毒理学本科期末考试重点

1、 / 12第一章绪论主观题：但:简答 丝1、 |毒理学(toxicology)|是药理学的分支。研究外源因素对机体的损害作用及其机制、安全性评价、危点访析和管理的一门学科。毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。2、替代法(alternatives )又称 3 3R法：1)优化(refinement )试验方法和技术，2)减少(reduction )受试动物的数量和痛苦，3)取代(replacement )整体动物试验的方法。3、目前常用的化学物质有：67万种。第二章毒理学基本概念1、代卜源化学物(xenobiotic) |：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接

2、触并进入机体，在体内呈现一定的生 物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。外来化合物并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需的物质，但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接 触并进入机体，在机体内呈现一定的生物学作用。2、悔性(toxicity)|：化学物引起有害作用的固有的能力，称为该物质的毒性。内在、不变的性质，取决于该物质 的化学结构。(物质的内在能力没办法改变)忤效应:化学物对机体健康引起的有害作用。(可以人为改变)中毒(poisoning:是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。毒物(poison,

3、toxic substance ):在一定条件下，在较低剂量下进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功 能，引起暂时性或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。(即在较低剂量下可导致机体损伤的物质)3、忸害作用(aderse effect ):是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应 激的反应能力。非损害作用(non-adverse effect)卜机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范围之内，并对其他外界不利因 素影响的易感性不增高的反应能力。(P16,略微改动)4、毒效应谱(spectrum of toxic effects):指机体接触外源化学物后，取决

4、于外源化学物的性质和剂量.可引起多种 变化，可以表现为：机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒甚至5、速发性毒作用(immediate effect):是指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用。迟发性毒作用(delayed effect)：是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。局部毒性作用(local effect)：是指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用。全身毒T乍用(systemic effect)：是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。可逆作用(reversible ef

5、fect)：是指停止暴露外源化学物后可逐渐消失的毒作用。不可逆作用(irreversible effect)：是指在停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可 进一步发展。超敏反应(hypersensitivity):是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。特异质反应(idiosyncratic reaction):通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性。原因：基因多态性 6、回器官(target organ )|:外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。毒效应的强弱，主 要取决于毒物在靶器官中的浓度。7、某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有

6、多种原因： 器官的功能和在体内的解剖位置；该器官的血液供应；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡；存在特殊的酶或生化途径；毒物与特殊的生物大分子结合对损伤的修复能力；对特异性损伤的易感性等8、构成高危险人群易感性的生理学基础:年龄性别遗传因素营养及膳食情况疾病状况其他。9、 物学标志(biomarker ) |:指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志和易感性标志。暴露生物学标志(biomarker of exposure):是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢产物或与内源 性物质的反应产物，

7、提供关于暴露于外源化学物的信息。包括：内剂量标志和生物效应剂量标志。效应生物学标志(biomarker of effect):指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括：反映早期生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病三类标志物。易感性生物学标志（biomarker of susceptibility）:是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。10、剂量（dose）:给予机体的外来化合物数量或机体接触的数量。性应（effect-T|是量反应：表示暴露

8、一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示，例如若干个、毫克、单位等，计量资料。区应（responSeT|是质反应：指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率 或比值表示，如死亡率,计数资料。剂量量反应关系（graded dose-response relationship ）：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之 间的关系。剂量一质反应关系（quantal dose-response relationship ）：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率 之间的关系。剂量-效应曲线类型：1） S形曲

9、线2）直线型3）双曲线型剂量-反应曲线类型：S形曲线11、毒理学的研究方法包括：体内试验 也称为整体动物实验，整体研究动物外推到人体外实验：利用游离器官，培养的细胞或细胞器，生物模拟系统进行毒理学研究人体观察（临床观察）中毒、事故、意外等流行病学研究：研究疾病的分布，探讨病因，采取措施。12、毒性参数：1）毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数:绝对致死剂量 LD100,半数致死剂量LD50,最小致死剂量LD01,最大非致死剂量（LD0） 2）毒性下限参数（有害作用最低水平及最大无有害作用剂量） 绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）:指引起一组受试实验动物全部死亡的最

