B受体阻滞剂在心血管疾病中应用课件

1、 -受体阻滞剂在心血管疾病中的应用 肾上腺素能受体亚型的分布与效应（ Cruickshank JM. Eur Heart J 2000, 21(5):354-64 ,2019,25(15)1342-1357）器官主要受体生理学效应心肌1 2刺激收缩，加快心率支气管平滑肌2支气管扩张血管平滑肌1血管收缩2血管收缩2血管扩张1血管扩张（冠状动脉）甲状腺2T4T3转化胰腺（ -细胞）2胰岛素和糖元分泌血小板2聚集脂肪组织2抑制脂肪分解2 1刺激脂肪分解 Framingham：心率与死亡率Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154 心率增快是心血

2、管病危险性的标志 大量证据表明: 心率过快是交感神经系统活性过高有意义的指标，也是心血管疾病发生、发展和死亡强有力的预测因素；尤其在男性中，是动脉粥样硬化和心血管事件的危险因素，而且也可起到预警作用。 心率过快可引起： 胰岛素抵抗 左心室肥厚 室性心律失常的阈值 易出现冠脉栓塞阻滞剂的药理分类英文药名中文药名亲脂程度作用受体平均口服剂量非选择性Propranolol普萘洛尔high1, 240-180mg, bidTimolol噻吗洛尔high1, 250-40mg, bidSotalol索他洛尔low1, 21选择性Atenolol阿替洛尔low125-100mg, qdBisoprolol

3、比索洛尔moderate12.5-10mg, qdMetoprolol美托洛尔high150-100mg, qd-bidEsmolol艾司洛尔low11选择性Carvedilol卡维地洛moderate1 1 23.125-50mg, bidLabetalol柳胺苄心啶low1 1 2200-800mg, bid -受体阻滞剂的药理学差异 三种主要差异 - 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA） 这些差异可表达为死亡率的高低 - 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA 1选择性受体阻滞剂的优势治疗效益更确切降压/抗心绞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滞1受体不良反应更少见不影响

4、糖代谢：安全用于合并糖尿病的患者不影响脂代谢不增加气道阻力：合并慢支、肺气肿的患者安全性更高对外周血管阻力影响小 亲脂性与长期心脏保护 （一级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护Coope & Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无IPPPSH氧烯洛尔中不肯定MRC普萘洛尔高有MRC-Elderly阿替洛尔低无MAPHY美托洛尔中有 Kendall MJ. Am J Cardiol 2019, 80(9B):15J-19J 亲脂性与长期心脏保护 （二级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护BHAT普萘洛尔高有Hjalmarson et al美托洛尔中有Julian et al索他

5、洛尔低无Norwegian Study Group噻吗洛尔中有Olsson et al(五项试验汇总)美托洛尔中有 Kendall MJ. Am J Cardiol 2019, 80(9B):15J-19J 一个好的受体阻滞剂美托洛尔1选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性 第一个选择性1受体阻滞剂超过20年的全球临床应用经验 最多循证医学证据J Clin Hypertens (Greenwich). 2019;7(7):409-416. 交感神经系统兴奋 RAAS活性肌细胞收缩性心率心肌储备电解质异常细胞因子激活冠脉血流血管收缩抑制-受体阻滞剂降压护心-受体阻滞剂对运动反应 缺血 心律失常风险

6、心功能紊乱 杜克大学Victor Dzau及哈佛医学院Eugene Braunwald在1991年首次提出了“Continuum(事件链)”的概念及理论，提出“事件链”的重要意义在于让人们认识到疾病的发展是一个以危险因素为起始端、逐渐发展的过程Am Heart J 1991;121:1244-63.危险因素（高血压等）动脉粥样硬化冠心病心肌缺血冠脉血栓形成心肌梗塞心律失常、猝死心室扩张充血性心力衰竭终末期心脏病心血管事件链2022/7/23Am Heart J 1991;121:1244-63. Am Heart J. 1988;116(1Pt2):338-347. 2. Am J Hyper

7、tens. 2019;19(4):388-395.Lancet. 1981;2,pp.823-827. 4. J Am Coll Cardiol. 1985;5(6):1428-1437.Eur Heart J. 1985;6(3):190-198. 6. Eur Heart J. 1985;6(3):199-226.Eur Heart J. 1987;8:1056- 1064. 8. Lancet. 2019;366(9497):1622-1632.Lancet. 1993;342:1441-1446. 10. Am Heart J. 2019;146(4):721-728.倍他乐克降压护心

