神经生物学：第二章 神经细胞结构和功能

1、-1-第二章 神经细胞结构和功能-2-神经细胞(Nerve Cell)(Exploring the Human Body: Incredible Voyage. The Book Division, National Geographic Society, Washington, D.C. 1998) 神经元(Neuron): 11014(100兆或百万亿)神经胶质细胞(Glial cell)：10-50倍The galaxyBeauty Through The Eye Of The Microscope -3-AtomSmall molecules(ATP, nucleotides)Larg

2、e molecules(DNA, proteins)Molecular machines(Ion channels, ribosome)Nerve cellOrganism Organ system(Nervous system)Organs(Brain)Cell assemblies(Cortical column) Organelles(ER,mitochondria)Mini organs(Hypothalamus)神经细胞是神经系统的基本结构单元-4-神经元结构和分类-5-典型神经元的结构(Dendrites)(Nerve terminals)(Nucleus)(Axon)(Myeli

3、n sheath)(Schwanns cell)(Cell body)(Ranviers node) -6-神经元胞体(soma)Endoplasmic Reticulum Mitochondria Golgi ApparatusRibosomesNucleus Cytoskeleton -7-Ribosome细胞器(Organelles)Mitochondria(线粒体)Golgi Apparatus(高尔基体)Ribosomes(核糖体)Endoplasmic Reticulum(内质网)Nucleus (细胞核)细胞骨架 (Cytoskeleton)微管(microtubule)微丝(m

4、icrofilament)神经丝(neurofilament)=中间纤维(intermediate filament)-8-微丝 (Microfilament)Range from 5 to 9 nm in diameterTo generate the forces used in cellular contraction and basic cell movementsMicrofilaments are solid rods made of a protein known as actin(肌动蛋白)Globular form : G-actin filamentous form : F

5、-actin 根据等电点的不同可将高等动物细胞内的肌动蛋白分为3类，分布于各种肌肉细胞中，和分布于肌细胞和非肌细胞中-9-神经丝 (Neurofilament)About 10 nm in diameterTo improve stability (through crosslinking) or to provide attachment sites for other protein assemblies Several neurodegenerative diseases, such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS, 肌萎缩性脊髓侧索硬化),

6、are associated with malfunctions in the intermediate filament (neurofilament) networkNeurofilament light chain (NFL, 68KD), medium chain (NFM, 130KD) and heavy chain (NFH, 200KD) -10-微管 (Microtubule)20 nm in diameter,To run longitudinally down neuritesTo appears as a straight, thick-walled hollow pi

7、peEach of strands consists of subunits of Tubulin (微管蛋白)Microtubules-associated proteins (MAPs，微管相关蛋白) regulate assembly and function of microtubules-11-阿尔茨海默病(AD): 神经元细胞骨架异常绿色荧光显示活神经元，红色荧光显示Tau蛋白，右侧为重叠后图像。图中三角指示正常神经元，大箭头指示神经元内Tau蛋白开始聚集，是病理状态下的神经元，小箭头显示死去的神经元。-12-13-神经元树突(Dendrites)：thin spinestubby

8、 spinemushroom-shaped spine树突棘异常Purpura, 1974，图2A正常婴儿树突棘智障婴儿树突棘树突一般被认为信息的感受区蕈状树突棘短粗树突棘细状树突棘-14-神经元轴突(Axon)单一，起于轴丘(axon hillock)；不含粗面内质网，仅有少量游离核糖体，不能合成蛋白质；大量的细胞骨架，参与轴浆运输；其末端称为轴突终末(axon terminal)，包含众多的突触小泡，参与递质的释放。轴丘轴突侧枝-15-轴突树突输出信息1个有核糖体有髓鞘无棘突，分支成直角输入信息多个无核糖体无髓鞘有多个棘突轴突与树突的区别：-16-按运输的方向分类：顺向运输(anterog

9、rade transport)逆向运输(retrograde transport)按运输的速度分类：快速运输(fast transport)慢速运输(slow transport)轴浆运输(axoplasmic transport)：Anterograde transport-17-Kinesin (驱动蛋白)Bruce J. Schnapp, J. Cell Sci., Jun 2003; 116: 2125 - 2135. 轴浆运输的“分子马达”：顺向运输-18-A dynein molecule consists of two large, force-generating globul

10、ar heads (heavy chain), a stalk, and a number of smaller subunitsRelated with retrograde and slow transportDynein (动力蛋白)轴浆运输的“分子马达”：逆向运输-19-神经元的分类按功能分类感觉神经元(Sensory neurons) 中间神经元(Interneurons) 运动神经元(Motor neurons)-20-按形态分类单极(Unipolar)双极(Bipolar)多极(Multipolar)按轴突长度高尔基I型神经元 (Golgi type I neurons)高尔基I

