转移性肝癌定义和治疗

1、转移性肝癌定义和治疗主要来源 大肠、乳腺、肺主要表现 肝内多发结节（多不能手术治疗） 实验室检查： 90%以上继发性肝癌病人肿瘤标记物AFP25g/L 癌胚抗原(CEA)升高有助于肝转移癌的诊断。有临床表现者，可根据以下各点做出诊断：有原发癌病史或具有肝区肿瘤临床表现者；无明显其他肝功能异常而出现上述酶学阳性；上述影像检查示实质性肝占位病变，多为散在或多发；腹腔镜或肝穿刺证实；原发病手术发现肝有转移。在临床上有时可遇到原发灶不明的转移性肝癌，只有转移灶的表现，诊断要依靠病理。最有效的治疗方法 手术切除主要采取的治疗方法 化疗+分子靶向药物 其他治疗方法 肝动脉结扎术、肝动脉或门静脉栓塞、皮下埋

2、置化疗泵、冷冻、局部注射无水酒精治疗目的 消除或抑制肝转移灶、延长生存时间原发性肝癌诊疗规范(2011年版)概述 原发性肝癌(Primary liver cancer，PLC,以下简称肝癌) 是常见恶性肿瘤。由于起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，进展迅速，确诊时大多数患者已经达到局部晚期或发生远处转移，治疗困难，预后很差。 原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌(ICC)和肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型等不同病理类型，在其发病机制、生物学行为、组织学形态、临床表现、治疗方法以及预后等方面均有明显的不同；其中HCC占到90%以上。病因 我国肝癌的病因因素，主要有肝炎病毒感染、食物

3、黄曲霉毒素污染、长期酗酒以及农村饮水蓝绿藻类毒素污染等，其他肝脏代谢疾病、自身免疫性疾病以及隐原性肝病或隐原性肝硬化。检测与筛查 常规监测筛查指标主要包括血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)和肝脏超声检查(US)。对于40岁的男性或50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。 一般认为，AFP是HCC相对特异的肿瘤标志物，AFP持续升高是发生HCC的危险因素。新近，有些欧美学者认为AFP的敏感性和特异度不高，2010版美国肝病研究学会(AASLD)指南已不再将AFP作为筛查指标，但是我国的HCC大多与H

4、BV感染相关，与西方国家HCC致病因素不同（多为HCV、酒精和代谢性因素），结合国内随机研究(RCT) 结果和实际情况，对HCC的常规监测筛查指标中继续保留AFP。临床表现肝区疼痛食欲减退消瘦、乏力发热肝外转移灶症状晚期出现黄疸、出血倾向、上消化道出血、肝性脑病以及肝肾功能衰竭等伴癌综合征亚临床前期：没有临床症状与体征肝癌亚临床期（早期）：通常无典型症状，瘤体约35cm，多为血清AFP普查发现，平均8个月左右，期间少数患者可以有上腹闷胀、腹痛、乏力和食欲不振等慢性基础肝病的相关症状中、晚期肝癌：出现典型症状，病情发展迅速, 一般3-6个月体征肝脏肿大血管杂音黄疸门静脉高压征象浸润和转移肝内转移

5、 肝外转移 血行转移淋巴转移种植转移并发症上消化道出血肝病性肾病和肝性脑病（肝昏迷）肝癌结节破裂出血继发感染辅助检查血液生化检查肿瘤标志物检查影像学检查 如（1）腹部超声(US)（2）电子计算机断层成像（CT）（3）磁共振（MRI或MR）（4）选择性肝动脉造影（DSA）（5）正电子发射计算机断层成像(PET-CT)（6）发射单光子计算机断层扫描仪（ECT）肝穿刺活检 对于AFP400g/L超过1个月，或200g/L持续2个月，排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活动性肝病，应该高度怀疑肝癌。尚有30%-40%的肝癌病人AFP检测呈阴性，包括ICC、高分化和低分化HCC，或HCC已坏死液化者,AFP均可不增

6、高。因此，仅靠AFP不能诊断所有的肝癌，AFP对肝癌诊断的阳性率一般为60%70肝癌在DSA的主要表现肿瘤血管，出现于早期动脉相；肿瘤染色，出现于实质相；较大肿瘤可见肝内动脉移位、拉直、扭曲等；肝内动脉受肝瘤侵犯可呈锯齿状、串珠状或僵硬状态；动静脉瘘；“池状”或“湖状”造影剂充盈区等。肝穿刺活检 可以获得肝癌的病理学诊断依据以及了解分子标志物等情况，对于明确诊断、病理类型、判断病情、指导治疗以及评估预后都非常重要，近年来被越来越多地被采用，但是也有一定的局限性和危险性。肝穿刺活检时，应注意防止肝脏出血和针道癌细胞种植；禁忌症是有明显出血倾向、患有严重心肺、脑、肾疾患和全身衰竭的患者。诊断标准病

