临床研究方法学概述SummaryofClinical课件

1、医学科研选题与设计 中南大学公共卫生学院谭红专 教授人民卫生出版社7/24/20221主要内容选题：回答为什么做？做什么？来源要求设计：回答怎么做？研究方法的选择 研究设计三原则研究对象的选择 研究因素的确定结局变量的确定 统计分析方法预期结果 其它：时间，人力，经费，组织等7/24/20222第一节 选题一、选题的来源自选：实际问题、研究兴趣招标：国家、企业、组织7/24/20223关注科研规划及资助的研究方向 科研管理机构和各种科研基金会定期发布研究规划和指南，指明研究的方向和需要研究的问题。我国科技部、卫生部和地方科研管理机构的互联网网站都会定期公布各种科研计划或项目的招标指南，研究者可

2、以从中找到政府关注的健康问题和计划资助的研究方向和研究项目。 7/24/20224医学研究问题的类型诊断问题（确定疾病类型和病因）治疗和预防问题（选择安全有效的防治方法）预后问题（判断和改善预后）管理的问题7/24/20225（一）诊断的问题1、病因问题 随着人类社会的发展和自然环境的变化，新的未知疾病不断出现，准确识别和应对这些新的疾病常常需要进行病因的研究； 绝大多数慢性病，如原发性高血压、糖尿病等，均为环境和遗传共同作用的多病因疾病，病因和发病机制复杂和不明确,需要病因学的研究。7/24/20226相当比例的患者并不具有医生或患者本人所熟知的特定疾病的表现形式，这是误诊或漏诊的常见原因。

3、各种医学杂志经常发表一些具有不典型临床症状和体征的常见疾病病例报告，以分享实践经验，不断积累对疾病表现形式的更全面的认识。 2、 不典型临床表现的问题7/24/202273、 需要早期诊断方法的问题 早期发现疾病可以早期治疗，改善患者的预后，实验室检验技术和许多影像学的辅助诊断方法的快速发展，极大地拓展了人类认识疾病和健康问题的能力，并极大地提升了医生诊断疾病的能力，这些技术依然在不断进步，推动着疾病早期诊断的研究进展。7/24/202284、 需要制定新诊断标准的问题 在临床诊断疾病时，对正常和异常的划分往往是二元的，即有病或无病。但疾病的发展常常是渐变与突变、量变与质变相结合的过程，正常和

4、异常之间常常缺少可明确感知的界限。因此，对疾病的诊断标准或诊断切点往往会具有不同程度的主观性。切点的确定曾经主要依据人群中相关生理指标的正态分布，但目前越来越多的诊断切点是依据观察指标与危害性结局之间的关系来确定的。7/24/20229（二）疾病的预后1、疾病的自然史和临床过程的研究 一个疾病从发生、发展到出现结局的过程称为疾病的自然史。疾病的自然史可被划分为四个阶段，即生物学发病阶段(一般难于检出)、亚临床阶段(此阶段器官组织已经发生明显的解剖学变化，但尚未明显地影响生理功能，因此缺少临床症状和体征)、临床阶段(出现症状或生理功能指标出现异常变化)、结局发生阶段（出现并发症、死亡、疾病好转或

5、痊愈）。7/24/2022102、 影响预后的因素 疾病的预后受多种因素的影响，研究各种影响预后的因素及对预后的影响程度非常重要。对疾病的治疗就是通过改变可改变的预后因素，促进疾病的良性转归。 预后研究类似病因学研究，只是起点为已经患有疾病的人，而终点为疾病发展或接受治疗后出现的各种结局；而病因学研究起点为尚未患疾病的人群，终点为发生或未发生特定的疾病。7/24/2022113、疾病预后的预测模型和预测工具的研究 疾病预后的预测模型以数学模型为基础，根据患者所具有的临床特征和出现良性/不良结局的概率，建立预后影响因素与不良结局危险的定量关系，并将其转换成简单的危险记分或危险分层标准，以及便于理

