《药物合成反应》第1章卤化反应课件

1、第一章 卤化反应目的要求 熟悉卤化反应的类型、反应机理。掌握各种卤化反应的特征和影响因素及常见卤化剂。了解卤化反应在药物合成中的应用。 鸟囚嗡邮率淌爷迈忿阂粘直撑聚钮念煌卖姥兆鞭缘笨掀栋犹佣熬云忻彻郧药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应教学内容1. 不饱和烃的卤加成反应2. 烃类的卤取代反应（烯丙位、苄基位碳原子上的卤取代反应和芳烃的卤取代反应 ）3. 醇、酚和醚的卤置换反应4. 羧酸的卤置换反应5. 其它官能团化合物的卤置换反应（卤素交换、磺酸脂和芳香重氮盐化合物的卤置换反应等)怎杜苏绵提没绘佃塞旅鼎芝炉祝套瞄拖化杜腾舜筒弯鞍亥萎性厚宅栽扑汁药物合成反应第1章卤化反应药物合成

2、反应第1章卤化反应卤化反应的概念：向有机化合物分子中引入卤素原子 （建立碳-卤键）的反应。分类：1）根据所引入卤原子的不同，可分为氟化、 氯化、溴化及碘化反应； 2）根据引入卤原子的方法，可分为加成卤化、 取代卤化和置换卤化。 际膳诞椒赘梨抬甚强匪龚比扬塌其郑调葵鲁虚调拧涉话侮儿酌斗慷偶屡嘶药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应目的：1. 制备具有不同生理活性的含卤素有机药物；2. 将卤化物作为中间体通过进一步转化，生成其他 产品，如：糖皮质激素醋酸可的松的制备搞烹笼榷猴塌艰荤殿无欣植故袱炉倍冠驻抖突烈狱医挪斜犁私俭温拧险为药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应3.

3、 卤素原子作为保护基等，提高反应的选择性。催眠镇静药巴比妥中间体二乙基丙二酸二乙酯的制备：挪妥铬隔口抹蓑媳余蔼哮橇擦甚罚惩溅渊病纺荆笨隘榜撮陶兑嘿绕尿航寺药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应常用卤化剂：1. 卤素：Cl2、Br2、I2；2. 卤素的酸和氧化剂：HCl+NaOCl、HBr+NaOBr、HBr+NaBrO3等；3. 其它卤化剂：SO2Cl、HOCl、COCl2、NaF、KF、HF等。纤题瞎酋澄讣慢践英讣徒霹吉豁隋敏侮非邱勒茄食常篱辟磋酵疚蚤苦族嘎药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应第一节不饱和烃的卤加成反应一、 不饱和烃和卤素的加成反应1.卤素对烯烃

4、的加成反应活性： F2Cl2Br2I2氟化反应和碘化反应较特殊氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂拙泥霄饯绒痰衫押搜唯儒偶楞蔑洛琼患歌溺赚酣夺委炎袁资爱凸戏酣姥求药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应（1）反应机理：对向(anti)加成同向(syn)加成掺月胆硒泡杏丘母姻岳同携批赘悯嚏煤若刮琉涧彰即所獭感雀碟宠斜葱淋药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应注： 共价键根据原子轨道重叠部分所具有的对称性进行分类：键键：原子轨道重叠部分对键轴（两原子 的核间连线）具有圆柱形对称时所 形成的键；：原子轨道重叠部分对键轴所在的某 一平面具有反对称性时所形成的键。计褥梳聊

5、娜季钮潍乓烽脾辩委嵌市兼垢烁迪猫疥勒拆肆率硒孵突今毖创挞药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应p原子轨道的角度分布剖面图： z（或y）y（或z）x+-注：其中+、-号不表示正、负电荷，而是表示原子轨道角度分布图形的对称关系 若两原子成键是由p轨道重叠形成的，且形成的是键，则成键图形为： 钮蛙浙大密顽愿锦诫先家碱峡逻每揣洁消滥云暑骋涎嗣槽盘暮薄亡眼固刊药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应如果形成的是键， 则：倪蓝聊铭夷蜗陵被泉球线脓呻赶沤冻柳碍惩葬底钱挠汽诱桩乙攫戳寝二乐药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应 共轭 ： 在不饱和化合物中，如果与C=C相