7、理学诊断标准临床诊断标准病理学诊断标准 肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学和(或)细胞学检查诊断为HCC，此为金标准。临床诊断标准 主要取决于三大因素：慢性肝病背景，影像学检查结果，血清AFP水平 （1）具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染（HBV和/或HCV抗原阳性）的证据。（2）典型的HCC影像学特征:同期多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化（Arterial hypervascularity），而静脉期或延迟期快速洗脱(Venous or delayed phase washout )。如果肝脏占位直径2cm，CT和M

8、RI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC；如果肝脏占位直径为1-2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC，以加强诊断的特异性。（3）血清AFP400g/L持续1个月或200g/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。 同时满足以下条件中的（1）+（2）a两项或者（1）+（2）b+（3）三项时，可以确立HCC的临床诊断鉴别诊断血清AFP阳性（1）慢性肝病（2）妊娠、生殖腺或胚胎型等肿瘤（3）消化系统肿瘤血清AFP阴性 （1）继发性肝癌（2）肝内胆管细胞癌

9、(ICC)（3）肝肉瘤（4）肝脏良性病变肝癌诊断流程肝细胞癌（HCC）分型对瘤体直径10cm称为巨块型肝癌，而全肝散在分布小癌灶(类似肝硬化结节) 称为弥漫型肝癌。肝内胆管癌(ICC)分型大体分型可分为结节型、管周浸润型、结节浸润型和管内生长型。原发性肝癌中还有些少见类型肝癌，如混合型、透明细胞型、巨细胞型、硬化型和肝纤维板层癌(fibrolamellar carcinoma of liver，FLC)等TNM分期(UICC /AJCC，2010年)T-原发病灶 Tx：原发肿瘤不能测定 T0：无原发肿瘤的证据 T1：孤立肿瘤没有血管受侵 T2：孤立肿瘤,有血管受侵或多发肿瘤直径5cm T3a：

10、多发肿瘤直径5cm T3b:孤立肿瘤或多发肿瘤侵及门静脉或肝静脉主要分支 T4：肿瘤直接侵及周围组织，或致胆囊或脏器穿孔N-区域淋巴结Nx：区域内淋巴结不能测定N0：无淋巴结转移 N1：区域淋巴结转移M-远处转移 Mx：远处转移不能测定M0：无远处转移M1：有远处转移肝和肝内胆管肿瘤组织学分类（WHO 2005） 上皮性肿瘤良性 肝细胞腺瘤 局灶性结节状增生 肝内胆管腺瘤 肝内胆管囊腺瘤 胆道乳头状瘤病 恶性 肝细胞性肝癌（肝细胞癌） 肝内胆管细胞癌（周围性胆管癌） 胆管囊腺癌 混合型肝细胞癌和胆管细胞癌肝母细胞瘤 未分化癌 非上皮性肿瘤良性血管平滑肌脂肪瘤淋巴管瘤和淋巴管瘤病血管瘤恶性上皮样

11、血管内皮瘤 血管肉瘤 胚胎性肉瘤（未分化肉瘤） 横纹肌肉瘤 其他杂类肿瘤 孤立性纤维性肿瘤 畸胎瘤 卵黄囊瘤（内胚窦瘤） 癌肉瘤 Kaposi肉瘤 横纹肌样瘤 其他造血和淋巴样肿瘤继发性肿瘤上皮异常改变肝细胞不典型增生（肝细胞改变）大细胞型（大细胞改变）小细胞型（小细胞改变）不典型增生结节（腺瘤样增生）低级别高级别（非典型腺瘤样增生）胆管异常增生（胆管上皮和胆管周围腺体）不典型增生（胆管上皮和胆管周围腺体）上皮内癌（原位癌）杂类病变间叶错构瘤结节性改变（结节性再生性增生）炎性假瘤TNM分期(UICC /AJCC，2010年)I期： T1N0M0II期： T2N0M0IIIA期： T3aN0M0

12、IIIB期： T3bN0M0IIIC期： T4，N0M0IVA期： 任何T，N1M0IVB期： 任何T，任何N，M1BCLC分期(巴塞罗那临床肝癌分期, 2010)肝脏储备功能评估Child-Pugh分级美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分系统0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半日间时间可以起床活动。3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。 4分: 卧床不起，生活不能自理。 5分: 死亡。治疗肝切除术肝移植术放射治疗系统治