8、M-FACTMAPHYMERIT-HFMDCCOMMIT/CCS-2LopressMIAMI贝尔法斯特APSIS哥德堡美托洛尔危险因素（高血压等）动脉粥样硬化冠心病心肌缺血冠脉血栓形成心肌梗塞心律失常、猝死心室扩张充血性心力衰竭终末期心脏病倍他乐克拥有广泛的适应症，循证证据贯穿心血管事件链-受体阻滞剂在高血压中的作用受体阻滞剂治疗高血压的作用机制受体阻滞剂治疗高血压的临床应用问题受体阻滞剂在高血压应用的要点肥胖高胰岛素血症 交感张力结构性肥厚应激 收缩力心输出量 = 高血压自动调节外周阻力内皮衍化因子原发性高血压的致病因素肾素血管紧张素-II受体阻滞剂治疗高血压作用机制受体阻滞剂通过拮抗交感神

9、经系统的过度激活而发挥降压作用，主要降压机制涉及：降低心排血量通过减少肾素分泌而抑制RAAS改善压力感受器的血压调节功能等受体阻滞剂还可通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用，通过抑制过度的神经激素和RAAS的激活而发挥全面心血管保护作用 16 受体阻滞剂是降压治疗的初始用药和长期维持用药之一，可用于单药或联合治疗肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识指出：中国高血压防治指南2019年修订版倍他乐克降压受体阻滞剂有效降压各剂量受体阻滞剂24小时降压幅度与其他降压药相当Law MR, et al. BMJ 2019, 326:1427-1431半剂量标准剂量双倍剂量-14-12-

10、10-8-6-4-20利尿剂受体阻滞剂ACEIARBCCB收缩压降低幅度-9-8-7-6-5-4-3-2-10ACEIARBCCB舒张压降低幅度利尿剂受体阻滞剂MAPHY研究显示，倍他乐克相比利尿剂能显著降低高血压患者的死亡风险Am Heart J, 1988, 116(1 Pt 2): 338-347.利尿剂（N=1625）倍他乐克 （N=1609）随访年数5109060030P = 0.028风险降低22%MAPHY研究随访3234例 4064 岁男性门诊高血压患者。患者被随机分为倍他乐克组（200mg/d）和利尿剂组（噻嗪类50mg/d或苄氟噻嗪5mg/d）。随访平均4.16年（至少84

11、2天或随访至死亡）倍他乐克降压累计死亡例数（例）J Cardiac Failure 2019;8:8-14. 倍他乐克 缓释片（n=871）总死亡121084620因心衰恶化死亡猝死P=0.0022P=0.042P=0.0022安慰剂（n=876）MERIT-HF研究显示，倍他乐克能显著降低高血压伴心衰患者的总死亡、猝死和因心衰恶化导致的死亡MERIT-HF研究该研究是一项双盲、随机、对照研究，入选了欧洲13个国家和美国的3991名慢性心力衰竭患者，其中伴高血压的亚组患者1747名。倍他乐克 缓释片的初始剂量为12.5/25mg，目标剂量为200mg倍他乐克降压51%年发生率（%）49%39%

12、受体阻滞剂临床降压适应症和选择（1）受体阻滞剂是高血压患者的初始及长期使用的降压治疗药物之一，可单独使用或与其他类别降压药物联合使用 （类，A级）无并发症的高血压患者，应按照个体化原则选择降压药物。一般来说，年轻高血压患者可积极考虑受体阻滞剂 （类，C级）建议选用无内在拟交感活性、对1-受体选择性较高的受体阻滞剂如倍他乐克或兼有-受体阻滞扩血管作用的药物。这些药物对糖代谢、脂代谢、胰岛素敏感性、支气管和外周血管等的不利影响相对较小，可以较安全地应用于合并有糖尿病、慢性阻塞性肺病（COPD）或外周血管疾病的高血压患者（a类，C级）受体阻滞剂临床应用适应症和选择（2）对合并以下疾病或情况的高血压患