10、低剂量或浓度。常用以表示急性毒性的大半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）:指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。小。LD50数值越小，表示外来化合物毒性越强；反之，LD50数值越大，则毒性越低。最小致死剂量或浓度（MLD, LD01或MLC LC01）:指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度（LD0或LC0）:指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。最大无作用剂量（maximal no-effect dose,ED0 ）:指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代 的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量

11、。 勘察至U有害作用的最彳氐水平（lowest observed adverse effect level, LOAEL）（ 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的 正常（对照）机体是可以区别的。未观察到有害作用水平 （no observed adverse effect level , NOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察,一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。阈剂量（threshold dose）:为一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓

12、度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。急性阈剂量：为与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量：则为长期反复多次接触所得。一般认为，外源化学物的一般毒性和致畸作用的剂量一反应关系是有阈值的,而遗传毒性致癌物和致突变物的剂量13、辰全限值I即卫生标准是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质（空气、水、食物、土壤等 ）中与人群身体健康有关的各种因素（物理、化学和生物）所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，在低于此种浓度和暴露时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和（或）间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。14、急性毒作用带（acu

13、te toxic effect zone,Zac ）:为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/LimacZac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,Zch ）:为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch=Limac/LimchZch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之 间剂量范围宽，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大。第三章外源化学物在体内的生物转运与转化1、机体对外源化学物的处置包括四个过程：吸收、分布、代谢、

14、排泄。（又称ADME过程）厂简单扩散simple diffusion :不需要载体、不耗能量被动转运4生物转运passiveL滤过filtration :大量水经膜孔流过、不耗能量transport（顺浓度差）主动转运active transport :在载体参与下，逆浓度梯度，耗能specialtransport（借助于载体或 特殊转运系统）膜动转运cytosis（转动时生物膜的形态发生变化，耗能）J特殊转运易化扩散facilitated diffusion :在载体参与下，顺浓度梯度，不耗能量吞噬作用和胞饮作用：固态颗粒物或大分子物质J从胞外到胞内L胞吐作用：颗粒物或大分子物质从胞内到胞外

15、2、外源化学物通过生物膜的方式（定义，特点，影响因素）被动转运：1）简单扩散2）滤过特殊转运：1）主动转运2 ）易化扩散3 ）膜动转运世动车专运:为外源化学物顺浓度梯度通过生物膜的过程。简单扩散，又称脂溶扩散，是大多数外源化学物通过生物膜的方式，指化学物从浓度较高的一侧经生物膜脂 质双分子层向浓度较低的一侧进行的扩散性转运。该转运过程不消耗能量、不需载体、不受饱和限速与竞争 性抑制的影响。以浓度梯度的影响最为重要。：亘）是外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程。借助于流体静压和（或）渗透压梯度，大量的水可以 经膜孔流过，溶解于水的分子直径小于膜孔的物质随之被转运。特殊转运:为外源化学物借助于载

16、体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。主动转运指外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。具有下列特点:载体对于转运的化学毒物有特异选择性，只有具备一定结构的物质才能被转运需有载体参加；载体的数量有限，当化学毒物达到一定浓度时，载体可被饱和，转运即达到极限；由同一载体转运的两种化学毒物间可出现竞争性抑制，从而影响其中之一的转运。需要消耗能量.易化扩散I：与主动转运一样，是载体中介的转运方式，又称为载体扩散。但化学物质为顺浓度梯度转运，因 此转运过程中不需要消耗能量。由于有载体的参与，易化扩散也存在对底物的特异选择性、饱和性和竞争性 抑制。（某些水溶性分子如葡萄糖由胃肠道进入血液、由

17、血浆进入红细胞和由血液进入中枢神经系统都是通过 茗化扩散。，）摸动转运I：指细胞与外界环境之间进行的某些颗粒物或大分子物质的交换过程，以转运时生物膜的形态发生 变化为特征。在转运过程中变现出主动选择性并消耗能量。包括下列类型：1）吞噬作用和胞饮作用：固态一吞噬作用；液态一胞饮作用。 2）胞吐：出胞作用。3、悍脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）|:化学毒物的脂溶性，可用脂/水分配系数表示，即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。该系数越大，越易溶于脂肪，经简单扩散转运的速率也就越快。4、弱有机酸和弱有机碱类物质