13、疗： 分子靶向药物治疗 系统化疗 中医药治疗 其他治疗局部治疗：局部消融治疗 肝动脉介入治疗肝癌治疗流程外科手术治疗的原则 对于中晚期HCC，一般Child-Pugh 为A级、HVPG（肝静脉压力梯度）12mmHg且ICG15（吲哚氰绿15分钟潴留率）20%代表肝储备功能良好且门静脉高压在可接受范围。在此基础上，再利用影像学技术估算预期切除后的余肝体积，余肝体积须占标准肝体积的40%以上，才可保证手术安全。安全性彻底性肝切除术禁忌证心肺功能差或合并其他重要器官系统严重疾病，不能耐受手术者肝硬化严重，肝功能差Child-Pugh C级已经存在肝外转移。肝移植术禁忌证大血管侵犯淋巴结转移肝外转移

14、尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法，但是在确诊时大部分患者已达中晚期，往往失去了手术机会，据统计仅约20%的患者适合手术。因此, 需要积极采用非手术治疗, 可能使相当一部分患者的症状减轻、生活质量改善和生存期延长。现代放疗三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT）调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy, IMRT）立体定向放疗（Stereotactic Radiotherapy,SBRT）放疗指针一般情况好，如KPS70分，肝功能Child-Pugh A级，单个病灶；手术后有残

15、留病灶者；需要肝脏局部肿瘤处理，否则会产生严重的并发症，如肝门的梗阻,门静脉和肝静脉的瘤栓；远处转移灶的姑息治疗，如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移时，可以减轻患者的症状，改善生活质量。放疗适应证局限于肝内HCC：HCC伴癌栓HCC伴淋巴结转移HCC肾上腺转移HCC骨转移ICC放疗剂量的分割大分割照射，如每次5Gy，每周照射3次，总剂量50Gy，对肿瘤的杀灭效应强，但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射，如2Gy/次，每日1次，每周照射5次，总剂量50-62 Gy，正常肝脏的耐受性好，对肿瘤也有明显的抑制。放疗靶区定位 建议采用CT和MRI图像融合技术，结合TACE后的碘油沉积来确定肝癌大

16、体肿瘤的范围（GTV）。临床肿瘤体积（CTV）为GTV外加5 mm-10 mm, 计划体积（PTV）在使用ABC（主动呼吸控制调节器）装置条件下为CTV外加6 mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定。 有些学者主张在实施放疗前先进行2次TACE，间歇3-6周后，再重新评估是否需要进一步放射治疗。 可发现和治疗小的肝癌病灶有利于肿瘤靶区的认定有利于完成放疗计划实施前的验证有可能推迟肝内的局部播散，延缓肝内出现播散的时间系统治疗分子靶向药物治疗 系统化疗 中医药治疗 其他治疗分子靶向药物治疗索拉非尼 多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子

17、受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。应用时需注意对肝功能的影响，要求患者肝功能为Child-Pugh A或相对较好的B级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。 系统化疗亚砷酸注射液FOLFOX 方案奥曲肽 系统化疗 适应证：（1）合并有肝外转移的晚期患者（2）虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动脉介入栓塞化疗者，如肝脏弥漫性病变或肝血管变异（3）合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者（4）多次肝动脉栓塞化疗（TACE）后肝血管阻塞以及或介入治疗后复发的患者。系统化疗禁忌证： ECOG

18、2分, Child-Pugh7分；白细胞3.0109/L或中性粒细胞1.5109/L,血小板60109/L，血红蛋白 5倍正常值和/或胆红素显著升高 2倍正常值，血清白蛋白28g/L, 肌酐（Cr）正常值上限，肌酐清除率(CCr)50mi/min；具有感染发热、出血倾向、中大量腹腔积液和肝性脑病。FOLFOX方案： 奥沙利铂：100 mg/m2 iv gtt（2h）d1 四氢叶酸：200 mg/m2 iv gtt d1d5 5-Fu ：500mg/m2 iv gtt d1d5 患者术后34周门诊复查评估病情后可行第一次化疗，若无特殊明显不适，此后按此方案规律化疗。建议每4周重复1次，共化疗6次

19、。FOLFOX4方案 奥沙利铂 85 mg/m2 iv gtt d1 亚叶酸钙 200 mg/m2 iv gtt d1 氟尿嘧啶 400 mg/m2 iv d1 氟尿嘧啶 600 mg/m2 iv gtt（连续22h） d1、d2 患者术后34周门诊复查评估病情后可行第一次化疗，若无特殊明显不适，此后按此方案规律化疗。建议每2周重复1次，共化疗12次。FOLFOX6方案： 奥沙利铂100 mg/m2 iv gtt（2h）d1 亚叶酸钙400 mg/m2 iv gtt （2h）d1 氟尿嘧啶400 mg/m2 iv d1 氟尿嘧啶24003000 mg/m2 iv gtt（连续46h）d1 患者