6、解的图表，作为临床实践中患者预后的定量判断工具，以此帮助临床医生进行治疗决策。如高胆固醇患者的危险分层，高血压患者的危险分层，心绞痛患者的危险分层和脑卒中复发的预测模型等等。 这些疾病预后的预测模型和预测工具的研究在临床实践中有很高的应用价值。7/24/202212（三）疾病的预防和治疗 临床医学的治疗方法包括药物和非药物，后者又包括手术,理疗、生活方式调整和心理治疗等。治疗也可以分成病因治疗（如感染性疾病的抗生素治疗），解剖学治疗(去除或改变异常病变结构,如肿瘤手术切除和冠状动脉内搁放支架解决血管狭窄的问题），病理生理治疗(通过干预人体的代谢和生理过程纠正异常,如大多数降血压药物、调脂药物等

7、）。7/24/202213慢性病预防通常根据所关注的人群和预防的目标分为三级： 一级预防：是针对病因和危险因素的预防，预防的目标是减少发病的危险； 二级预防：关注已经具有某种严重疾病的人群，预防的目标是减少复发的危险、减少并发症和提高长期生存率； 三级预防：关注的是终末期患者，而预防的目标是延长生命，提高短期生存率。7/24/2022141、新的治疗方法的研究 包括对新的药物和仪器、器械装置等治疗方法的研究，如对新药或新仪器的临床阶段的评价或对已有的治疗药物和仪器的新的治疗功能的评价。 主要的研究方法是随机对照临床试验（RCT），评价的主要指标是药物和治疗仪器的安全性、有效性、等效性和非劣效性

8、（和同功能现有治疗方法相比）。7/24/2022152、 临床诊治指南的更新 新治疗方法的研究不断产生大量新的临床证据，不断更新疾病治疗的相关知识，促进了“临床疾病防治指南”在形式、内容和制定过程上的标准化、科学化和不断的更新。 临床指南应代表当前某类疾病诊断和治疗的最新认识，是临床实践的规范和指导性文件。一部好的临床指南不仅指导临床医生为患者选择当前最佳的治疗方案，同时也能让临床医生明确地了解哪些治疗方法尚需要进一步的研究。 目前已经有系统的研究方法作为指南更新过程的科学支撑。7/24/2022163、疾病临床指南的实施研究 在更新的诊治指南和实际应用之间普遍存在差距。影响更新的治疗方法和治

9、疗理念在临床实践中应用的因素很多，包括患者的依从性、医生对新治疗方法的知晓程度、信任程度和实施程度，社会保障程度和是否有医疗质量的监督系统，这些问题催生了一个新的治疗研究领域，即实施研究（lmplementation study）。 实施研究的主要研究内容是评价临床指南在临床实践中的应用状况和影响因素，建立规范治疗的评价指标体系（performance measure。7/24/2022174、 新的治疗方法在真实的临床实践中的评价研究 主要是大规模的疾病注册研究，通过持续大量的收集在常规临床实践接受治疗的患者信息和进行随访，了解一些治疗方法在“真实世界”（real world）的效果、不良反

10、应和影响治疗效果的因素，也被称为疗效比较研究（comparable study）或真实世界研究（real world study）。这些注册研究可为RCT研究提供补充，可对已经上市后的药物进行持续的监测。7/24/2022185、药物流行病学和药物基因组学研究 药物流行病学以研究人群中某种药的药效和安全性的变异及影响因素为主要目标。药物基因组学主要研究遗传基因变异与药物代谢和药物效果的关联，希望能通过高通量的基因芯片识别对药物具有不同反应的个体，促进更有针对性的治疗。药物流行病学和药物基因组学研究进展正在不断挑战以RCT结果指导的同一化的临床治疗策略，并将促进个体化治疗领域的开拓和发展。7/2