18、在体液中处于解离态和非解离态的比例取决于其本身的解离常数pKa （该物质50%解离时的pH值）和体液的pH值。弱有机酸在酸性环境中、弱有机碱在碱性环境中多处于非解离态，易于透过生物膜转动。5、吸收：是指外源化合物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。吸收的主要部位：胃肠道；呼吸道；皮肤。吸收速度和静脉速度顺序：静脉注射约=吸入腹腔注射 =肌肉注射 皮下注射 皮内注射口服经皮肤给药经胃肠道吸收，是主要吸收途径，主要是通过简单扩散6、化学毒物在胃肠道的吸收可在任何部位进行。a）胃内易于吸收弱酸性物质b）小肠，是吸收的主要部位。易于吸收弱碱性物质7、厘过消除（first-pass effec

19、t ） |:化学毒物在经由消化道吸收时，首先经门静脉系统到达肝脏，在那里进行生 物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。首过消除使进入体循环到达靶器官的毒物原型减少，在很大程度上可影响毒效应的强度与性质。8、血/气分配系数（blood/gas partition coefficient ）:当呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，此时气态物质在血液中的浓度与在肺泡空气中的浓度之比称为血/气分配系数，表示为：血液中的浓度（ mg/L） /肺泡气中的浓度（mg/L）。（对于特定的气态物质而言，这是一个常数。此系数越大，气态物质越易被吸收入血液，而且达到饱和所需要的时间相对较长。）9、转化（biot

20、ransformation） :外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程称为生物转化，或称为代谢转化（metabolic transformation） 。10、生物转化的双重性：代谢解毒 （metabolic detoxication） :外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解毒。多数外源化学物代谢后毒性降低，毒效应减弱。代谢活化（metabolic activation）: 一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致畸、致癌效应，即代谢活化或生物活化。代谢活化的产物多数不够稳定，仅在短时间内存在，称为活

21、性中间产物：亲电子剂、亲核剂、自由基、氧化还原产物。11、生物转化反应类型硝基和偶氮还原默基还原醍还原脱卤反应氧化作用还原作用YI相反应J酯酶和酰胺酶肽酶环氧化物水化酶P P-450催化氧化f脂肪族和芳香族羟化（双键的）环氧化杂原子（S-,N-,I-）氧化和N-羟化 杂原子（O-,S-,N-）脱烷基以肝细胞内质网（微 粒体）中含量最多氧化作用（由7步组成一个循环，书P51图）氧化基团转移（氧化脱氨、脱硫、脱卤素 ）酯裂解（竣酸酯、磷酸酯）脱氢（微粒体）含黄素加单氧酶FMO 主要存在于肝、肺、肾等组织的微粒体中微粒体外的氧化反应：醇、 单胺氧化酶和二胺氧化酶醛、酮氧化和胺类氧化（醇脱氢酶ADH、

22、乙醛脱氢酶、铝水解酶、） 肝脏等组织器官的胞浆内r结合反应类型结合酶部位排泄葡萄糖醛酸结合n相反应 ,硫酸结合（结合作用）4谷胱甘肽（GSH）结合乙酰化作用甲基化作用氨基酸结合UDP-葡萄糖醛酸基转移酶 磺酸转移酶谷胱甘肽-S-转移酶GSTN-乙酰转移酶甲基转移酶酰基转移酶肝脏微粒体胆汁或尿液肝肾等细胞液主要经尿液肝细胞液胆汁或尿液肝细胞液 微粒体和胞液 型的诱导（enzyme induction F:有些外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，这种现象称 为酶的诱导。12、化学毒物对代谢酶的抑制作用（inhibition ）可分为两大类型：1）竞争性抑制：如同时有两种或两种以上的

