天然温敏性高分子药物载体材料

1、天然温敏性高分子药物载体材料摘要：对环境刺激响应的刺激性响应材料在药物运输方面有重要的作用。本 文旨在介绍几种天然温敏性高分子在药物运输方面的应用，并对此天然高分子与 合成高分子在药物运输中的优缺点。关键词：天然高分子 药物载体 温敏性刖曰刺激性响应材料因其对环境有特殊的响应而得到人们的关注，随着近几年医 用高分子材料的发展，人们已可以根据特定的生理需求来制造药物载体1。刺激 性响应高分子也叫智能高分子、环境响应高分子，当外界环境发生微小变化时， 它们能迅速地发生相应的物理化学变化，根据响应因素的不同，可以分为光响应 高分子、超声响应高分子、PH响应高分子、温度响应高分子等等。这些高分子 在外

2、界因素发生改变时，它们可能发生疏水/亲水转变、构象转变、溶解度改变、 胶束化等等2。因此可以将高分子做为药物载体，从而对药物释放进行有效的控 制。这这些刺激性响应材料中，温敏性高分子是研究最广泛的，所以本文将重点 介绍几种温敏性天然高分子在药物载体上的应用（见表1）。Table 1. A list of natural and synthetic thermoresponsive homopolymers and copolymers with their corresponding thermal phase transition temperatures (cont.).Study (ye

3、ar)NameAbbreviationLCST/ UCST (C)Ref.Natural polymers and derivativesCh enite Qt al. (2000) and Molinaro ef al. (2002)Chitosan-glycerophosphateChitosan-GP-3750,51Persson Qt al. (2000)MethylcelluloseMC5097Schild (1990)HydroxypropylcelluloseHPC4292Persson et al. (2000)Ethyl (hydroxyethyl)celluloseEHEC

4、6597Miyazaki eta/. (1998)十Xyloglucan (with 44% removal of galactose)22-27159Chilkoti etal. (2006)Elastin-like polypeptidesELP0-100109Ge eta/. (2010)ELPV5A2G3-904941Meyer et al. (2001)ELPV5A2G3-1504。48ELP V5A2G3-I6O55Urryefa/. (1991)Poly(VPGVG)27inoTluronic nomenclature: The first letter in the copol

5、ymer name indicates that the physical state of the starting polymer is a liquid (L). The last number indicates the weight content of the PEO block (in terms of weight percent), while the remaining numbers give an indication of the molecular weight of the PPO block (taken from) 102.Adapted from 111.温

6、敏性高分子在控制药物释放上的应用温敏性高分子是在微观上分子随着温度发生微小改变，从而达到宏观上材料 性能的改变的一类材料。这些材料一般都具有低临界溶液温度（LCST），或高临 界溶液温度（UCST）。LCST的材料在温度较低时可以溶解，当加热至LCST以 上时，分子从溶液中析出，经历一个溶胶-凝胶的相转变；而UCST材料正好相 反，在低温时材料不能溶解，当加热至UCST以上时，材料溶解。LCST和UCST 材料都可以作为药物载体，LCST共聚高分子可以简单地与药物混合，然后再室 温下，用注射器将溶液注入体内，人体温度的加热作用使材料经历一个溶胶-凝 胶转变，将药物包裹在材料内，从而在需治疗的位

7、置上提供一种药物缓释作用。 而UCST材料则需要在病变部位加上红外激光或超声来辅助加热，从而将药物才 材料中释放出来【5-7。温敏性药物载体有许多优点，如不需要侵入性手术植入和绕过生理障碍，从 而达到特定的治疗位点。另外，载体可以防止药物被酶或体内环境降解，体内 药物的溶度也可以通过控制药物的释放速度来调节，因此可以避免简单注射所带 来的治疗低效和体内药物浓度过高而导致的毒化作用等问题。理想的药物治疗情 况如图1所示。广 Undesirable delivery profiles/ /Toxic rangeAL71；:I Ideal delivery profile1 i /1 /./Sub-

8、therapeutic rangeV 、JTherapeutic windowTimeUQ一据AuauooBruFigure 1. Representation of the ideal delivery profille in which drug concentration is maintained within the therapeutic window, below the toxic threshold, but high enough to exert a therapeutic effect.几种天然温敏性高分子弹性蛋白多肽（ELPs）弹性蛋白多肽（ELPs）是一种五肽氨基酸

9、重复结构构成的弹性蛋白高分子， 其重复结构是：Val - Pro - Gly- Xaa - Gly （缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-任意氨基酸残 基-甘氨酸），其中Xaa可以是除了脯氨酸之外的任意氨基酸9i。在相转变温度 Tt以下时，ELPs是一个均匀的同业状态，当加热到相转变温度以上时，溶液变 浑浊，ELPs聚集成小球mi。ELP小球的粒径和分散度可以通过浓度和温度来控 制Un。而相转变温度可以通过调控分子量、盐浓度和ELP组成来调节mi。ELP 是一类很好的药物载体，因其易于调控，且在体内降解后为无毒的氨基酸I。 另外ELPs的分子量和组成可以通过基因工程来调节，从而形成分散度窄的高聚 物，进一