11、4/202219（四）管理的问题管理问题的研究包括现况的诊断，原因分析及管理措施的评价；对科学管理，提高管理水平有重要意义。管理研究的方法主要是流行病学的方法，即管理流行病学研究的范畴。7/24/202220构建医学研究问题必需有打破砂锅问到底的精神如：一名胸外科医师在做手术的肺癌患者中发现许多人伴有严重的骨质疏松，他的连续的问题包括：肺癌患者为什么会合并严重的骨质疏松呢？骨质疏松与体内哪些物质的代谢密切相关？哪些因素与骨的主要成分钙的代谢异常有关？最后他确定的研究问题是维生素D的缺乏是否与发生肺癌的危险有关联。通过检索研究文献，这位医生发现这的确是一个非常值得进一步研究的问题。7/24/20

12、2221构建临床研究问题的PICOT方法 PICOT方法于1995年提出，提供了临床研究问题构建时的逻辑框架或思路，当要提出一个研究问题时，特别是治疗方法相关的研究问题，可以按照PICOT的思路加以充实和完善。7/24/202222 P (Patient population of interest): 代表需要研究的对象人群，或代表与研究对象相关的问题； I (Intervention or issue of interest): 代表对研究人群将采用的治疗干预措施或与观察的指标相关的问题； C (Comparison with another intervention/issue): 代表

13、对照组和将给予的治疗措施或观察的指标； O (Outcome of interest)：代表与结局指标和相关的问题； T (Time frame)：代表时间，即拟开展的研究观察时间和其他相关的时间安排；7/24/202223二、选题的要求可行性重要性创新性符合伦理道德7/24/202224医学研究问题选题的FINER标准 F (Feasible): 可行性 I (Interest): 研究者本人的科学兴趣 N (Novel): 创新性 E (Ethical): 符合伦理标准 R (Relevant): 与现有知识、临床策略和将来研究的关联性7/24/202225选题的创新性 创新性是指研究问题

14、和采用的研究方法具有原创性、独特性和首创性，但在医学临床实践工作中提出的研究问题不一定是新的问题，也往往不是从未有人研究过的问题，在方法学上大部分需要参考标准化的研究设计，但任何研究问题都应当是尚无明确答案的问题，或已经有明确的阶段性答案，需要发展和完善。研究结果应能增加新的知识或信息。7/24/202226第二节 医学科研设计研究方法的选择 研究设计三原则研究对象的选择 研究因素的确定结局变量的确定 统计分析方法预期结果 其它：时间，人力，经费，组织等7/24/202227一、研究方法的选择实验性研究：动物实验，细胞实验，分子实验，临床实验，现场实验，社区实验；观察性研究：主要是流行病学的方

15、法，包括描述和分析，还有一些社会学研究方法；二次研究：系统综述，Meta分析。7/24/202228二、研究设计三原则对照的原则：医学研究中，没有对照就难有结果；随机的原则：包括随机选择和随机分组。随机选择是确保研究对象的代表性的主要手段，而代表性是研究结果真实性的前提；而随机分组时确保可比性的手段；可重复性：要有符合统计学要求的样本量。7/24/202229（一）设立对照组1、实验性研究1.1 随机对照（randomized control） 指将研究对象按不同的随机分配方法（见下）分成试验组与对照组，试验组给予新的治疗措施，对照组给予原有的治疗措施或标准疗法或安慰剂等。7/24/20223

16、0研究对象（病人）实验组（干预）结局-结局-结局+对照组 结局+7/24/2022311.2 自身对照（self control）与交叉对照（cross-over control） 自身对照与交叉对照均为随机对照的特殊方式。自身对照：可在口腔、眼、皮肤等科室进行。随机自身对照，仅针对可引起机体产生两个以上且较对称部位病变的疾病。交叉对照：适用于一些慢性经过、病情短期变化不大的疾病，如高血压、冠心病和支气管哮喘等非根治性治疗。7/24/2022322、交叉设计时间方向组1组2组1组2洗脱期7/24/202233 1.3 非随机对照（nonrandom control）指研究对象未能随机分配的对照