20、术后34周门诊复查评估病情后可行第一次化疗，若无特殊明显不适，此后按此方案规律化疗。建议每2周重复1次，共化疗12次。其他治疗核苷类似物干扰素及其长效制剂胸腺肽1等局部治疗 局部消融治疗 肝动脉介入治疗氩氦刀冷冻治疗经皮肝穿刺瘤内无水乙醇治疗（PEI）射频消融治疗（RFA）微波治疗高功率聚焦超声治疗（HIFU）放射性碘粒子植入术肝动脉栓塞化疗术（TACE）肿瘤微创治疗的特点：微创定位准确，疗效明确重复性好副作用小，并发症少效果好微创观念的核心： “既消灭肿瘤，又最大程度保存器官功能和减少对机体损害”。肝动脉介入治疗方法肝动脉栓塞（TAE）肝动脉化疗栓塞术（TACE）肝动脉灌注化疗（TAI）门静

21、脉栓塞治疗（PVE）肝动脉-门静脉联合化疗肝亚段动脉栓塞 （STACE）将栓塞剂通过导管注入靶动脉血管内，使其闭塞以达到治疗肿瘤的目的，称为动脉栓塞疗法（transcatheter arterial embolization, TAE），它常与化疗相结合，即将化疗药物与栓塞剂混合在一起进行栓塞可起到化疗性栓塞的作用，称之为动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）常用栓塞剂：碘油 长效栓塞剂(1-2年)；副作用小正常(1-2周)排空； 远端栓塞不宜形成侧枝；化疗药载体； 更准确界定肿瘤；明胶海绵 中效； 近端栓塞； 合用自体凝血

22、块和组织 短效；紧急止血不锈钢圈 永久 闭塞A-V瘘，保护性栓塞无水酒精 永久(组织脱水蛋白凝固) 超选微球、微囊ACBDA 肝左叶巨块型肝癌 B 肝动脉造影示肿瘤血供丰富 C CT复查见肿块内碘油充填完全 D 碘油-抗癌药物和明胶海绵栓塞 肿瘤射频、微波、冷冻消融适应症因医学原因不能耐受手术的肿瘤；患者因各种原因拒绝接受手术治疗的肿瘤；手术发现丧失手术切除机会，进行减瘤治疗；放化疗后肿瘤局部进展或复发；局部转移瘤。小肝癌介入疗效与手术切除相似 1年 3年 5年 介入治疗 88% 74% 51% 手术切除 93.8% 75.3% 52.8% 射频消融（RFA） 射频治疗作用机制： RFA的原理

23、是在超声引导下把绝缘电极针经皮插入肝癌组织，内置可伞状展开的数根细电极针，通过高频电流 (通常为460 500kHz)，引起离子震荡并摩擦产生局部高温 (605.0cm大小可调控的球形热凝固灶，使肿瘤坏死。RITA 单极及多极射频消融系统RITA 单极及多极射频消融系统射频消融治疗过程RF治疗前RF治疗中RF治疗后2个月RF治疗后3个月冷循环微波刀 微波是分米波、厘米波、毫米波频段的总称。微波致热原理是通过电极辐射微波( 频率千兆赫兹以上如2450 MHz, 输出功率10100 W) 产生超高速变化的电场，使电极周围水分子发生振荡、旋转致摩擦产热，致使肿瘤细胞坏死、纤维组织增生。作为一种非手术

24、方法，微波凝固治疗肝癌取得了良好的疗效。 水冷微波辐射器（微波针）微波消融设备肝微波消融示意图水冷式微波天线消融组织后形成的椭球形凝固灶康友微波消融针活体消融范围数据CT引导下微波消融术1.定位2.穿刺3.消融后 患者肖某某，男，72岁，食管癌，肝转移，肝转移癌微波消融治疗后增强CT扫描，肿瘤无强化。氩氦刀冷冻治疗氩-氦冷冻系统调控温度范围：+45 到175冷媒：氩气；热媒：氦气。利用氩气冷效应和氦气热效应，快速完成冷冻-升温-冷冻-复温治疗循环。机制： 低温下细胞内外冰晶形成，引起细胞膜通透性和细胞内外渗透压发生改变，导致组织细胞的裂解，从而使靶区的细胞坏死； 低温对血管微循环系统的损伤。可调控肿瘤抗原，激活机体的抗肿瘤免疫反应。 氩氦刀的特点 有效杀灭肿瘤细胞、最大限度保存正常肝脏组织、治疗损伤小、患者恢复快、可重复治疗及操作简便。 0o 边缘可见于 CT/US/MRI2.5 cm4.5 cm 等温线, 组织类型 以及低温积累 是冷冻坏死的关键因素-150o 探针表面温度-20o watery 肿瘤的致死性温度 4 mm 与冰球边缘 -40o fibrous 瘤体的致死性温度