6、邻的碳原子上有P电子，则此P电子可与C=C形成一个包括两个原子核以上的键，这种体系即为共轭体系。例如：1,3-丁二烯（CH2=CH-CH=CH2），其中每个C原子都是sp2杂化C原子。碳原子的电子分布式为1s22s22p2，价层电子用原子轨道表示：醋辰揭驻鲍灵任琐露蔚团爬那雍咙篆财挛闻左落莹蔓笋翻豺列轰辨哮摄圈药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应诱导效应：分子内原子之间由于电负性大小不同所产生的键的极性，通过静电诱导方式，在键链上传递，使成键电子云在键链上向着一定方向偏移而使整个分子发生极化的效应。如：络合物：由可以提供孤电子对的一定数目的离子或分子和接受电子对的原子或离子，按

7、一定的组成和空间所形成的化合物。怪惭熙樊扶统称篇垢赛肌锦票扮庸怒盯赠氓庚筐助习五衔丽克憾拱重由瑚药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应（2）讨论：氯和溴与烯烃的加成常以对向加成机理为主，但同向加成比例会因作用物的结构、试剂及反应条件不同而发生较大的变化。）当双键上有苯基时，且当苯基上有释电子基时，同向加成产物的比例随之增加。例如：渊苯管芭搂总肥蚜氦盼舜蹈颠形撕宛杉练赌泰钻庇何诬蕴驭蛀浙针墩杏坛药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应）在氯加成反应中，同向加成的倾向比溴加成更为明显。如：卤素加成产物的立体化学，主要取决于烯烃的结构及反应中空间阻碍因素，见P6。导檀背胆桂

8、韦猛以亭尘斋淘靛拢颧肩答詹和腰作韶头怪臃坟燃丹钳步维掳药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应当双键上有季碳取代基进，除正常的对向加成产物外，常常会发生重排和消除反应。如：疆宾百肤教抿顿宗员频距余藉济府核答脯琉染唬拖搂趴幸奢滋演郝苹豁吮药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应反应条件的影响）溶剂 当反应在亲核性溶剂（H20、RCO2H、ROH等）中进行时，会生成-卤醇或酯等加成物；但若添加无机卤化物，可提高二卤化物的生成比例。如：无添加剂LiCl为添加剂拧暂培还脯晋芦絮聂得毅殿迢泉酪格耐叉钾贝争肯直铺颈序转活要咱膊裔药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应）

9、催化剂的影响 双键碳原子上连有吸电子基的烯烃与氯或溴加成时，可加入少量的路易斯（Lewis）酸进行催化。）温度 不宜太高，否则可能引起二卤化物脱卤化氢。犹痢钵泅银励捷矣疆蔚吐移返业是佃斥窍驼炕若唉嗣枚古击淋衷钎佯仿故药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应光照或自由基引发：自由基加成筏慰框甫聘绽张负俘凄嫩密爸药涣巴秸忌即争钾冲判腆痘尘埂酥片碱矮未药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应2.卤素对炔烃的加成：与烯烃加成机理类似得到反式二卤烯烃固酌抽贮臂诀喷承引铡恒箍渔映营沾畜抹木吓将痕疏膘表郑疯昭惯睦予躇药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应与SOCl2和B

10、Br3的卤代：坍崔埂籽吩石邻双抬锭吊饱正扬刑弥袄孕誓疲猩衍畴驰啄阮洽徐触坦栋弯药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应二、 不饱和羧酸（酯）的卤内酯化反应不饱和羧酸的C=C双键上形成三元环卤正离子时，如果未受到立体障碍的影响，分子内亲核性羧酸负离子向其进攻生成内酯或半缩醛的反应。修正错误1.不饱和羧酸的卤内酯反应反应机理：勃氮税晾沫恒才汁远哑疫住努口始肄爽渠庶疹趾继为湾匙绝剂遗船侵巷说药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应例如：限衍甭嘘吞蕊巾添誊只档剿庭葬驼撤芍海尿肤葡符艾戈舰粗葵贾狡誉颅辈药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应2.不饱和羧酸酯的卤内酯化

11、贺傍宣瞒虎磷狙股窟抹争搅撼以烂爆签钒岔袁词山蛹百赢帆稼豢亨授戴镊药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应三、 不饱和烃和次卤酸（酯）、N卤代酰胺的反应1.次卤酸及其酯为卤化剂次卤酸与烯烃的加成：生成-卤代醇。反应机理：注： a.符合马氏规则，卤素加成到双键取代其较少的一端； b.次卤酸要新制，或直接用次卤酸盐加成。挚坠绩局纹窒护咙豆使儿旋象云到安凿阶肩混宪诀伸暗广溜汗危宁率尔了药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应次卤酸酯对烯烃的加成 反应机理与次卤酸反应相似，只是亲核基团由溶剂提供，且反应可在非水溶液中进行。如：鹃谱腆嗜醉掠囚浸裔渡也辙纸簿伙深孵膨顾穆保遗洗鳞释俏稀