17、（组）。常见方式有两种：按医生或患者的意愿分配：将愿意接受新疗法的患者列入试验组，不愿的列入对照组；或者将病情适合于新疗法的列入试验组，其余的为对照组；为方便计，研究者临时指定或患者随便进入任一组。此类研究偏倚较大 。7/24/202234 1.4 历史对照（historical control）在临床试验中仅设试验组，而将以往治疗的一组同种疾病患者作为对照组进行比较。历史对照比较方便，可以缩小研究样本，节省人力物力，但偏倚往往大，弊病多，大多不可取。 7/24/202235Figure 73.Schematic diagram of the comparison of intensive i

18、nsulin therapy for diabetes against the historical experience of standard insulin therapy for previous patients with diabetes. (nonconcurrent or historical controls).7/24/2022362、非实验性研究 2.1 诊断试验: 属于观察性研究，研究对象以金标准的结果分组：金标准确诊为患被研究疾病的列入病例组，未患该病的列入对照组。7/24/202237 Consider a test that has only positive o

19、r negative results. After the test is performed, one of four possible scenarios will occur, as demonstrated in Figure 62. DIAGNOSTIC VALUE EVALUATION7/24/202238 2.2 病例对照研究: 对照组可包括未发生研究疾病或事件的其他各种病或事件的患者(而且包括的病种愈多愈好，可防止选择偏倚)，也可包括未发生任何病或事件的健康人。 对照的选择应遵循两条原则：其一，有代表性，能代表产生病例的总体；其二，应与病例组可比。7/24/202239时间病例

20、组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向病例对照研究示意图（Greenberg 2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象研究示意图7/24/2022402.3 队列研究内对照：暴露组与对照组均在同一研究人群中。如对冠脉搭桥术能否降低病死率的一项研究，将研究地区经冠脉造影确诊的全部患者作为研究对象，进行过搭桥术的为暴露组，余为对照组。平行对照：是外对照的一种，暴露组与对照组不在同一研究人群。因为某些情况下，如对职业病的研究，研究人群中的非暴露者不适合作为对照。一般人群对照：是另一种外对照。 7/24/202241N目标人群代表性样本YE时间顺序 暴露结局YN7/24/202

21、242（二）随机化概念：指研究对象有均等的机会被分配到试验组或对照组。两层含义：一为随机化抽样；二为随机化分配，将研究对象随机化分配至各组，以保证组间均衡可比。7/24/202243使两组可比；控制研究人员和医生与研究对象的倾向性；符合统计学要求：许多统计学处理方法均建立在随机化基础上；可评估研究的随机误差之大小。1、 随机化的意义7/24/2022442、 随机化的方法2.1 简单随机(simple randomization) 又称单纯随机法:抽签或抛硬币或掷骰子;按随 机数字表数字进行分配;按有关软件经随机数发生器产生随机数。2.2 系统随机抽样（systematic random sa

22、mpling） 将源人群按某种与调查指标无关的特征（如门牌号、出生日期、住院号）顺序给各个体编号，再随机地抽取一编号（“抽样起点”）作为第一调查个体，此后则机械地每间隔某数量抽取个体。 7/24/2022452.3 分层随机（stratified randomization）选出研究对象的23个对治疗效果（或研究因素）影响较大的特征，如性别、年龄、临床类型等，然后按特征，将样本分成若干层，再在各层内单纯随机分配。 2.4 区组随机（blocked randomization）将研究对象分成例数(4或6例)相等的区组，后在区组内按单纯随机法分配至两组。此法使两组的例数在区组内或区组间均相等。7/

23、24/2022462.5 整群随机抽样（cluster random sampling）在源人群中，随机抽取人群数量较少但仍具明确范围的一个或多个群体作为样本。样本内所有成员，凡符合纳入和排除标准的均作为研究对象。2.6 多级随机抽样 （multistage random sampling）从源人群中，先抽范围大的单元，后从中抽次级单元，再在后者中用简单随机方法抽取所需数量的样本成员。按容量比例概率抽样法（probability proportional to size，PPS），是经典的多级随机抽样 。7/24/202247（三）非随机研究的组间均衡在医学科研中， 非随机研究尚占一定比例。概

