妊娠期的用药问题

1、蔡腮4主讲：售莉苏州大学药学院第一、妊娠期的生理学特点二（一）妊娠期不同阶段永（二）妊娠期四二、妊娠期药代动力学特点（一）药物的吸收（二）药物的分布建了药物与蛋白结合（四）药物的代谢）药物的排泄一、妊娠期的生理学（一）妊娠期不妊娠早期变化要表现为消化功能改1（4、6月）：体内基础代谢增强，营养物质需求量增大;妊娠后期（79月）：胎儿迅速生长发育，内脏压迫成为主要矛盾。变化:一、妊娠期的生理学4（二）妊娠期四大I妊娠期呼?妊娠后由于子宫增大，腹压增加，以胸式呼吸为主，虽然呼吸次数不变，但每分钟通气量力口，以满足孕妇和胎儿对氧的需要。另外，孕期上呼吸道易充血、水肿、使局部抵抗力减低，因而易受感染。

2、一、妊娠期的生理学聃9II妊娠期消化系气的1、妊娠后6-8周，会出现食欲不振，恶心，呕吐。2、牙齿松动，易生耦齿，牙龈充血、水肿、增厚。3、子宫逐渐增大,胃肠被推向上方和两侧，盲肠和阑尾的位置发生改变；胃肠蠕动减慢；妊娠中晚胃内容物可返流食管下部；由于胃酸和胃蛋白酶分泌减少，消化力减弱。一、妊娠期的生理学III妊娠期泌尿系统的:1、肾脏体积增大，葡1糖的过滤增多，约有15%的孕妇有糖尿。2、妊娠中期肾盏、莒盂和输尿管扩张，可使两侧肾盂束管中有尿残留。膀胱改变：妊娠早期，膀胱受到日益增大的子宫迫，容量减小。妊娠晚期增大的子宫使膀胱位发生改变，膀胱周围血管充血。水储留：足月妊娠时水分总贮留量平均约

3、为8L。一、妊娠期的生理学特岸:IV妊娠期循环系统的变化:1、心脏容量增加10%N每分钟约增加10-15次。2、外周血管扩张，孕中期后舒张压稍有下降，脉压差增加，孕晚期血压可稍有增加。上3、血容量从妊娠第6周开始增加，血浆增加幅度大于红细胞，形成血液稀释，出现妊娠期生理性贫血。4、血液处于高凝状态，部分凝血因子增加，血小板略有减少。二、妊娠期的药代动（一）药物的吸收妊娠期对药物?妊娠期胃活动力减弱，胃排空时间延长，肠蠕动减慢、减弱，使口服药物吸收也减慢，达峰时间推后，生物利用度下降。另外，早孕呕吐也是影响药物吸收的原因。如需药物快速发挥作用，当采用注射给药。二、妊娠期的药代动.（二）药物的分布

4、只增加对脂溶性药物具有重要意义。1妊娠期孕妇血容量增加约35-50%,体液总量平均增加约8L,细胞外液增加约1.5L,因此妊娠期药物分布容积明显增加。2、经胎盘向胎儿分布。所以一般而言，孕妇血药浓度低于非孕妇，如果没有其他药代动力学变化补偿，则孕妇药物需要量应高于非妊娠期妇安。二、妊娠期的药代动（三）药物与蛋白结AL妊娠期虽然合成血/蛋白的速度加快，但因血容积增加，使血耍蛋白浓度降低。2、妊娠期很多蛋白结合部位被与妊娠有关的激素占据，蛋白结合能力进一步下降，使药物游离部分增多故孕妇用药效力增高。3、药物被肝脏代谢及肾消除量增多，并能经胎盘输送给胎儿，因而在考虑药物作用时，应兼顾血药浓度及游离型