11、I型神经元(Golgi type II neurons)无长突神经元 (Amacrine neurons)-21-按神经递质分类胆碱能神经元(Cholinergic neuron )-氨基丁酸能神经元(GABAergic neuron)谷氨酸能神经元(Glutamatergic neuron)多巴胺能神经元 (Dopaminergic neuron)5羟色胺能神经元( Serotonin neuron)帕金森氏病(Parkinsons disease)病人黑质内多巴胺能神经元进行性丢失-22-其它较独特的神经元Basket cells(篮状细胞)： neurons with dilated a

12、nd knotty dendrites in the cerebellum. Betz cells (贝茨细胞), large motor neurons. Medium spiny neurons, most neurons in the corpus striatum. Purkinje cells (浦肯野细胞), huge neurons in the cerebellum, a type of Golgi I multipolar neuron. Pyramidal cells (锥体细胞), neurons with triangular soma, a type of Golgi

13、 I. Renshaw cells，neurons with both ends linked to alpha motor neurons. Granule cells (颗粒细胞), a type of Golgi II neuron. anterior horn cells (前角细胞), motoneurons located in the spinal cord. 锥体细胞浦肯野细胞-23-神经胶质细胞结构和分类-24-中枢神经系统中胶质细胞室管膜细胞-25-神经胶质细胞(neuroglial cell)星形胶质细胞 (Astrocyte)少突胶质细胞 (Oligodendrocyt

14、e)施万细胞 (Schwann cell)小胶质细胞 (Microglia)室管膜细胞 (Ependymal cell)AstrocyteOligodendrocyteMicrogliaSchwann cell-26-星形胶质细胞(Astrocyte):按解剖位置分类 原浆型： 位于灰质，突起分支较多，终止于突触。 纤维型：位于白质，突起细长，终止于朗飞氏结。星形胶质细胞特异性表达的中间丝蛋白称为神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP, glial fibrillary acidic protein )。-27-星形胶质细胞的功能：支持、隔离、绝缘作用；参与血脑屏障的形成；调节神经细胞内、外离子浓度

15、和物质的代谢；参与神经递质和激素的代谢；分泌大量的神经因子、细胞因子；营养特性及修复功能；对神经毒性物质的抵抗功能；促进神经分化的功能；免疫调节功能 。-28-星形胶质细胞参与血脑屏障的组成：-29-星形胶质细胞参与调节突触传递：Philip G. Haydon，Physiol. Rev. 86: 1009-1031, 2006-30-星形胶质细胞的在神经再生中的作用：-31-少突胶质细胞的形态发育：Morphological and antigenic markers for oligodendroglia during development-32-少突胶质细胞的功能：形成中枢神经系统轴突

16、的髓鞘 分泌神经营养因子，促进神经元的存活和功能发挥BDNF、NT-3、IGF-1、NGF、神经调节素(Neuregulins，NRGs)、胶质细胞来源的神经营养因子(DNFs)、成纤维细胞生长因子-9(FGF-9)和肝素结合的上皮生长因子样生长因子(HB-EGF) 表达抑制性蛋白，阻止神经纤维过度生长硫酸软骨素蛋白多糖-2(NG-2)、髓鞘相关糖蛋白(MAG)、Nogo-A和少突胶质细胞-髓鞘糖蛋白(Omgp) -33-小胶质细胞的功能：清除作用(Scavenging)吞噬作用( Phagocytosis)细胞毒性(Cytotoxicity)抗原呈递(Antigen Presentation

17、)促进再生(Promotion of Repair) 胞外信号传导(Extracellular Signaling)-34-小胶质细胞的激活过程：-35-Microglia-expressed Receptors and -secreted Factors-36-小胶质细胞与视网膜神经元退行性变：-37-突触和突触传递突触的类型电突触：缝隙连接(gap junction), 3nm间隙，6个连接蛋白形成连接孔(connexon)。-38-化学突触：突触前膜，突触后膜，20-50nm突触间隙。突触的类型-39-电突触化学突触-40-特征电突触化学突触突触前后膜之间距离3.5nm3050nm突触前

18、后细胞质的连续性有无超微结构缝隙连接突触前后膜，突触囊泡传递因子离子化学递质突触延搁极短明显，微秒级传递方向常为双向单向电突触和化学突触的特征比较-41-突触传递(Synaptic transmission)Chemicals are made in the soma (1 & 2) Stored in small vesicles at the tip of the axon (3).An electrical impulse travels from the soma to the axon (4).Neurotransmitters are released (6) into the s

