来那度胺治疗复发难治性多发性骨髓瘤课件

1、来那度胺治疗复发难治性多发性骨髓瘤全球和中国注册临床研究数据分享北京大学深圳医院血液科 柳 金来那度胺: 新一代的免疫调节药物来那度胺（瑞复美）是新一代的免疫调节药物 与化疗不同，来那度胺具有双重作用机制1,2:直接导致肿瘤细胞死亡的肿瘤杀伤作用将肿瘤控制在缓解状态的免疫调节作用基于MM-009/010两项3期临床试验的结果基于中国注册临床试验MM-021结果与MM-009/010结果的一致性 来那度胺+地塞米松（RD方案）: 已在全球近70个国家（中国，2013年1月上市） 批准用于治疗既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤成年患者21. Chanan-Khan A, et al. J Cli

2、n Oncol. 2008;26:1544-1552; 2. Schutt P, et al. Leuk Lymphoma. 2006;47:1570-1582. 3. Lenalidomide package insert. Summit, NJ: Celgene Corporation; 2009. MM-009/010来那度胺治疗RRMM全球注册临床研究国际多中心、双盲、随机化、安慰剂对照3期临床试验MM-009 :北美（美国，加拿大）48家研究中心，入组患者353例1MM-010 : 欧洲、澳大利亚、以色列共50家研究中心，入组患者351例2 目的: 比较 来那度胺+地塞米松 与 安慰

3、剂+地塞米松 治疗RRMM患者的有效性和安全性主要研究终点：至疾病进展时间（TTP）次要研究终点：总生存（OS）、总有效率（RR）、无进展生存期（PFS）及安全性Len + Dex, lenalidomide, dexamethasone; MM, multiple myeloma; OS, overall survival; RR, rate of response; RRMM, relapsed/refractory multiple myeloma; TTP, time to progression. 1. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:

4、2133-2142. 2. Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-2132. a Each course of treatment lasted 28 days.Dex, dexamethasone; Len, lenalidomide;RRMM, relapsed/refractory multiple myeloma. Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.安慰剂:第1

5、-28天a直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应来那度胺 : 25 mg, 第1-21天a地塞米松: 前4个周期，40 mg, 第1-4, 9-12, 17-20天; 第5周期始:40 mg, 第1-4天a地塞米松: 前4个周期，40 mg,第1-4, 9-12, 17-20天; 第5周期始：40 mg, 第1-4天aMM-009/010 研究设计特征MM-009MM-010来那度胺+地塞米松(n = 177)地塞米松(n = 176)来那度胺+地塞米松(n = 176)地塞米松(n = 175)中位年龄(范围), 岁64 (3686)62 (3785)63 (33.084.0)64 (40.0

6、82.0)男性, %59.959.159.158.9存在溶骨性病灶, n (%)NRNR136 (77.3)140 (80.0)中位自诊断至入组时间(范围),年3.1 (0.514.7)3.1 (0.019.7)3.4 (0.415.7)4.0 (0.326.6)DS分期 III期, n (%)114 (64.4)116 (65.9)115 (65.3)110 (62.9)ECOG 评分 2, n (%)157 (88.7)163 (92.9)150 (85.2)144 (82.2)既往治疗数 2, n (%)109 (61.6)109 (61.9)120 (68.2)118 (67.4)2M

7、 2.5 mg/l, n (%)125 (70.6)125 (71.0)125 (71.0)127 (72.6)Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.患者基线特征Len + Dex (n = 353)Dex(n = 351)患者（%）p 0.001ORR:60.6%ORR:21.9%2.0%2.8%CRVGPRPR32.3%Dimopoulos MA, et al. Leukemia.2009;23(11):2147-52.来那度胺

8、+地塞米松组比对照组总缓解率显著提高近3倍来那度胺治疗RRMM OS显著延长至38个月患者（%）总生存（月）P = 0.045 Len/Dex, 中位值38.0个月 安慰剂/Dex, 中位值31.6个月 + 23.1月总生存 （月）长期随访结果（中位随访时间48个月）： 尽管对照组47.6%患者在试验揭盲后交叉到来那度胺组，两组OS仍有显著差异 38.0个月 vs 31.6个月（p=0.045）1 如果不考虑交叉因素，比对照组来那度胺组延长OS达23.1个月21.Dimopoulos MA, et al. Leukemia.2009;23(11):2147-52.2. Ishak, et al