5、和结合型的比例。二、妊娠期的药代动（四）药物的代3妊娠期肝血流，然改变不大，但肝微粒体酶活性有所增加；另外由于妊娠期高雌激素水平的影响，使胆X淤积，药物从胆汁排出减慢，使药物从肝清除速度减慢。排入肠道的药物可能进入肠肝循环。二、妊娠期的药代动主要从尿中排出的药消除率加快，如注射用硫酸镁、 地高辛、碳酸锂等。（五）药物的排泄妊娠期肾血流加50%。因此,%-50%,肾小球滤过率增的药物增多，尤其是一些妊高征孕妇因其肾功能受影响，药物排泄减慢减,、反而使药物容易在体内蓄积。由于妊娠期胆汁淤积使药物从胆汁排出减慢，使药物从肝清除速度减慢代劭力学清点一、胎盘的药代动（一）胎盘的血淞胎儿与母体的血液循环是

6、完全分开的，所有物质的交换皆经由绒毛的渗透作用完成。含氧血经脐静脉入胎儿而开始氧的交换，而非含氧血经脐动脉回流至胎盘。通过这种独立血液循环可进行物质交换，称为“胎盘屏障,2)促进扩散3)主动转运(4)胞饮作用散作用一、胎盘的药代动(二)药物在胎盘水1、转运会1X(5)直接进入胎儿血液循环1)药物的脂溶性(2)药物分子的大小(3)药物的离解程度(4)与蛋白的结合力(5)胎盘血流量、2、(1)药物的脂*脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿循环。相影响转运的因裱慢。,脂肪不溶解的物质经过胎盘较慢。不溶于脂肪的药物如琥珀胆碱、筒箭毒及肝素等都是高度离子化的，这些化合物经过胎盘非常一、胎盘的药代动子量大于1

7、000则很少能够通过胎盘。物比大分子量药物的扩散速度快。2、影响转运的(2)量在250500的药物容易通过胎盘；分子量7001000的，如多肽及蛋白质穿过胎盘较慢,(3)药物的经胎盘渗透较快，而离子化二二较慢。如虽然Na+、K+、CL能7%胎盘，但比水、尿素及其他未负电荷的小分子物质通过胎盘的速度慢。一、胎盘的药代动2、影响转运的悭(4)与蛋日货陟药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比蛋白结合后分子量越大越不易通过胎如甲氧西林和双氯西林与蛋白的结合率分别是40%和90%,前者通过胎盘较快。胎盘血流.人/胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响，如妊娠期妇女患感染性疾病，或合并糖尿病、心脏病、妊

8、高征等，/癌何能发生病理变化，减少药物转运。子宫收缩、孕妇体位、麻醉、或脐带受压迫时引起子宫胎盘血流量的改变，也可以减缓药物的转运。在胎盘发生病理改变时常能破坏胎盘屏障，使胎盘的渗透及转运发生变化，有时使正常情况下不易通过胎盘屏障的药物变得容易通过。娠晚期较早期有所增加。3、药物通过胎盘不变化药物通过胎盘的量薄;）随着妊娠进展，胎儿与母血之间的间隔变渗透性增加。随着妊娠进展，渗透生物膜面积也逐渐增药物通过量增大。其原因为:妊娠后期胎盘血流量增加，分布到胎盘的药物量也增加。一、胎盘的药代动力（三）一般来说二药物在胎盘不需转化即可通过胎盘，但有些药物需要在胎盘经过代谢转化，才能成为容易经胎盘输送的

9、物质。例如，母血中葡萄糖在凡胎儿循环以前，需要经过胎盘磷氧基化，转变为果糖”胎盘有许多有活力的酶系统，具有生物合成及降解药物的功能。因此，有些药物通过胎盘代谢增加活性，而有些药物则减低活性。二、胎儿的药代动力学俳（一）药物在胎儿体内的吸收药物经胎盘屏障转运到胎儿体内，并经羊膜进入羊水。而羊水内的蛋白含量仅为母体的1/10-1/20,故药物以游离型形式为主。妊娠12周后，药物可被胎儿吞咽进入胃肠道，并被吸收入胎儿血循环，其代谢产物由尿中排出，排出的部分代谢产物，又可被胎儿重吸收入胎儿血循环，形成羊水肠道循环。（二）胎儿药物分布等器官在身体的比例相对较大,胎儿的肝一脑血流量参脏。因此药物约有60%