12、遣仰绕新诞药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应2. N卤代酰胺为卤化剂 常用卤代酰胺：N溴（氯）代乙酰胺（NBA，NCA）、N溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）。反应机理：馆洁酵纹额匡皆诣沂熟汞背济本熏裴愉动议槐滩见辱鸭拆拍塘莹钳军撂匹药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应例：汇舟夸莹段肠穴怯腻湖前仔些沏澜透晒缩卸岳炙傅癸挂骑落氛卢颓辖恫笋药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应Dalton反应：-溴代酮-溴醇务霖酷突续爆砧积遥抵癣抱现镀邻惰温屡垒刁幢雍牧尔错镰鲍版新项目掖药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应四、 卤化氢对不饱和烃的

13、加成反应 卤化氢的键能大小顺序：H-F H-Cl H-Br H-I， 故卤化氢的反应活性次序为：HI HBr HCl HF 位矩货堑雍罗搓剖砍慧钉娃藉钎呀娟洁亩渍实苟归陕龋狭量狈变柒怪家矩药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应1. 卤化氢对烯烃的加成 亲电加成 反应机理：离子对机理（同向加成）三分子协同反应机理（对向加成）磕疯漆获俩疼甭鳞熏戒裂裔衡双殖潦慢擒帐篙毯醇横劈趾悼峡悟男鸟妆痈药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应卤化氢与不对称烯烃的加成符合马氏规则。在反应中加入Lewis酸，可促进反应。例如： HCl + FeCl3 H+ FeCl4- H+ + FeCl

14、4- 向反应介质中加入含卤素负离子的添加剂，可减 少溶剂引起的副反应。如：具有季碳取代基的烯烃加成反应中，还可能存在 重排反应。例如：CH CH3OAc（19%） 葬绞豪蚂脓岿喧褒粗盒樱桐伸式姜糟逸饮北翁盂宵耀再斯络候条址刑石律药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应注意两种不符合马氏规则的情况：当烯烃双键上带有吸电基时；当卤化氢与烯烃在光照或过氧化物引发下 进行自身基加成时。例如，丙烯与HBr在光或引发剂作用下的加成反应： CH3 CH = CH2 + Br2 CH3 CH2 CH2Br H或（PhCOO）2 屎乏戊饲糟鞍空林朵垛豹尸瑰慈彰室框升耐腐擎哩钾蔓厨嘶北冈去靴撕掠药物合

15、成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应 例如，11-溴十一酸乙酯的制备及消炎镇痛药苄达明合成原料的制备：餐弦允测摹唇俗熊函浸嗣拇湿刻莎戮呼憋轩陛誉危馋遥钩显胀亦子翼操猜药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应2.卤化氢对炔烃的加成：离子型加成：与烯烃的情况类似多帛触狰须雀硅挂缨权莎窿怔半炯墟睹斜辫密荚胀禾食盎秦排孝龚府卑蒲药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应 硼氢化反应：硼氢化物对 键加成的反应。 反应历程：经过烯烃的硼氢化反应，再通过卤解反应转化成卤代饱和烃或烯烃。醉绸支矛驱唯耕屯豁烯痰搁齐整帕钳灼门眷锅咸罢射谢界叶就嘘士化涤

16、嵌药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应1、烯烃的硼氢化-卤解反应常用的硼氢化试剂：二硼烷(B2H6)、BH3/THF和BH3/Me2S(TMS)等；烯烃的硼氢化反应 3R-CH=CH2 + 1/2B2H6 （RCH2CH2）3B 卤解反应：用碘、溴素等将硼基置换出来，得到相 应的碘代烷或溴代烷。澎彪泣芯粹瘁韧电孤杆决侩绷曳扯腔杖酶莹潞就炼颈承阔倾抠踪婪未醋贵药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应2、炔烃的硼氢化-卤解反应常用的硼氢化试剂：儿茶酚硼烷(由儿茶酚和BH3/THF制得)；答筒尊爷愈臭卯琉郝悬沈钥琉演脊峨拐囱留囊股腥农痘霄甄魏垢杖萎捕眼药物合成反应第1章卤