23、外源化学物为一种酶代谢，可发生竞争性抑制.2）非竞争性制：（1）与酶的活性中心发生结合（可逆或不可逆性）（2）破坏酶（3）减少酶的合成（4）变构作用（5）缺乏辅因子。第四章毒作用机制1、终毒物（ultimate toxicant ）:是指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导致机体结构 和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。2、卜增毒（toxication） |:外源化学物质在体内经生物转化为终毒物的过程终毒物可以分为以下四类：亲电子剂、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。3、,亲电子剂（electrophiles二T|是指含有一个缺电子原子的分子。亲电子剂带部分或全部正电荷，使其容易与

24、亲 核物中的富含电子原子共享电子对而发生反应。4、4自由基（free radicals） |：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。化学物通过接受 一个电子、丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。自由基具有下列特性：奇数电子，高化苗活性，生物半减期极短，有顺磁性。5、解毒（detoxication ）:消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程称为解毒.。6、解毒过程失效的原因：解毒能力耗竭解毒酶失活某些结合反应可被逆转解毒过程有时产生潜在有害副产物。7、终毒物与靶分子反应的类型：非共价结合、共价结合、去氢反应、电子转移、酶促反应。8、靶分子的作用：毒物引起细胞调节功能障碍：

25、基因表达调节障碍、瞬间细胞功能的调节障碍毒物引起细胞维持功能障碍：细胞内部维持的损害（中毒性细胞死亡的机制）、细胞外部维持的损害。9、外源性化合物的增毒和减毒作用?（一）增毒作用（toxication）代谢活化（metabolic activation）外源性化合物在体内代谢后转化为毒性大于母体化合物的过程1具有改变机体生物学环境的特征（乙醇一草酸钙一肾损伤）2可更高效率的与特点受体或酶结合（对硫磷一对氧磷）3使外源性化合物以及内源性物质无选择性的与带有易感功能基因的内源性分子反应? A亲电物的形成指含有一个缺电子的分子，可以与亲核物中的富含电子原子共享电子对而发生反应。? B自由基：指外层轨

26、道中含有一个或多个不成对电子的分子、原子或原子团。? C亲核物的形成：是较少见的一种毒物活化机制，硒化氢是由亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他疏基反应形成的 一种强亲核物，二卤甲烷经由氧化脱卤反应而形成的毒性代谢产物一氧化碳? D活性氧化还原产物的形成：硝酸盐 亚硝酸盐，氨苯碉一羟化（羟胺）-高铁血红蛋白? Cr（VI）Cr V;Fe（III）Fe（II）（二）解毒作用（detoxication）指清除终毒物或阻止终毒物形成的生物转化过程1无功能基团毒物解毒2亲电物的解毒 3亲核物的解毒4自由基的解毒5蛋白质毒素的解毒第五章外源化学物毒性作用的影响因素1、外源化学物毒性作用的影响因素归纳为四个方面：化学

27、物因素；一、化学结构（1）取代基的影响（苯有麻醉和抑制造血功能的作用，H被甲基取代后，麻醉明显，后者不明显）（2）异构体和立体构型（3）同系物的碳原子数、结构与分子饱和度的影响（9个C,麻醉作用降低，麻醉作用直链大，成环的大）二、理化性质（1）脂/水分配系数（2）大小（3）挥发性（苯 苯乙烯）（4）气态物质的血/气分配系数（5）比重（6） 电离度和荷电性三、不纯物和化学物的稳定性机体因素；一、物种、品系及个体间遗传学的差异（1）解剖、生理的差异（2）代谢的差异（3）修复能力的个体差异二、宿主其他因素对毒性作用易感性的影响（1）健康状况（2）年龄（3）性别（4）营养条件化学物与机体所处的环境条件

28、；一、气象条件（1）温度（2）气湿（3）气压二、季节或昼夜节律三、动物笼养的方式四、外源化学物的接触特征和赋形剂（1）接触途径（2）接触持续时间（3）接触频率（4）溶剂或助溶剂 化学物的联合作用。2、化学物的联合作用：仍合作用（joint action）:同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应。联合作用分为以下几类：（一）非交互作用1） 卜目加作用（addition joint action:指每一化学物以同样的方式、相同的机制、作用于相同的靶器官，其产生的毒效应强度等于各化学物的单独作用的算术总和。2）独立作用（independent action）:指两种或两种以上的化