10、80%进入肝于胎儿部分静脉血由静脉导管直接进入下腔脉达右心房，所以药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度增高了，这一点对母体快速静脉给药时应予以足够重视。二、胎儿的药代动力学特点一（三）胎儿的药供管大多药物的代谢在肝中进行,胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务。、胎儿肝的酶缺乏，对药物的代谢能力低，因而出现某些药物的胎儿血药浓度高于母体。多数药物经胎儿体内代谢后活性下降。但是，有些药物代谢后其降解物具有毒性。二、胎儿的药代动力学4（四）胎儿的药物由肾虽已有排泄功能，但肾小球滤过率低、药物及降解物排泄延缓，尤其代谢后形成极性大的物质，较难通过胎盘屏障向转运，而在胎儿体内存积造成损害。沙粒度胺（反应

11、停）就是这样。-(9)抗凝血药物一、对胎儿有严重影乙醇可卡因(3)抗癫痫及抗惊厥类药物(4)抗精神病药(5),非够体抗炎药激素类抗疟药抗生素类药物药物致畸的主哭1、药物的性质包括药物的药理作用、毒性和理化特性。即药物有什么作用；药物在动物试验中是否有致畸作用;逑理化特性决定其是否容易通过胎盘等N药代动力学特征111型在胎盘被代谢等。3、用药时的胎龄细胞增殖早期：大约在受精后至18天左右，此阶段胚胎的所有细胞尚未进行分化，对药物无选择性中毒表现，其结果是胚胎死亡，流产或仍能存活并发育成正常个体。器官发生期：受精后3周至3个月，为药物致畸敏感期。胎儿各器官处于高度分化、迅速发育和形成阶段。此期如胚

12、胎31：|工/，aj型/J口/J6k口ez、/、匕广完成，除中枢神经系统和泌尿生殖系统仍易因有害药物致畸外，其它器官一般不致畸，但有些药物能影响胎儿的生长发育过程，使全身发育迟缓（包括中枢神经系统）。各器官系统发生先夫跳陷的敏感期图中阴影部分示缴感期，非阴岩部分为非破感期损害，大剂量的药物则可造成胚胎死亡或永久的机体损害。药物的剂量实际上包括单次剂量和用药时间的长短。用药时间愈长和重复使用都会加重对胚胎或胎多篇损害。药物的量除了取决于服用量外，还取决于通过胎盘的量。性是指机体对药物是否敏5、机体对药物机体对I 感。寸药物的敏感性与遗传因素有关。同样药动物之间，动物与人之间有不同的影:同人因遗传

13、素质不同，对药物的反应也不击相同。如反应停，人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比田鼠敏感700倍。一、药物致畸性药的选择根据药物才能对胚胎或胎儿的危险性，美国药物和食品管理局于1979年根据动物试验和临床实践经验，将药物分为A、B、C、D、X五类:寸胎儿有损A类（安全）：动物实验和临床观察害，是最安全的一类。分类A等级的药物极少，勺维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等/但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A,每日剂量2万IU,即可致畸（大量服用维生素A可能导致婴儿骨骼畸形、泌尿生殖系统缺损以及硬腭豁裂）而成为X类药物。B类（相对安全）：动物实验显示对胎仔有危但临床

14、研究未能证实，或动物实验未发现有致畸作用，但无临床验证资料。分类B等级的药物亦艮多/抗生素中所有的青霉素族及绝大多数的头把菌素类药物都是B类药物。另外，洁霉素、氯林可霉素、红霉素、阿奇霉素、吠喃妥因、甲硝喳;%荻黑核药物乙胺丁醇；心血管系统药物中洋地黄、地高辛、）西地兰；常用的解热镇痛药中叫味苏辛（消炎痛）、晟氯芬酸（扶他林）、布洛芬（芬必得）均属B类药。但要注意：妊娠32周后，服用叫味苏辛可能使胎儿发生动脉导管狭窄或闭锁，致胎儿死亡。对胎儿有损害的肾上腺皮质激素类药物中强的松也属B类药。子有致畸或在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确分类C等级的超 世时间不