13、者，应优先使用受体阻滞剂快速心律失常如窦性心动过速、心房颤动（I类，C级）冠心病如心绞痛、心肌梗死后（类，A级）慢性心力衰竭（类，A级）交感神经活性增高如高血压发病早期伴心率增快的患者、焦虑紧张等精神压力增加的患者、围手术期高血压、高循环动力状态如甲状腺功能亢进的患者（a类, C级）受体阻滞剂临床应用适应症和选择（3）受体阻滞剂与长效二氢吡啶类CCB合用，是目前推荐的降压药物联合方案之一高血压合并冠心病的患者应联合使用受体阻滞剂和ACEI（或ARB）高血压合并慢性心力衰竭的患者通常应联合使用受体阻滞剂、利尿剂和ACEI（或ARB）（类，A级）受体阻滞剂临床应用适应症和选择（4）糖尿病不是受体阻

14、滞剂的禁忌症高血压合并糖尿病时发生心血管病事件的危险性显著增高，使用受体阻滞剂的得益明显超过风险涉及糖、脂代谢的主要是2受体，应采用高选择性的1受体阻滞剂或兼有受体阻滞扩血管作用的受体阻滞剂降压药的用药原则AB/CD规则（英国高血压学会BHS2019） 55岁 55岁第1步用 A（或B） C或D第2步用 A（或B） + C或D第3步用 A（或B） + C或D第4步用 -受体阻滞剂或螺内酯或其他利尿剂A: ACEI或ARB B: -受体阻滞剂C: 钙离子拮抗剂 D: 利尿剂（噻嗪类或噻嗪样）注意：涉及B和D的联合治疗比其他联合治疗可致较多新发糖尿病药 物 治 疗 流 程受体阻滞剂在降压方面的强适

15、应证 (JNC 7)利尿剂受体阻滞剂ACE抑制剂ARBCCB醛固酮拮抗剂心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病 慢性肾病预防再发中风Hypertension. 2019 42:1206-52受体阻滞剂在冠心病的应用冠心病的分类及受体阻滞剂的机制 冠心病可分为稳定性冠心病和急性冠脉综合征（ACS）两大类型：前者包括稳定性劳力性心绞痛和有（或无）症状的陈旧性心梗（MI）后者包括ST段抬高的心梗、ST段不抬高的心梗，以及不稳定性心绞痛 受体阻滞剂在冠心病的应用：受体阻滞剂治疗冠心病的机制 受体阻滞剂有益于各种类型的冠心病患者： 通过降低心肌收缩力、心率和血压，使心肌耗氧量减少；同时延长心脏舒张期而增加冠

16、脉及其侧支的血供和灌注，从而减少和缓解日常活动或运动状态的心肌缺血发作，提高生活质量 可缩小梗死范围，减少致命性心律失常，降低包括心脏性猝死在内的急性期病死率和各种心血管事件发生率 长期应用可改善患者的远期预后，提高生存率，有益于冠心病的二级预防28 147个临床试验荟萃分析 Law MR, et al. BMJ 2009;338:b1665冠心病和AMI后使用-B使冠脉事件复发减少31%,获益程度约为其他降压药(减少15%)的2倍哥德堡美托洛尔研究研究目的通过双盲对照研究评估美托洛尔对急性心梗的早期和长期随访过程患者死亡率的影响疾病类型急性心梗后研究人数1395例给药方案急性心梗后给予美托洛

17、尔/安慰剂 15mg静注15min后给予50mg美托洛尔/安慰剂口服，q6h*48h3-90天美托洛尔100mg，bid /安慰剂口服3个月到2年，美托洛尔100mg，bid口服研究终点主要终点：心肌梗死后3个月死亡率次要终点：心肌梗死后2年死亡率研究结果美托洛尔使发生急性心肌梗死后前3月的死亡风险降低36%AMI后1年和2年时死亡率分别降低31%和23%显著减少再梗塞率，显著减少急性期室颤的发生，显著减少急性期室速的发生和利多卡因的使用，减少或预防缺血性胸痛的发生和镇痛剂的使用，缩短住院天数。Lancet. 1981 Oct 17;2(8251):823-7.哥德堡美托洛尔研究(Gotebo