29、学毒物作用的靶器官、靶细胞、受体或细胞组分不同,且引起的生物学效应互不干扰，从而表现为各自的毒效应。（二）交互作用（interaction ）两种或两种以上外源化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，称之为化学物对机体的交互作用。1） 办同作用（synergistic efect ）:指外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化合物单独对机体的毒性效应总和。2）加强作用（potentiation action ）:指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露 时使后者的毒作用增强。 3）拈抗作用（antagonistic acti

30、on ）:指外源化学物对机体产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和。其机制可分为功能拮抗、化学拮抗或灭活、受体拮抗、处置拮抗。3、苯环上的一个氢被烷基取代，其毒性发牛改变：苯对造血功能丰要是抑制作用，而甲苯为麻醉作用4、最常受到烷化的是鸟嗯吟的:N-7位5、N-羟化反应常见的化合物是：苯胺及2-乙酰氨基芽6、鸟喋吟N-7位烷化作用白勺后果有:A.鸟喋吟脱落 B.脱喋吟C.作用碱基缺失 D.移码突变第六章外源化学物的一般毒性作用1、急性毒性（acute toxicity ）:是指机体（实验动物或人）一次或 24h内接触多次一定剂量外源化学物后在短 期内所产生的毒作用及死亡。2、急

31、性毒性试验的目的：1）通过试验测定毒物的致死剂量以及其他毒性参数，以LD50（半数致死剂量）为最主要的参数，并根据 LD50直进行急性毒性分级。其他毒性参数还有绝对致死剂量 （LD100）、最小致死剂量（LD01, MLD）、最大非致死剂量（LD0） . 2）通过观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价受试物对机体的毒效应特征、 靶器官、剂量-反应（效 应）关系和对人体产生损害的危险性。3）为后续的重复剂量、亚慢性、慢性毒性试验及其它毒理学试验的剂量设计和观察指标选择提供参考依据。4）为中毒机制的研究提供初步的线索。3、忖积作用（accumulation ,:外源化学物连续地、反复地进

32、入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加或贮留，这种现象称为化学物质的蓄积作用。具有蓄积作用是发生慢性毒作用的前提。评价蓄积作用：蓄积系数k：为多次染毒使半数动物出现毒效应（或死亡）的累积剂量与一次染毒使半数动物出现相同效应（或死亡）的剂量之比值 ，k1 ,明显蓄积。生物半衰期。4、|短期重复剂量毒厂|是指试验动物或人连续接触外源化学物14-30天所产生的中毒效应。亚慢性毒性（subchronic toxicity ）是指实验动物或人连续、较长期（相当于生命周期的1/10）接触外源化学物所产生的中毒效应。慢性毒性（chronic toxicity

33、，是指实验动物长期染毒外源化学物所产生的毒性效应。（所谓“长期”并没有统一、严格的时间界限，可以为终身染毒。由于慢性试验消耗大量的人力、物力和时间，一般必要时才做。）5、短期重复剂量毒性、亚慢性毒性和慢性毒性试验的目的：1）观察长期接触受试物的毒效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其毒性机制。2）观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。3）研究重复接触毒性作用的剂量 -反应（效应）关系，从初步了解NOAEL和LOAEL,为制定人类接触的安全限量提供参考值。4）确定不同动物对受试物的毒效应差异，为将研究结果外推到人提供依据。6、论述题：设计实验和评价实验设计原则：随机 齐同重复对照实验目的：（上述

34、）实验动物：（反应与人近似，易于饲养，繁殖力强，价格较低）一类是啮齿类，一类是非啮齿类，目前最好选用大鼠和犬。急性毒性试验以大鼠为首选的啮齿类动物亚慢性毒性试验主要使用大鼠和犬。皮肤刺激试验常用的动物是家兔和豚鼠。皮肤致敏试验动物选择豚鼠。一般雌雄各半，急性，亚慢性，慢性毒性试验动物年龄为：初成年，性刚成熟，初断乳。亚慢性实验大鼠100g左右，小鼠15g左右。清洁级动物。 染毒途径：经口：灌胃，吞胶囊，混在饲料中；经呼吸道：吸入染毒-静式、动式；经皮肤：脱毛 涂抹；经注射：腹腔，肌肉，静脉染毒剂量：一般至少设 3个剂量组和1个阴性（溶剂）对照组。一般分 4-8组，大鼠40-60只，狗8-10只