15、够长或7t多的。这一类药物或者问C类（相对危险）：仅在动物实杀胚胎作用，但在人类缺切的结论/一对C类药物的使用要谨慎，如果有可以替代的药物I则选用替代的药，否则在权衡利弊后，向患者或患者家属说明选用该药的理由。D类（危险）：临床有一定资料表明对胎儿有危害的迹象，但治疗孕妇疾病的疗效询恋又众t替之药物，其效益明显超过其危害时，再考虑应用。由于已有实验和临床上的证据，对分类属于D的药物在妊娠期特别是在早期妊娠阶段尽可能不用。实际幺在各种药物中均有B、C、D类药，所以人们尽可选择B类药或C类药而不用D类药。X类（高度危险）：证实对胎儿有危害；为妊娠期禁用的药物。在常用药物中此类药物并不多，但因致畸率

16、高，或对胎儿危害很大，孕前期及孕期禁用。药跖的妊娠期危险分级并非一成不变，同样的加，不同的给药途径，对胎儿的影响也不尽相，临床上应根据具体情况，灵活应用。二、妊娠期药物的选(1)用药必须有明确的指征并对治疗孕妇疾病有益。早孕期能不服药或暂时可停用的药，应不用或暂时停用。4儿的影响。(2)能选用FDA分类中对胚胎或胎儿没有影响或相对影响较小的药物。少用或不用新上市虽然有动物实验资料但缺乏临床资料的药物。(3)用药应清楚了解胚胎或胎少的发育阶段，严格掌握剂量及持续时间；合理用药，及时停药。应考虑孕妇用药实际为母儿两人同时用药。(4)有些药物虽然可能对胎儿有不良影响，但可治疗危及孕妇健康或生命的疾病

17、，权衡利弊后仍需用5)当两种以上药物有同样疗效时，应选用对胎儿危害较小的一种药物。妊娠期并发症病人药物的选择1妊娠高血压综合征、慢性高血压：由于降压药物对子宫、胎盘血流量和胎儿都具有一定不利影响，故在妊娠期应慎用降压药物。I孕期较为适用的降压药物多为甲基多巴、拉贝洛尔C胖屈嗪、哌喳嗪和肾上腺02受体阻滞剂，应避免使用血管紧张素转换酶抑制剂，因其可引起新生儿严重肾衰竭。妊娠并发糖尿病：胰岛素对妊娠并发糖尿病者是最安备的降血糖药物，妊娠期不宜采用口服降血糖药，口服降血糖药致畸作用虽未确定，但这类药物能通过胎盘，尤其有长效作用的氯磺丙腺，能引起新生儿严重低血糖。九0妊娠并发甲状腺功能亢进k病情轻者，

18、一般不用抗甲状腺药物治疗；病情疗。因抗甲状腺药g抗甲状腺药物的治;通过胎盘，如用药剂量过大，则可引起胎儿甲状腺激素生成和分泌不足，以致产生甲状腺功能减甲状腺肿。丙硫氧喀唆和甲琉咪喳每天应 g以下，胎儿发生甲状腺肿的可能性是极小的。禁用放射性同位素碘治疗，因其能通过胎盘和乳朦达胎儿和乳儿体内，破坏其甲状腺功妊娠期哮喘发作的用药：糖皮质激素雾化吸入具有抗炎效果好，副作用极少的优点，可列为首选。也可选用博利康尼雾化治疗或口服博利康尼，每次2.5mg,每日3次。博利康尼是选择性02-受体激动剂，起效快。此药还能增加支气管的“廓清”能力，促使痰液排出。也可口服或静脉注射氨茶碱。氨茶碱的缺点之一是使体内水分减少，使痰液黏稠，而形成黏栓，故必须足量饮水，使痰液易于咳出，有利于减轻哮喘症状。应用糖皮激素利大于弊，重症哮喘应及时应用。在缓解期也可早、晚定时吸入色普酸钠。南歹3次20 mg,每日3次。孕妇早期妊娠药，呕吐5妊娠呕吐用药：轻度妊娠呕吐印重者口服维生素B6和维生素B1,次；维生素C,每次2 呕吐禁止服用甲氧