24、括之，可分两类研究：第一类为观察性研究，研究对象不能进行随机分配；第二类为无法进行随机化的研究为增加非随机研究结果的可靠性和科学性，应尽量保持研究各组之间的均衡性和可比性。其措施主要有：配比法（matching），分层分析法和多因素分析法等。7/24/202248（四）盲法（blinding）1、意义临床科研需收集的很多资料，常是通过询问病史、观察患者反应、测定一些指标获得。为此，易出现信息偏倚。尤其在研究者或医生、患者、检验人员等有倾向性时，更易产生此种偏倚。为避免此种偏倚，应实行盲法。 7/24/2022492.1单盲（single blind） 研究对象不知晓给予措施的性质，不知自己被分

25、配在试验组还是对照组，而医生或研究人员清楚。 单盲可避免来自患者的干扰，且较易实施。2.2双盲（double blind） 研究对象与医生或观察者均不知道研究对象的分组情况，仅研究者或研究者指定的人员知道。双盲法比较复杂，设计应周密。然而，此法科学性强，应尽可能采用。2、盲法的分类7/24/2022503.3 三盲（triple blind） 研究对象、观察者与研究者均不知道研究对象的分组情况，仅研究者委托的人员掌握着密码编号，直至试验结束、结果统计分析完毕后才揭密。三盲法与双盲法类似，且可避免研究者或论文撰写者在统计分析结果时可能出现的倾向性高等院校和科研院所及其附属医院，若具高尚道德、严格

26、制度和奉献精神，三盲不难实施。7/24/202251三、研究对象的选择研究对象的选择，设计时应注意代表性、选择标准、依从性和医德以及样本量等。选择标准：应采用国际公认的标准；若无，应选择最近全国性学术会议确定的标准。若无此权威性标准，则需查阅有关文献，并请有关专家集体讨论，再征求权威人士的意见，如此反复多次后，制定一套试用标准，再经预试验考核修改并评价其效度和信度。否则，标准不合适，可产生选择偏倚与错误分类偏倚。7/24/202252应有确切具体的诊断标准、纳入标准与排除标准。诊断标准是针对被研究疾病而言，但并非所有符合诊断标准的患者均能作为研究对象，还应根据研究目的与患者能否接受治疗等制定纳

27、入标准与排除标准。1、临床实验的对象选择7/24/202253 应选择高度怀疑患被研究疾病、需使用待评价诊断方法进行诊断的患者作为研究对象。选择时还应注意代表性，应包括各种临床类型(轻、中、重型)的患者。不应将健康个体纳入研究而作为对照组研究对象。2、诊断实验的对象选择7/24/202254选择研究对象，除有明确的标准外，应注意：是否有暴露的可能性，如研究避孕环与宫外孕的关系时，不应选择子宫已切除的人作为研究对象。选择新发生的病例作为病例组成员，以减少回忆偏倚与选择偏倚。3、病例对照研究的对象选择7/24/202255选择的研究对象，除按研究目的所规定的标准外，应注意：便于随访且不易失访；属于

28、所研究疾病或事件高发的人群，因为此类人群易于达到所需例数，用较短的时间、较少的人力物力即能奏效；有比较完整的医疗卫生记录，便于查询；进入研究时，研究对象无所研究的疾病或事件。4、队列研究的对象选择7/24/202256四、研究因素的确定对于研究因素的设计，其原则为：衡量的标准应明确具体，研究因素与研究对象接触、暴露的方式及其剂量等等应制订细致、全面、可行的规定。研究类型不同，其研究因素性质亦各异。临床试验的研究因素是药物、手术及其他治疗措施；诊断试验的研究因素为诊断方法；病例对照研究与队列研究的研究因素通常为各类致病因素或预后因素或治疗的影响因素。除了主要的研究因素外，还有人口学特征及可能的混杂因素等。7/24/202257五、结局变量的确定选择的主要原则真实性和可靠性：也即效度和信度。真实性指标中，