10、步有效地控制药物释放13。此外，ELPs可以由大肠杆菌大量制得，并 基于加热形成胶束而很容易得到纯化US壳聚糖壳聚糖是甲壳素的多糖衍生物15。它本身不是温敏性高聚物，当它和甘油 磷酸盐（GP）共混时才表现出温敏性4。在较高温度时，甘油磷酸盐（6?）与壳聚糖形成强氢键作用，形成 凝胶4，但GP/壳聚糖之间只 有较低的凝胶率，因此在应用 上，多用氯化后的壳聚糖与GP形成凝胶15。壳聚糖作为药物载体对分子量小的药物释放速度较快，几个小 时内就完全释放完毕416。并且GP/壳聚糖作为药物载体运用于人体内会引起人 体的炎症反应16。纤维素衍生物几类纤维素衍生物，如甲基纤维素（MC）和羟丙基甲基纤维素，都

11、有低临h3cOH界溶液温度，从而可作为药 物载体而应用17。甲基纤维 素的LCST大约在40-50 C 之间，羟丙基甲基纤维素的LCST大约在75-90 C之间18。但是他们的LCST可以通过物理或化学的方法来调节，如加入NaCl或减少 羟丙基基团的含量贸。在较低温度时，溶液形成超分子的水化状态切，加热 后，甲基之间的疏水作用导致分子疏水，从而形成形成18。最近的研究表明， 用物理方法混合透明质酸和甲基纤维素有很好的温敏性，很好的生物相容性，能 做为理想的药物载体U9H20。木葡聚糖木葡聚糖本身无法形 成凝胶21。然而，Miyazaki 等人通过部分水解木葡聚 糖，从而使木葡聚糖具有可 逆的温

12、敏性四。当35%的 半乳糖被水解掉，木葡聚糖 在稀释的水溶液中显现出 可逆的温敏性，并且有相对较高的储存模量。木葡聚糖也被用于药物载体方面的 应用22-26。存在的问题虽然天然高分子药物缓释系统得到了广泛的研究和应用，但是目前仍然存在 诸多问题，如药物包封率及载药量低；制备微球过程中残留溶剂的毒性和如何增 加药物稳定性；由于微球形状和体内生物降解等造成的药物非零级释放；如何实 现和更有效的使药物释放发生在最合适的时间内；增强药物靶向性减少有毒药物 对正常细胞的伤害和提高药物的治疗效果；研究缓释系统内药物的不同释放程序 和速度以达到对某些疾病的综合预防和治疗；实现智能化；缓释系统可能会引起 机体

13、抗药性的研究和如何简化生产工艺和降低生产成本等。另外，通过载体材料 的改性实现药物靶向性的同时，生物相容性仍不容忽视；需要增加对药物缓释机 制的研究。表2为天然温敏性高分子与合成温敏性高分子在药物载体方面的一些 优缺点对比。总之，这些问题也是其它药物缓释载体材料在应用和推广时所必需 解决的。Table 2. A list of some of the advantages and disadvantages of using naturally derived and synthetic materials in medical applications.Natural materialsSy

14、nthetic materialsAdvantages Inherent biocompatibilitySynthetic flexibility and compositional diversitySafe degradation byproductsHigh degree of control over performance parameters, such asDefined cellular and biological interactionsmolecular weight, mechanical properties, elasticity, StimulusNatural

15、 materials are well suited to ,nature-mimicking response, release profile, degradation kinetics and so on strategies popular in tissue engineeringEasily sterilizedCan provide a close approximation of nativeextracellular matrixDisadvantages Limited number of natural polymers, therefore restricted ran

16、ge of attainable properties Batch-to-batch variability with indefinite composition Poor mechanical strength Can illicit an immune response Biological contamination Sterilization can be difficultCarbon-carbon backbone is not inherently degradable, thus degradation strategies are often required, which

17、 can induce inflammation and cytotoxicityOften engineered in attempt to mimic biological tissues, however, unable to recreate true extracellular microenvironmentCan illicit a foreign body reaction展望药物剂型发展的重要方向之一是提高药物的靶向性。目前在实现药物微球靶 向性的研究中不断出现新的可喜成绩，如：纳米微球、磁性微球以及生物粘附微 球和利用抗体介导的微球等。凭借纳粒系统更容易通过胃粘膜、肠粘膜、

18、鼻腔粘 膜甚至皮肤的角质层等特点，正在研制的纳米微球;利用磁性而研制的磁性微球； 利用脱乙酰壳多糖、聚羧乙烯等粘附性材料制备的生物粘附微球可提高药物在生 物粘膜处的吸收；或者使用溶血磷脂等吸收促进剂或蛋白酶抑制剂等来增加消化 道粘膜对药物的吸收；利用抗原.抗体的特殊亲和性制备抗体微球均可提高药物 的靶向性。另外，新型天然高分子材料的开发应用也势在必行。如淀粉，我国是淀粉生 产和消费大国。淀粉微球作为一种药物载体，无毒、易降解、原料价廉易得因而 市场前景非常广阔。而且，淀粉微球的合成工艺过程没有三废排放，微球的生产 只需要通用的化工设备，一般的变性淀粉厂家不必用很大的投资即可转产，淀粉 微球工业

19、化生产可以较小的投资获得丰厚的经济效益。药物剂型研究的目的是最终实现药物的高效化、速效化和长效化。随着医学、 生物学，特别是材料科学的发展，相信在不远的将来，天然高分子药物载体材料 的研究和应用将出现革命性的变化。参考文献Bikram M, West JL. Thermo-responsive systems for controlled drug delivery. Expert Opin.Drug Deliv. 5(10), 1077 - 1091 (2008).Bajpai AK, Bajpai J, Saini R, Gupta R. Responsive polymers in bi

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