19、ynapse (5).The neurotransmitters stick to receptor proteins in the neighboring dendrite and trigger nerve an impulse that travels down the dendrite, across the soma, and down another axon (7).-42-中枢神经系统的突触形式-43-神经肌肉接头-44-45-神经递质和递质受体 神经递质：主要是指一些在化学突触传递过程中从突触前膜释放，作为一种信使作用于效应细胞上的相应受体或突触后膜，引起效应细胞特定的功能改

20、变或突触后电位改变的一类神经活性物质。氨基酸单胺多肽-氨基丁酸乙酰胆碱胆囊收缩素谷氨酸多巴胺强啡肽甘氨酸肾上腺素脑啡肽组胺N-Acetylaspartylglutamate去甲肾上腺素神经肽Y5-羟色胺生长抑素P物质促甲状腺激素释放激素血管活性肠肽胆碱能神经元乙酰胆碱(Acetylcholine，ACh)作为一种神经递质，存在于神经肌肉接头处，主要在脊髓和脑干的运动神经元中合成。其它的胆碱能神经细胞在中枢及外周神经系统的特殊神经环路中发挥作用。-46-ACh的代谢过程：ACh的合成需要一种特殊的酶-胆碱乙酰基转移酶(ChAT，胆碱能神经元的标志酶)；胆碱能神经元也能够合成乙酰胆碱的降解酶-胆碱

21、酯酶(AChE)。AChE被分泌到突触间隙中，同胆碱能突触末梢膜有密切的联系。-47-乙酰胆碱受体分为烟碱受体 (Nicotinic receptors, N-R, 为离子通道受体)和毒覃碱受体 (Muscarinic receptors, M-R, 为与G-蛋白偶联的7跨膜受体)等两种。乙酰胆碱受体烟碱受体是一种非特异的阳离子通道，介导Na+和K+离子的通透。其主要分布于神经肌肉接头和自主神经节上。毒覃碱受体是一种与G-蛋白偶联的7跨膜受体，其包括M1、M2、M3、m4和m5等5个亚型。其中M1、M3和m5通过Gq蛋白激活磷脂酶C(PLC)；M2和m4抑制腺苷酸环化酶(AC)或激活K+通道。

22、-48-儿茶酚胺能神经元 酪氨酸是儿茶酚胺类神经递质的前体物质。这类神经递质均含有一个称之为儿茶酚(邻苯二酚)的化学结构，通称为儿茶酚胺(Catecholamines)类物质，包括多巴胺(dopamine，DA)、去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)和肾上腺素(Epinephrine/adrenaline, E)。-49-儿茶酚胺的代谢过程：所有的儿茶酚胺能神经元均含有酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase，TH)。-50-肾上腺素受体(Adrenergic receptors)为与G-蛋白偶联的7跨膜受体，由和两类组成，其中受体包括1和2亚型，受体包括1、2和3

23、亚型(分子克隆技术证明了3的存在，且可能主要分布于脂肪组织内)。 肾上腺素受体-51-5-羟色胺能神经元 5-羟色胺(Serotonin，5-HT)，一种单胺类神经递质，以色氨酸为前体合成。5-羟色胺能(serotonergic)神经元的数目相对较少，但是它们在调节情绪、情感行为和睡眠的脑系统中有重要的作用。 5-羟色胺受体：可将5-HT受体(5-HTR)分为两大类：一是G蛋白相关受体，包括与腺苷酸环化酶(AC)偶联的5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D和5-HT4受体；与磷脂酶C(PLC)偶联的5-HT1C和5-HT2受体。二是配体门控离子通道受体大家族成员5-HT3受体。 -52-5-

24、羟色胺的代谢过程：色氨酸首先在色氨酸羟化酶的作用下生成5-羟色胺酸，后者在5-羟色胺酸脱羧酶的作用下脱羧基生成5-羟色胺。-53-氨基酸能神经元 谷氨酸(Glutamate，Glu)，甘氨酸(Glycine，Gly)和-氨基丁酸(-aminobutyric acid, GABA)在中枢神经系统内均可作为神经递质。氨基酸递质合成：谷氨酸和甘氨酸可由糖和其它前体物质合成；谷氨酸是合成GABA的前体物质，催化谷氨酸合成GABA的关键酶是谷氨酸脱羧酶(GAD)。GABA能神经元广泛分布于中枢神经系统中，是主要的抑制性神经元。 氨基酸递质受体：甘氨酸受体为离子通道；GABA受体包括GABAA和GABAB