9、. Modeling overall survival in the event of patient cross over from Dexamethasone to Lenalidomide in phase III multiple myeloma trials. BSH 2008; Abstract 327.来那度胺治疗RRMM 3倍延长至疾病进展时间 长期随访结果（生存患者中位随访时间48个月）： TTP：13.4个月 vs 4.6个月（p0.001）患者比例（%）+ 8.8 个月P 0.001TTP （月）来那度胺 + 地塞米松 (中位TTP：13.4个月） 安慰剂 + 地塞米松

10、(中位TTP: 4.6个月）Dimopoulos MA, et al. Leukemia.2009;23(11):2147-52.首次复发接受瑞复美+地塞米松的患者缓解率更佳Stadtmauer EA, et al. Eur J Haematol. 2009;82:426-32.首次复发应用来那度胺+地塞米松可获得更高质量的缓解1次既往治疗，中位数为17.1个月 2 次既往治疗，中位数为10.6个月P = 0.026P = 0.0410255075100患者 （%）至疾病进展时间 TTP （月）01020301次既往治疗，中位数为42个月 2次既往治疗，中位数35.8个月首次复发 应用来那度胺

11、+地塞米松能进一步延长：至疾病进展时间或总生存期7个月0255075100患者 （%）总生存期 OS （月）020408060Stadtmauer EA, et al. Eur J Haematol. 2009;82:426-32.Stadtmauer EA, et al. 2009：来那度胺治疗组中位生存42个月， 是在RRMM患者中，迄今为止所有报道中最长的中位OS数据持续来那度胺治疗可以进一步提高缓解水平在达到最佳疗效CR/VGPR的患者中，82%的患者首次疗效仅为PR并在持续治疗中获得CR/VGPR 在最初疗效达到PR的患者中，50.5%的患者(n=94)通过持续治疗最终获得CR/VG

12、PR。Harousseau JL, et al. Hematologica 2010;95:1738-1744.2.6(3)34.2(39)20.2(23)7.0（8）7.0（8）3.5（4）4.4（5）7.0（8）持续来那度胺治疗可以获得更长的OSSan Miguel JF, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;38-43 总生存期（月） 患者（%）患者分组患者人数事件（n)中位生存期月（95% CI)继续Len+ Dex治疗17447% (82)50.9(40.3-NR)中止Len+ Dex治疗3850% (19)35.0(26.4-55.7)O

13、S: 35.0个月OS: 50.9 个月P = 0.0594+15.9个月持续来那度胺治疗可以获得更长的OSSan Miguel JF, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;38-43 总生存期（月） 患者（%）患者分组患者人数事件（n)中位生存期月（95% CI)继续Len+ Dex治疗17447% (82)50.9(40.3-NR)中止Len+ Dex治疗3850% (19) 35.0(26.4-55.7)OS: 35.0个月OS: 50.9 个月P = 0.0594+15.9个月MM-021来那度胺治疗中国RRMM患者的注册临床研究来那度胺*：

14、25mg/天，d1-21地塞米松*：40mg/天，d1、8、15、22*持续治疗直至疾病进展或任意原因中断来那度胺治疗多中心（13个）、开放性、II期临床研究评估：来那度胺+地塞米松治疗：中国复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）疗效和安全性主要终点：总缓解率（ORR）次要终点：缓解持续时间DoR；PFS ；OS；安全性；药代动力学特征（PK） 注：最初10例 CLcr 60 mL/min ( 75 岁)患者* 注：28天为一个治疗周期* 注：接受PK分析的患者在第一周期的d1不接受地塞米松治疗PK分析组：在第一周期的前8天进行来那度胺的药代动力学分析。n=11无PK分析治疗组n=188既往治疗

15、后复发或进展的DS II/III期的MMCelgene Data on file.入组标准入组标准:年龄 18岁M蛋白在血清或尿液中的水平可测既往或当前被诊断为Durie-Salmon分期II或III期多发性骨髓瘤接受 2疗程抗骨髓瘤治疗后发生疾病进展 或 既往治疗后发生复发排除标准:非分泌型MM肾功能衰竭需要透析治疗存在严重医学状况、实验室监测异常过去12个月内有深静脉血栓或肺栓塞病史Hou, et al. IMW 2013 P-217Celgene data on file更新的ITT人群（N=199)年龄 平均（SD) 59.3 (10)MM分期，n(%) Ib II III9 (4)19 (10)171 (86)肾功能（肌酐清除率） 正常或轻度异常（ 60 mL/min) 中度异常( 30 mL/min - 60) 重度异常(6个月）-2a类总 结1.来那