不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。注意事项疗效考核尽可能采用客观指标。单盲(single blind)双盲研究对象和医师被盲优点减少观察性偏倚。缺点设计复杂，执行较困难。注意事项试验药的制剂应防止破密 ；保证研究对象的安全 ；不适用于危重病人 。双盲(double blind)三

19、盲研究对象、医师和资料整理分析者被盲；优点减少资料分析时产生的偏倚，使研究结果更符合客观情况。缺点减弱了对整个科研工作的监督作用，使科研的安全性得不到保证。 三盲(triple blind)博君一笑：双盲实验非盲(开放)临床试验研究对象、临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容;多用于外科手术、评定某些生活方式的改变缺点容易产生观察性偏倚；分配在对照组的患者依从性不佳。开放试验(open trial)不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育我猜我猜我猜猜猜即使是药物也很难完全做到盲法药物的气味、味觉、感觉副作用检验结果对药物进行化验盲法设盲对象受试者观察者结局评估或数据分析者不盲单盲双盲三盲 资

20、料的收集与分析 资料的收集设计调查表；采用访问法、信访法或电话访问法等。资料的整理资料的分析收集、整理与分析资料资料的整理整理资料是依据研究目的和设计对研究资料的完整性、规范性和真实性进行核实，并进一步录入、归类，使其系统化、条理化，便于进一步分析注意：不能受主观因素影响人为取舍资料注意以下对象的资料分析不合格不依从失访意向性（ITT）分析遵循研究方案（PP）分析接受干预措施分析A治疗B治疗实际依从情况未完成A治疗或改为B治疗完成A治疗完成B治疗未完成B治疗或改为A治疗资料整理后分组 意向性分析（ITT）： 比较+ 组与+ 组，反映了原来试验意向干预的效果。 遵循研究方案分析（PP）： 比较

21、组与组，而不分析 组和组，只对试验依从的人进行分析，能反映试验药物的生物效应，但剔除了不依从者，可能高估干预的效果。 接受干预措施分析： 比较+ 组与 + 组，它是对接受实际干预措施者进行分析。因为比较的研究对象非随机分组，可能存在选择偏倚。资料的收集与分析 资料的收集设计调查表；采用访问法、信访法或电话访问法等。资料的整理资料的分析仔细核对资料 ；确定评价指标；确定分析方法 。收集、整理与分析资料主要评价指标（有效例数包括治愈人数和好转人数） 主要评价指标主要的分析方法 计量资料统计时用t检验或F（方差）分析，大样本正态分布资料还可用U检验。计数资料统计时用卡方检验或非参数检验，后者适用于计

22、数资料呈等级顺序关系时。资料分析时应注意的问题排除：是指在筛选病人及将他们随机分配到试验组或对照组时，有些病人不能被入选而被排除。退出：研究对象因种种原因退出研究。 多因素试验设计 上述的随机对照试验设计是针对单因素的。但是，在临床实际工作中经常是研究药物不同剂量、不同给药途径的作用结果，用药不同时间的疗效，在常规治疗的基础上增加实验用药等。这种情况下，就需要应用多因素设计方法。 临床试验质量控制的重要原则：尽可能遵循随机对照试验设计的一般性原则。 采取措施尽量减少随机分组后发现入选了不合格的研究对象、自动退出研究的病人、根本没有接受治疗或交换组间治疗的病人，以及临床结局资料缺失的病人。问卷设计、资料收集方法和程序的标准化、测量仪器的标化、资料收集人员的培训、预实验以及资料输入和核查。质量控制选择性偏倚控制严格掌握研究对象的入选标准，并使用随机法 测量偏倚控制仪器和试剂的标准化和操作的规范化。 偏倚及其控制干扰和沾染 干扰是指实验组或对照组额外地接受了类似试验药物的某种制剂，从而人为地夸大疗效的假象。沾染是指对照组的患者额外的接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的现象。控制使用盲法，并严格掌握药物的使用和治疗方案。偏倚及其控制依