25、，其中GABAA为Cl-通道，GABAB为与G-蛋白偶联的7跨膜受体；谷氨酸受体包括代谢型(与G-蛋白偶联的7跨膜受体)和离子通道型等两类受体，其中离子型受体又分为NMDA、KA和AMPA等三种受体。 -54-氨基酸类神经递质谷氨酸合成GABA的过程-55-Glutamate Receptors:Glu. R.AMPA (a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid)Ionotropic R.Named according to the types of synthetic agonists that activate themMet

26、abotropic R. (mGlu.-R):G-protein-PLCKainate:Na+/K+NMDA (N-methyl-D-aspartate):Ca2+Na+/K+-56-其它可能的神经递质 ATP与谷氨酸的作用有部分的相似。核苷受体是最近发现的递质门控型受体；此外，也发现了一类G蛋白耦联核苷受体。气体分子：一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)。在体内，NO是由精氨酸被催化而生成的，具有强大的生物学效应和独立生理功能的分子。NO以非囊泡的方式从突触后神经元释放，作用于突触前神经末梢。在联系方式上，是从“后”到“前”，称之为逆向信息传递，NO被认为是一种逆行性信使。-57-神经递质和递

27、质受体 神经递质的合成和储存-58-神经递质和递质受体 神经递质的释放-59-60-突触可塑性-61-神经元的电特性神经元的静息膜电位神经元膜两侧大致的离子浓度-62-静息电位分子基础-电压门控钾通道钾通道的原子结构钾通道是由4个亚单位排列形成的孔道样结构，多肽链的一部分在膜平面内形成一个“pore loop”结构，这也是K+ 选择性通透的关键部位-63-动作电位的产生单个动作电位的组成连续动作电位的产生及其频率去极化未达到阈值去极化超过阈值动作电位频率随去极化电流的增大而增加-64-动作电位的传导髓鞘和跳跃传导动作电位传导-65-动作电位分子基础-电压门控钠通道a图显示钠通道由四个结构域组成

28、，每个结构域有6个螺旋片段b图是单个结构域的放大图， 螺旋的S4 片段是电压感受器，红色部分是孔环，构成通道的选择性滤器c图是各结构域排布形成孔道示意图(a) The structure of granule cell layer, purkinje cell layer and molecular layer.(b) The main input of purkinje cells are from the parallel fibers of cerebellar granule cell and from climbing fibers of inferior olivary nucle

29、us. The main input of granule cell comes from the mossy fibers of pontine nuclei neurons.Structure of the Cerebellar Cortex-66-Long-Term Depression (LTD) in the Cerebellar Cortex: (a) Long-term depression (LTD). Detecting the response size of Purkinje cells to a “bundle” of parallel fiber stimulatio

30、n-EPSP. Conditioning reflex needs inputs of parallel fiber and climbing fiber stimulation in pairs. (b) After paired stimulation, the cells showed response long-term depression to parallel fiber input.CSUS-67-长时程抑制(LTD)LTD Mechanism in Cerebellum. Activating crawling fiber induced a strong depolariz

31、ation in purkinje cell dendrites, and caused a voltage-gated Ca2+ channel activation. Parallel fiber activation led to Na+ inward fluid through the AMPA receptor - EPSP. The activation of metabotropic glutamate receptors leads to triglyceride (DAG) generation. DAG+Ca2+ activates the protein kinase C

32、 (PKC), sequentially reduce the number of AMPA receptor - LTD. -68-长时程抑制(LTD)Synaptic Plasticity in the HippocampusMicro-circle in hippocampus-69-Mechanisms of LTP in CA1(a) When alternately inputs two stimulating, the EPSP response of a CA1 was recorded. The tetanic stimulation (100/s) of input 1 i

33、nduces LTP. (b) Experimental recording. After gaving a tetanic stimulation (arrow) via input 1, cell produces an enhanced response to the input. (c) The input of LTP is specific. The cell changes in response to input 1 after a tetanic stimulation, do not change to input 2.-70-长时程增强(LTP)Protein Kinas

34、e Activated by Ca2+ via NMDA Receptor Glutamate receptors mediate excitatory synaptic transmission NMDARs and AMPARsAMPAR phosphorylation and new AMPAR receptors insert-71-Mechanisms of LTP in CA1The strong depolarization of postsynaptic CA1 neurons and activation of synapses synchronously is needed

35、 for LTP.The depolarization can induce tetanic stimulation as follows:(1) The frequency must be high enough to stimulate the synapses in order to obtain the temporal summation of EPSPs.(2) The number of activated synapses must be more enough to generate significant spatial summation of EPSPs.-72-Bi-directional Synaptic Modification in Human Infero-temporal Cortex：In vitro culture brain slices of hum