35、。组距 3-10倍为宜。观察周期：一般急性 2周，亚慢性1-3个月（工业毒物6个月 环境毒物与食品1或2年）观察指标：亚慢性毒性试验观察指标：（l） 一般性指标：1）外观体征、行为活动：2）动物体重：3）饲料消耗量（2）实验室检查：包括血、尿常规和血液生化指标检测（3）系统尸解和组织病理学检查：包括脏器重量、脏器系数组织化学和电镜检查等。计算方法和评价：经典的急性毒性试验：霍恩法、Bliss法等、改进寇氏法。第七章外源化学物致突变作用1、故突变作用或诱变作用（mutagenesis） |：广义概念是外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改 变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传

36、递。简单地说，突变的发生及其过程即为致突变作用。致突变物（mutagen）:能够引起突变的物质。致突变性（mutagenicity一:起遗传物质发生突变的能力，在一个实验群体中突变率可以定量检测。2、化学毒物致突变的类型：基因突变、染色体畸变、染色体数目改变（多因DNA受损所致）。基因突变 ：1）碱基置换：转换、颠换2）移码突变染色体畸变：1）染色单体型畸变 2）染色体型畸变染色体结构异常类型：1）缺失2）重复3 ）倒位4 ）易位（各自含义 P140）染色体数目改变：1）非整倍体2）多倍体基因突变：基因中 DNA序列的变化（染色体损伤 0.2um）o光学显微镜可观测到。染色体数目改变：基因组中

37、染色体数目发生的改变。3、致突变作用的机制：DNA损伤一修复一突变模型（一）碱基损伤：1）碱基错配2）平面大分子嵌入 DNA链3）碱基类似物的取代4）碱基的化学结构改变或破坏（二）DNA链受损：1）二聚体的形成（紫外线）DNA加合物形成DNA-蛋白质交联物（DNA-Protein crosslinks , DPC）形成4、机体修复DNA损伤的机制（1）直接修复：1）光复活：依赖光裂合酶针对紫外线损伤产生的胸腺喀咤二聚体的修复机制2） “适应性”反应：06-烷基鸟喋吟-DNA烷基转移酶通过去烷基化作用直接恢复正常碱基而 得到修复。（2）切除修复：1）核甘酸切除修复：最常见的修复机制，基本上能修复

38、所有种类的DNA损伤。2）碱基切除修复：DNA糖基酶特异性很强，是细胞对碱基氧化损伤的主要防御系统。（3）错配修复：另一类切除修复（4）双链断裂修复（5）交联修复：1）无误交联修复2）易误交联修复：5、阴性对照：未处理对照，即不叫任何处理。阳性对照：用某种已知能产生阳性反应的物质作为对照。6、体外试验的活化系统 S9:指经酶诱导剂多氯联苯处理后制备的肝匀浆,应用于体外致突变试验的代谢活化系统, 不含葡萄糖。7、哪种试验组合符合我国食品安全性评价程序：Ames试验，小鼠骨髓细胞微核试验，大鼠睾丸细胞染色体试验8、体细胞突变后果：肿瘤（最受关注）9、我国食品安全性评价程序：Ames试验，小鼠骨髓细

39、胞微核试验，大鼠睾丸细胞染色体试验第八章外源化学物致癌作用2、1、人类肿瘤90%与环境因素有关，其中 80%-85%是化学因素。3、致癌过程分为：引寿、保长、讲孱 _3个阶段。表83 多阶段致痛的形态学和生物学特征引 发1.不可逆性工经引发的“干细能”在形态学上 不能鳖定.对外源化学物及其他化学因子 顿麻.引发细胞可能自发（内源性）发 生.需羟班眶分裂S3定”6剂量反应关系没有易于确定的 网值.经规定的促长圻段后，定量癌前 病变来确定用发剂的相对强度“L在蓦因表达和细胞水平上有可 逆性.持续给以促长剂才可维持促长 细胞群.对衰老、饮食和激素因子皱.内源性促氏拥可起自发性促 长作用.荆喳反应关系