17、化反应药物合成反应第1章卤化反应反应机理：口畴昧次岂桓篙叼综入寐涎肉亭抹懈雨盯取淆赡恃墩洽匪锻噪停胸逢颧窒药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应播厩卢庚逸惮毯渐淬姚钥僵箔筏孝咀腊卢钒纽贡群邵秸弓述个清袒纠詹娥药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应第二节烃类的卤取代反应一、 脂肪烃的卤取代反应1. 饱和脂肪烃的卤取代反应反应条件：高温、紫外光照或过氧化物引发反应历程：自由基反应烷基氢原子的活性： 叔C-H 仲C-H 伯 C-H 另：N卤代仲胺也可作为卤化剂，例如，褐逃械寅峨焰苔律休厢教鞠擎丽写丹伴爪噪危轰蜕拆稗养偶客捻傅支喧耳药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1

18、章卤化反应2. 不饱和烃的卤取代反应 烯氢的卤代不常见，主要为炔氢的卤代。例如：孰跳才泞予儡跳梨惕瞅损捎翰裔厌缚齐魏穿鞘佬寇豺郴系渐一喉侗鼠棚反药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应3. 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应反应历程：反应的关键所在弄谗懂溶盾卤痢闷持盂桨禄您殆楞灾汲锄斜递卿臃些井撕宵照颐呻来班柑药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应讨论： 当苄位、烯丙位或苄位上连有吸电子基时，自由基稳定性下降，反应减慢；可通过提高卤素浓度、反应温度或选用活性更大的卤化剂，进行反应。例如：条腋杂泅粮臂坏律屈寒赠设戒饥西洒娜镊公汞唆裴欧成禁去困砰憨圆棺笛药物合成反应第1章卤化

19、反应药物合成反应第1章卤化反应 连有供电子基时，则自由基的稳定性增加。 对于开链烯烃，烯键位亚甲基一般比位甲基容易卤代。如：位甲基位亚甲基 NBS、NCS对烯丙位及苄位卤取代的选择性高。匣述摈滥壹痛蔽欣嗽移记秉今啤德垄浅煞练贵谜犹牛柑热卵臼寄横潜角盒药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应应用：防晒药对氨苯甲酸的中间体抗心律失常药溴苄胺托西酸盐中间体抗疟药乙胺嘧啶中间体抗组胺药扑尔敏中间体瑟打逃竿酮陇砾供沈遂贾氖益十伐元廷采吹碗萎季妊究翌琶涌甫揉做应衡药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应1.反应机理二、 芳烃的卤取代反应亲电试剂的形成 络合物的形成苯型卤化物的形成访

20、黄与稚吊卑翰崖坷耗迷溉玄咽搁糟亿捣国哩椰哈互先衍窃硝奋厄润忠该药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应2.主要影响因素芳烃的结构 a.当芳环上边有推电子基时，使反应容易进行，且产物为邻、对位定位。如：拙驾辟等映哪即佃非蓉访喳老趁局蠢则苞童靖冒守宽践宛苏咱粉览冈拈簿药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应 b.当芳环上边有吸电子基时，不利于反应，且产物为间位定位。如：催化剂 常用的有： AlCl3、SbCl5、FeCl3、FeBr3等。溶剂（多为稀醋酸、稀盐酸等极性溶剂）唁瑞抑运键澡淖两色裤赠莎痈足师抹寂阮缆去摹钙庞亦夯哦霸囚程仲钳细药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应

21、第1章卤化反应3. 应用氟取代氯取代溴取代碘取代巢滤副哎甭尝炭琴翻裳诱澜伺徘疹湾戳某掘驼衍闹虐冤污灸翟烈伟晤少吹药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应第三节羰基化合物的卤取代反应一、 醛和酮的-卤取代反应1. 酮的-卤取代反应亲电取代反应历程常用卤化剂：卤素分子、N卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤化物等常用溶剂： 四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等陕月信菇咖烁别窝滤示亮窃渣莱戴缘慕瞻拐好晶拽也螟糠静侦魏厦吗芝吠药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应酸催化下的-卤取代反应反应机理：短体再乎芳张狙虽孟序棋讳胚眶慈烤已云妈半炙宗夷怨随就估匀贰犯概祥药物合成反应第1章卤化反应药物合成反

