ACEI治疗心衰解析课件

1、ACEI制剂在心力衰竭治疗中的应用 黄永麟 哈尔滨医科大学第一临床医学院“心力衰竭是心血管疾病最后一个 热血沸腾的大战场” E Braunwald ACC 2003慢性心衰发病率 绝对患者数 (1,000,000)比率 (每百万人群)西欧5.314,000东欧1.313,000前苏联5.619,000北美5.218,000日本2.419,000其他2.811,000WHO Statistics 1996心衰危险因素高血压是 心衰最主要的危险因子 使心衰危险增加3倍 (AHA 2005)75% 的心衰患者曾患高血压 (AHA 2005)约 65% 的心衰由冠状动脉疾病引起。 35% 由非缺血性疾

2、病如瓣膜疾病、心脏毒性药物、心肌炎或原发性心肌病引起 (Chobanian et al. 2003)年龄和冠心病是心衰的主要决定因素，其他预测因子包括高血压、糖尿病、吸烟和肥胖心衰预后心衰患者死亡率高，平均寿命低于多种常见类型肿瘤; (Ho et al. 1993)HF 高死亡率： 25% 新发患者在1年内死亡 (ESC 19991979 年至 1999年间, 心衰引起的死亡增加 145% (AHA 2005)HF 中位生存时间约为诊断后 1.73.2 年 (Kannel et al. 1988; Kannel 1991)心衰反复入院治疗很常见，超过50% 患者半年内即再入院治疗 (Krumh

3、olz et al. 1997, Vinson et al. 1990, Burns et al. 1997)心血管事件链“心脏疾病是一系列疾病随时间发展而导致的最终结果。它以危险因子为开端，经过诸如急性心梗等独立的危险事件，这些事件或引发猝死或促进心功能衰竭，我们不能将不同心血管疾病孤立起来对待.”Mandeep Mehra, M.D.Head of Cardiology University of Maryland Medical Center心衰 - 心血管事件链的最后阶段危险因素糖尿病高血压动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死左室重构心室扩张终末期心脏病死亡充血性心力衰竭 心血管事件链是一系列

4、以病生理为主线，将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条“心脏重构可定义为基因表达，分子、细胞以及间质性的显著改变，在临床上表现为心脏受损后心脏大小、形状和功能的改变。 ”Cohn JN et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35:569582.心脏重构“Cardiac remodeling may be defined as genome expression, molecular, cellular and interstitial changes that are manifested clinically as changes in size, shape an

5、d function of the heart after cardiac injury.”SV 100EF 60SV 100EF 40SV 100EF 25左室重构LevelsAdapted from Cohn JN. Cardiology. 1997;88:26.血浆去甲肾上腺素(pg/mL)NLHF血浆肾素激活(ng/mL/h)15129630NLHF精氨酸血管加压素(pg/mL)126420NLHF心房钠尿肽(pg/mL)300250200150100500NLHF内皮素-1(pg/mL)86420NLHF6005004003002001000心衰神经激素激活RAAS作用机制 血管紧张

6、素原血管紧张素 I血管紧张素 II替代途径,非ACE(紧张肽、胃促胰酶等)AT1受体AT2受体肾素ACE血管紧张素 (AT)受体拮抗剂缓激肽无活性片断xxx: 肾素抑制剂：ACEI：AIIA血管紧张素 II 的形成血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张素 II血管紧张素 II 受体肾素ACE羧基组织蛋白酶 G糜蛋白酶组织型纤维蛋白溶酶原活化剂羧基组织蛋白酶 G5-羟色胺旁路途径*The clinical significance of alternate pathways is unknownDzau et al. J Hypertens 1993;11:S1318异常的血管收缩 激活SNS 醛固

7、酮 血管加压素肌细胞增生血管平滑肌增生 胶原重构 PAI-1/血栓形成血小板聚集超氧化产物 内皮素Ang II血管紧张素 II的有害作用Adapted from Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637645.Brown NJ, Vaughan DE. Adv Intern Med. 2000;45:419429.氧化应激内皮功能紊乱与平滑肌激活内皮素儿茶酚胺 NO 组织介质 组织ACE Ang 生长因子细胞因子、基质蛋白质水解 炎症VCAM/ICAM细胞因子PAI-1, 血小板聚集, 组织因子血管收缩血栓形成炎症斑块破裂血管损伤与重塑临床事件Dz