18、rg Metoprolol Study)中美托洛尔减少了急性心梗和心梗后患者的死亡率前3个月治疗期间累积死亡率Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984; 53: 9D-14D累积死亡数美托洛尔(n=698)安慰剂(n=697)时间(天)P0.024降低危险率367060504030201000102030405060708090斯德哥尔摩美托洛尔试验(Stockholm Metoprolol Study)中美托洛尔减少了心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率Olsson G, et al. Am J Cardiol 1985; 5: 1428-1437141210

19、864204812162024283236累积死亡率(%)美托洛尔(9/154)安慰剂(21/147)时间(月)P0.05降低危险率57受体阻滞剂降低心肌梗死后患者死亡风险 Gottlieb SS, et al. New Engl J Med.2019; 339(8):489-97. 05101520253035 7070 79 80 100100 139 140随访2年中的死亡危险（%）用受体阻滞剂不用受体阻滞剂年龄（岁）收缩压（mmHg）美国心血管协作计划循证医学证据 受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石 临床研究表明，受体阻滞剂控制运动引起的心绞痛极为有效，可改善运动耐受性，减少或抑制有症

20、状和无症状的心肌缺血事件 受体阻滞剂和钙拮抗剂控制心肌缺血的疗效相仿 受体阻滞剂和硝酸酯类药物联用的效果优于两者单用 受体阻滞剂可以和二氢吡啶类药物合用，但与维拉帕米或地尔硫卓合用会增加心动过缓和房室阻滞的风险34受体阻滞剂预防急性冠脉斑块破裂 各种影响冠脉斑块的因素相对危险（95% CI）P 值LV mass270g4.92（1.8313.25）0.002平均心率80bmp3.19（1.158.85）0.002受体阻滞剂0.32（0.130.88）0.002室间隔增厚1.68（0.579.91）0.006PPF1.81（0.674.90）0.007ACEI0.51（0.191.34）0.00

21、6他汀药物0.42（0.161.22）0.006 0 1 2 3 4 5倾向于预防斑块破裂倾向于利于斑块破裂European Heart Journal Supplements (2019) 10 (Supplement F), F11F16受体阻滞剂治疗非ST段抬高的急性冠脉综合征非ST段抬高的急性冠脉综合征在无禁忌症的情况下，受体阻剂应及早口服应用(类，B级）急性期后所有患者均应给予受体阻滞剂长期治疗作为二级预防（类，A级）急性期一般不静脉应用受体阻滞剂，但如患者有剧烈的缺血性胸痛，或伴血压显著升高，其他处理未能缓解且无禁忌症的患者可静脉应用受体阻滞剂(a类，B级)36受体阻滞剂治疗ST段

22、抬高的心梗ST段抬高的心梗急性期口服受体阻滞剂适用于无禁忌症的所有患者（I类，A级）静脉应用受体阻滞剂适用于较紧急或严重的情况如急性前壁心梗伴剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，且其他处理未能缓解的患者（I类，B级）所有的患者急性期后仍应长期口服受体阻滞剂（I类，A级）；早期因禁忌未能使用者，出院前应进行再评估，以便应用受体阻滞剂进行二级预防（I类，C级）37-受体阻滞剂在冠心病中的应用 (全部I类推荐)稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物不稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物急性心肌梗死患者必须使用的保护心脏药物心肌梗死后患者必须长期使用的保护心脏药物Cardiovasc Drugs Ther

23、. 2000 Dec;14(6):589-95.N=1272P0.0001倍他乐克剂量43%33%24%对心肌梗死患者出院时给予倍他乐克长期治疗，随着剂量的增加，死亡率相应降低50%40%20%30%10%0%50mg/d（257例）100mg/d（587例）200mg/d（428例）本研究调查了倍他乐克使用剂量和心肌梗死患者5年死亡率的关系，纳入患者2161例，最后有效分析1272例倍他乐克护心5年死亡率（%）常用受体阻滞剂治疗冠心病的剂量药 物剂 量比索洛尔10mg每日1次卡维地洛12.525mg每日2次美托洛尔50-100mg每日2次受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识-受体阻滞