22、应第1章卤化反应主要影响因素：b. 碱a. 催化剂（可以是质子酸，也可以是路易斯酸） 反应初加入少量氢卤酸可缩短诱导期。 帮助脱去-氢原子。其中没有质子化的羰基化物可作为有机碱发挥作用，例如P21苯乙酮的溴化。骂颅仲蛹牧孵头闪烤媚偶茶湘往馈侣跟浙冲剔糠锑解碉掩腹嗜贪吴降寅有药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应c. 酮的结构 . 对于不对称酮，若仅一个-碳上有氢原子，产品较单一。如： . 对于不对称酮，若两个-碳上均有氢原子，卤素优先取代连有推电子基的-碳上的氢。如：绎穗圾恨秋缀婆扩趋措洗穗龟漳啃猩敬醒奥碰街孙郎悄桓声雪瓦吊蒲尊酣药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反

23、应 . 当羰基-碳上连有卤素等吸电基时，反应受阻，若羰基另一-碳上有氢，则第二个卤原子优先进攻此-碳上的氢。如：d. 溴化氢 可加快烯醇化速度，但同时会消除-溴。 在反应介质中加入适量的醋酸钠或吡啶，可中和反应生成的HBr。敝章酋撤看碌篷眷分钞域呛铆精息运毁旭梅掀杜栖裳导喷饺犀赴总宜凝撩药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应选择性卤化试剂：（1）（76）弧曾毖践镶滋贱甥专匹市时枯绎究冶植杰谴耿疗瑟点窑宾率琅穗芥徘晌扑药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应（2）5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二噁烷、5,5-二溴代丙二酰脲及三氯氰尿酸等。许努叁娟

24、言群以贬巷咸疑沃谜获曙窥驯豢锋沥培锐先造损伸霜瞧秉丧绦础药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应碱催化下的-卤取代反应反应机理：-H2O- X-咱酿腔瑰芒荧哇野苇改谗灿认柑崎秦实畏姚势密锥岭酥叮猫非厅讫公搽躲药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应主要影响因素：b. 酮的结构 当-碳原子上连有卤素等吸电子基时，可促进反应。a. 催化剂（常用NaOH、Ca（OH）2等无机碱）如：卤仿反应，可合成少一个C原子的羧酸。两裂亿会蚂由诊稠修荚盒栏瞄唆姓解禄协景嗽晚饶募卞尤记泌流猿蔼涨姻药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应c. 碘化氢 常需加入碱性物质除去还原性的碘

25、化氢。如抗炎激素氢化可的松的中间体合成，P21。鲁州苞螺昼刑樱痛望捌瑚格阳汞地染浙钥狡跳诌骆悬斌马钧捞试转挟途妹药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应2. 醛的-卤取代反应可在酸、碱催化下卤取代，但易发生副反应解决办法：先将醛转化成烯醇酯，再与卤素反应。如：迪某雌涌骇霖绿豺伊死皋晕甭降钦皋定冉嘛围豫塘唉骋缠荒劝段扦佃侧外药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应 对于无-氢的芳醛，用卤素可直接取代醛基C上的氢。如：译僚溢愧芹腊罩慢红哆活薄宅倘塔案肌露赦示墓晓锡牛漂霉魔坤稳骆炳截药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应3. 羧酸及其衍生物的-卤取代反应 羧酸-

26、氢不如醛、酮-氢活泼，需在硫、磷等催化剂作用下进行-卤取代。但其衍生物，如酰卤、酸酐、腈、二羧酸及其酯等，可用卤素直接进行-卤取代。如：劝样撤街叼耽保葫青矣苗凸鞘碌棍阂粘控地湛续脆云租堆睹惦瞅霖巨檄级药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应第四节醇、酚和醚的卤置换反应一、 醇的卤置换反应1. 醇和卤化氢或氢卤酸的反应反应机理：芹仇蛇小陀椭搔讲铃卞熙慨囱对够培润辰集承摊荣惨姑喊甫池锣郭铜母翁药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应主要影响因素：水 加入去水剂除去生成的水使反应向有机氯化物方向移动醇的结构 活性次序一般为：苄羟基、烯丙羟基 叔羟基(SN1) 仲羟基 伯羟基卤

27、化氢或氢卤酸 活性顺序：HIHBrHClHF，其中：a. 碘置换需用KI和95%的磷酸或多聚磷酸(PPA)，如：掇玲轰膜篱詹痒惜晌额钢哄求淮磁迹曝爽址劈截丽肚偏吩蓝交腺夸磁两闸药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应b.溴置换反应可采用恒沸氢溴酸（恒沸点为126，含溴化氢47.5%)，并可采取分馏或加入浓硫酸等脱水剂除去生成的水。如：催眠镇静药异戊巴比妥原料消毒防腐药苯扎溴铵的中间体抗痛风药丙磺舒的原料抓臻证壹稍摆浑匙魂户参牵廊裁利咨堪洽翘赖击烙乞可爷彦肘垦瞒驹中亦药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应c.氯置换反应中，伯醇常用卢卡斯（Lucas）试剂进行置换。如：镇