40、晁示有阙值和最 大作用.以能否有效地扩大引发细胞群 来穗定促长剂的相对覆度口.不可逆性.楂型不稳定性导致细胞基因 组结构的形念学改变.在进艇阶段早期.已改变的细 胞对环境因子敏感.在进展阶段观察到良性或恶 性肿瘤.进展剂使巳促长的细胞进入 此期4、细胞进入进展期的标志：失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时。发现微卫星不稳定性（microsatellite instabilitu, MSI ）现象可作为整个基因组中DNA复制错误增多的一种指标,是肿瘤细胞基因不稳定性一项灵敏的生物学指标。5、肿瘤的发生I:是指致癌剂诱导细胞的基因突变或表观遗传变异，导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发

41、致癌过程.。6、化学致癌机制：（1）体细胞突变学说 （2）非突变致癌机制：1）表观遗传调控失常导致肿瘤发生2）细胞异常增生3）免疫抑制4）内分泌激素平衡5）过氧化酶体增殖剂激活受体7、细胞周期调控的核心成员是 （1）细胞周期素 （2）周期素依赖性蛋白激酶 （CDK） （3） CDK的抑制性蛋白（CDKI ）。G1-S转换是肿瘤形成最为关键的控制点。8、化学致癌物根据致癌机制分类：1）遗传毒性致癌物（ DNA 靶子）：（1）直接致癌物：本身具有直接致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。（2）1接致癌物：|转变成终致癌物（通常是带正电荷的亲电子物质）（3）无机致癌物：馍、铭2）表观遗传毒性致

42、癌物（非 DNA靶子）：不作用与机体的遗传物质。（1）促长剂：DDT、佛波酯、苯巴比妥（2）内分泌调控剂：乙烯雌酚、雌二醇（3）免疫抑制剂：喋吟同型物（4）细胞毒剂：氯仿（5）过氧化物酶体增殖剂：氯贝丁酯（6）固态物质：塑料、石棉9、人类致癌物的确定依据：（1）流行病学调查结果（2）有剂量反应关系（3）有动物致癌试验阳性结果支持。第九章发育毒性与致畸作用1、发育毒理学（development toxicology） |：研究出生前因素暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用 机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。畸形（malformation ）:发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。可

43、分为严重畸形和轻微畸形。致畸物或致畸源（teratogen）凡在一定剂量下,能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的环境因子。（能引起畸形的环境因子）致畸性（teratogenicity） 和致畸作用（teratogenic effect）:指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或过程。（致畸物引起畸形的过程和特性）2、发育毒性（developmental toxicity）:指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影 响。主要表现可分为：1）发育生物体死亡：包括受精卵未发育即死亡、胚泡未着床即死亡（早早孕丢失），或着床后发育

44、到某一阶段死亡。表现为自然流产或死产，死胎率增加。2）生长改变（生长迟缓）:胎儿生长发育指标低于正常对照的均值2个标准差。3）结构异常（畸形）:胎儿形态结构的异常（通常出生后即可发现）。4）功能缺陷:生理、生化、行为、智力等方面的异常。不易识别，有些功能要在出生后数月或更长时间才能趋于完善，听力、视力、精神发育迟缓，均需要出生后经相当长的时间才能诊断。4、着床前期器官形成期胎儿期围生期和出生后 发育期分期 界限爻宿兀成着床之前 人类妊娠1112天， 啮齿类妊娠前6天。着床后硬腭闭合人是妊娠 38周，大小鼠 615 天，兔618天。硬腭闭合分娩人类妊娠5658天开始出生后表现胚泡致死作用，着床

45、前丢失，很少致畸。发生结构畸形的关键期，也叫恒 |畸敏感期，绅构畸形最为突出, 也可以有胚胎死亡和生长迟缓。对生长和功能成熟产生影 响，如免疫、中枢神经系统 和生殖器官的功能异常。发育免疫毒性、神 经行为发育异常 和儿童期肿瘤。5、剂量-反应关系复杂，与化学物类型、暴露时间和剂量有关。常见3种类型：（见P187图）1）正常胎、生长迟缓、结构畸形和胚胎死亡可以同时存在，低剂量可先引起生长迟缓、胚胎吸收和畸形，剂量增 力口，胚胎死亡占优势，直至整窝胚胎死亡。2）在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸，畸形胎儿常有生长迟缓，生长迟缓曲线常平行于致畸 曲线。这种模式较少见，表示受试物有高度致