24、剂在心力衰竭中的作用受体阻滞剂治疗慢性心衰的机制受体阻滞剂在心衰治疗中的临床经验受体阻滞剂在心衰应用的要点41受体阻滞剂治疗慢性收缩性心力衰竭应用机制（1）慢性收缩性心衰时肾上腺素能受体通路的持续、过度激活对心脏有害，人体衰竭心脏去甲肾上腺素的浓度足以产生心肌细胞的损伤，且慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重构，而心肌重构是心衰发生发展的主要病理生理机制。这就是应用受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础。42受体阻滞剂治疗慢性收缩性心力衰竭应用机制（2）受体阻滞剂是一种具有很强的负性肌力作用的药物，以往一直禁用于心衰受体阻滞剂治疗初期对心功能有明显抑制作用，左室射血分数（LVEF）降低；但长期治疗（3

25、个月）则可改善心功能，增加LVEF；治疗4 -12个月，能降低心室肌重量和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转这种急性药理作用和长期治疗截然不同的效应被认为是受体阻滞剂具有改善内源性心肌功能的“生物学效应”受体阻滞剂是一种药物可产生生物学治疗效果的典型范例，是慢性心衰治疗模式改变的又一个里程碑 MERIT-HF慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预临床试验1研究目的通过随机对照研究评估美托洛尔对慢性心衰患者的生存获益疾病类型NYHAIIIV且射血分数040的慢性心衰患者研究人数3991例给药方案美托洛尔缓释片/安慰剂初始剂量12.5 (NYHA IIIIV)或25mg (NYHA II

26、) qd 口服第3周开始剂量加至50mg qd，治疗2周第5周开始剂量加至100mg qd，治疗2周第7周开始剂量加至200mg qd，维持治疗，平均随访1年研究终点主要终点：全因死亡率，全因死亡和全因入院复合事件研究结果美托洛尔全因死亡率降低34%（P=0.00009）美托洛尔猝死风险降低41% （P=0.0002）美托洛尔治疗心衰恶化死亡风险降低49% （P=0.0023）Lancet 2019; 353: 201907.MERIT-HF, AHA nov 9846Data unblinded by ISaCThe MERIT-HF Study Group, ACC, March 2019

27、随访月百分率(%)安慰剂组p = 0.0062 (校正后)p = 0.00009 (原始数据)美托洛尔组危险性降低= 34%MERIT-HF 试验结果：总死亡率03691215182120151050MERIT-HF, AHA nov 9847最大规模的-阻滞剂治疗心力衰竭临床试验疗效显著而提前终止试验（平均随访1年）美托洛尔组总死亡率降低34%（p=0.00009）美托洛尔组心血管病死亡率降低38%（p=0.00003）美托洛尔组猝死率降低41%（p=0.0002）美托洛尔组心衰恶化致死率降低49%（p=0.0023）美托洛尔耐受性良好，停药率与安慰剂相似MERIT-HF 试验结果：结论ME

28、RIT-HF Study Group. Lancet 2019, 353(9169):2019-7 其他受体阻滞剂在心衰治疗中未被证实并非所有受体阻滞剂都可用于慢性心衰慢性心衰治疗中经证实的三种受体阻滞剂：倍他乐克比索洛尔卡维地洛48受体阻滞剂应用要点（1）慢性收缩性心衰，NYHA、级病情稳定患者，以及阶段B、无症状性心衰或NYHA级的患者 （LVEF80kg, 50mg, bid缓释琥珀酸美托洛尔12.5-25mg, qd200mg, qd酒石酸美托洛尔6 .25mg, bid-tid50mg, bid-tid受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识心衰加重时的处理 心衰加重如与受体阻滞剂应用有关，常发生在启用或剂量调整时：如在用药期间心衰有轻至中度加重，首先应加大利尿剂和ACEI用量，以稳定临床状况，仍可继续使用受体阻滞剂如心衰恶化较重，可酌情暂时减量或停用受体阻滞剂，待临床状况稳定后，再加量或继续用受体阻滞剂，否则将增加死亡率应尽量避免突然撤药，以免引起反跳和病情显著恶化。必要时可短期静脉应用正性肌力药。磷酸二酯酶抑制剂较受体激动剂更合适，因后者的作用可被受体阻滞剂所拮抗慢性心力衰竭诊断治疗指南. 中华心血管病杂志. 2019;35(12）:1076-9552您需要给患者的建议解释预期获益症状改善很慢，通常需