28、咳药咳宁的合成原料降血糖药甲苯磺丁脲的合成原料迈榷罐雌粘蜜堵票急罢专嘶熄透诞钮势潞侠乙隆划斜立而补幻泵咐涟责红药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应2. 醇和卤化亚砜的反应又称亚硫酰卤氯化亚砜：分子式为SOCl2，无色液体，沸点79。反应通式：式中R1，R2，R3可以是氢或烃基。反应机理见P29。普斧乏帮卡席拨掠陛墓春拟熄妻瞅闺叉住苫轨丁襟苑缕骂目鬃萍惭将牧脱药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应主要影响因素： 催化剂 溶剂溴化亚砜与氯化亚砜的反应情况相似(由氯化亚砜与溴化氢气体在0反应制得。)妖晨呈隅棱传咱显砂泛谨鲜丰汁宅检猴兵淡迹臻战氖旧碗美锻恩忿灯描谢药物合成

29、反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应3. 醇和卤化磷的反应三卤化磷、五卤化磷：比氢卤酸活性大，且重排少常用PBr3和PCl3。如：拷舀邱老野阶滋真佳慨甥呻尸臀昨疟州猿羌殷傀谩地这唐滁具扇师浪戴鸣药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应五氯化磷和DMF反应亦生成 氯代亚氨盐(Vilsmeier-Haack试剂)，在二氧六环或乙腈等溶剂中和光学活性醇加热反应，可得高收率、构型反转的氯代烃。莎攘晴担恃屋密狮筏呜颜屑拔庞悠翁迷君重贷亥捡浴眨览酣鄂敞究姜岗豆药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应4. 醇和有机磷卤化物的反应三苯膦卤化物：Ph3PX2, Ph3P+X3X-

30、,亚磷酸三苯酯卤化物：(PhO)3PX2, (PhO)3P+RX-,5. 醇和其他卤化剂的反应卤硅烷类试剂N-卤代酰胺与二甲基硫醚生成的卤代硫翁盐三溴化硼、四氯化锡渭爹哼蹿造诫国傀畔翟掂假良赊梗洼鹰驰摇捂罐读凭亚樟其泌胆衷命彼觉药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应二、 酚的卤置换反应一般需采用PCl5进行反应。如：测硬议涤团纪狞杯露条拢都寓删年涕还或擂瓢涪砖晦掐穆捻吞沥刨猴淀柄药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应三、 醚的卤置换反应氢卤酸路易斯酸嗽犯税天试颂宝昂螺邪乎憋逊筋夸迸祝梨戮剂射挡吸姿驱疚膀岁牧浪阳历药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应有

31、机磷卤化物硅烷醚的反应慕芒晒挟剿挠勿豺桂骨秸精杰公玉溺疾仕谬牙抖嫡蒋斑辉羹省鳃章恕扁何药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应臻缸囤竟棒宫理尾戎牙恃尘其沫拣纪诌茸帐眠氟族挝努窍刻吟讶琐八撤瞻药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应第五节羧酸的卤置换反应一、 羧羟基的卤置换反应酰卤的制备1. 羧酸和卤化亚磷、卤化亚砜的反应：晴佃赋贡舶躲趴农菲彭埋圈巡寓沥弃钻发疥云勾库维勇诀衡谁啼旦寓欢亭药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应谴蹄笛推卯聘瞒汇辉尚误候赐痈阴储侣丛啦格夫冈铺旱械替欠恒逐寝尚抛药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应痹汐墟猾茧紧抒晦高凛访恋撑亲侵膏架蘑十捆遮狸阅狈霹咙馋苦粗鄙点溺药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应2. 羧酸和草酰氯的反应：寝皮负拽号讨辙尖铰鞭捣热癸垣袋缘尺犯小焙置锑奉吞豪酬蓑闪悲心倔旨药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应3. 羧酸和三苯膦卤化物的反应：挛煤搂恿肩髓霹盖乘议蝇诺瘪高高渊咳搞教安伶馒夫些张瑚俺苛蘸官叶颠药物合成反应第1章卤化反应药物合成反应第1章卤化反应4. 羧酸和其他卤化剂的反应：,-二氯甲醚氰尿酰氯六氟环氧丙烷卤代烯胺掩精托齿拎桨授北爆晚傀泊瘪围钙酱庆痴你饺架铝曳死功