46、畸作用。3）只有胚胎生长迟缓和胚胎死亡，但没有畸形发生。往往生长迟缓首先出现。6、致畸作用机制 ：1）基因突变与染色体畸变2）干扰基因表达3）细胞损伤和死亡4）干扰细胞-细胞交互作用5）通过胎盘毒性引起发育毒性6）干扰母体稳态7、三段生殖毒性试验主要是根据以上发育阶段的区分来设计的，每一段试验大致相当于上述两个阶段。三段生殖毒性试验分别为：1段：生育能力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）2段：胚体一胎体毒性试验（致畸试验）3段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）8、确认人类致畸物的标准如下：A 一种特殊的缺陷或几种缺陷并发（综合症）的频率突然增加。B缺陷的增加与某种已知的环境改变相

47、关联。C在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种环境的改变，产生有特征性缺陷的综合征。D缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿的其他共同的因子。第十章毒理基因组学与系统毒理学1、 |毒理基因组学（toxicogenomic ） |:是研究生物体的整个基因组如何对环境有害因素发生反应的一门新兴学科。2、论述：毒理基因组学所需技术平台1）基因组学与转录组学技术平台：（1）差异显示反转录PCR技术（2）基因表达序列技术（3）微阵列分析（4）DNA干涉技术（5）单核甘酸多态性检验。2）蛋白质组学技术平台（1）双向凝胶电泳（2）生物质谱技术。3）代谢组学技术平台（1）磁共振（2）色谱-质谱连用技术4）生物信息学生物学数据库

48、（2）生物信息学信息方法（3）应用软件第十一章管理毒理学1、（理毒理学regulatory toxicology |:将毒理学的研究成果应用于外源化学物的管理，以保护人类健康和生态环境，是现代毒理学的重要组成部分。2、依全性（safety:即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。安全性评价（safety evaluation）:利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病 或死亡），并外推和评价规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。毒理学安全性评价内容: （1）毒理学试验前的准备工作（2）不同阶段的毒理学试验项目（3）人群暴露资料3、

49、 不同阶段的毒理学试3i项目：第一阶段急性毒性试验和局部毒性试验第二阶段重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验第三阶段亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验第四阶段慢性毒性试验和致癌试验4、厄害（hazard）:是指当机体、系统或（亚）人群暴露时可能产生有害作用的某一种因子或场景的固有性质。愤险度（riskT|也称危险性或风险度,系指在具体暴露条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率。分为绝对危险度和相对危险度危险性分析（risk analysis） :是指机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控制过程。组成：危险度评定、危险性管理、危险性交流。危险度评定（ri

50、sk assessment）:是指特定的靶机体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期危险的过程，包括评定伴随的不确定性。危险度评定4个步骤： 危害识别（确定待评价物质损害作用的可能性）;剂量-反应关系评定（评定待评定物质剂量与暴露群体中有害反应发生率之间的关系及伴随的不确定性）暴露评定（确定人群暴露总量,阐明暴露特征。）;危险度/I征分析（定性或定量评定待评物质引起暴露人群发生健康损害的概率及伴随的不确定性。）危险度评定的核心内容是：剂量-反应关系确定。5、|危害识别（hazard identfication ）是指识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。危害识别主要方法：证据权重法。不同研究的权重顺序：1）流行病学研究（少量人群外推大量人群的不确定，应该充分利用流行病学资料）2）动物毒理学研究（向人外推的不确定性）3）体外试验4）定量结构-反应关系6、危害识别与剂量-反应关系评定阶段存在着很多不确定因素：实验动物向人外推，高剂量向低剂量外推、较短染 毒时间向长期持续接触外推、少量人群资料向大量人群外推。7、危害表征（hazard characterization ）:定性或定量地