8、au VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.LDL、BP、糖尿病、吸烟血管紧张素II在血管疾病中的作用危险因子Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz GW et

9、 al. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.死亡肾小球滤过率蛋白尿醛固酮分泌肾小球硬化Ang 动脉粥样硬化血管收缩血

10、管过度增生内皮功能障碍左室肥厚纤维化重构细胞凋亡中风高血压MI心力衰竭肾功能衰竭血管紧张素导致靶器官损害 RAS在心衰时的作用心肌血管紧张素转换酶（ACE）活性增加血管紧张素原mRNA水平上升心肌血管紧张素（A）受体密度增加Ang使培养心肌细胞和成纤维细胞DNA和蛋白质合成增加 因而，RAS在心肌重塑中起关键作用。NYHA 分级Class I有心衰症状，无明显活动受限Class II一般体力活动出现心衰症状Class III轻微活动即出现心衰症状Class IV静息时仍有心衰症状心功能分级Stage AStage BStage CStage D有心衰危险但无结构性心脏疾病和心衰症状有结构性心脏

11、疾病但无心衰症状有结构性心脏疾病并既往或当前有心衰症状顽固性心衰需特殊治疗ACC/AHA分级 -强调早期、全面干预心血管事件ABCD的分期定出了心衰的主要病因，在治疗各期的患者时都要对主要病因进行处理，较之单纯根据心衰程度的分级方法更符合实际临床需要，但NYHA分级对临床疗效的判断有用。二种方法可并行使用。 欧洲心脏病学会(ESC)ACEI特别工作组对被推荐的操作和(或)治疗的有用性和有效性，以及证据的级别进行了分类和分级，具体如下: 推荐级别级：已证实和(或)一致公认有益、有用和有效的操作和治疗。级：有用和有效性的证据商不一致或学术界存在不同观点的操作和治疗。a级：有关证据和(或)观点倾向于

12、有用和(或)有效。b级：有关证据和(或)观点尚不能充分说明有用和(或)有效。级：已证实和一致公认无用和(或)无效，有些情况下可能有害。 证据水平 A级证据：来自多个随机临床试验或者汇总分析的资料。B级证据：来自单个随机临床试验或者非随机临床研究的资料。C级证据：专家共同意见和/或者小规模研究的结果。CHF近代治疗历史第一阶段 洋地黄+利尿剂+血管扩张剂第二阶段 强心+利尿+新型正性肌力药 (受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂)第三阶段 以神经内分泌拮抗剂为主的新的 “标准治疗”(改善长期预后） ACEI/ARB、受体阻滞剂、利尿剂、 有时加用地高辛、醛固酮拮抗剂CHF治疗概况舒张性心衰 左室舒张期主

13、动松弛能力受损 + 充盈受损 NO LVEDP 临床特点 心肌显著肥厚 左室内径正常,左房可能增大 LVEF正常 左室舒张期充盈舒张性心衰的治疗缓解肺淤血，应用静脉扩张剂，如硝酸酯类,及利尿剂调整心率和心律，如受体阻滞剂逆转左室肥厚，如ACEI祛除病因不宜用正性肌力药和扩张动脉药物伴收缩性心衰，以治疗后者为主 收缩性心衰 心脏收缩功能障碍引起的心衰 临床特点 心室腔扩大 心室收缩末期容积 LVEF 收缩性心衰的治疗药物直接刺激心肌收缩 （正性肌力药）降低左室射血阻抗 LVEF （血管扩张剂）影响心脏重塑 （神经内分泌拮抗剂）ACEI制剂的临 床 药 理 特 点 ACEI 制剂的分类 依那普利、

14、培哚普利、 雷米普利、喹那普利、贝那普利、赖诺普利等。卡托普利、苯那普利、佐芬普利等。福辛普利等。药 物清除半衰期肾脏清除率(%)标准治疗的剂量(mg)肾衰(CrCI10-30ml/min)时剂量(mg)苯那普利11852.5-20 bid2.5-10 bid卡托普利29525-100 tid6.25-12.5 tid佐芬普利4.560(肝)7.5-30 bid7.5-30 bid西拉普利10801.25-5 qd0.5-2.5 qd依那普利11882.5-20 bid2.5-20 bid赖诺普利12702.5-10 qd2.5-5 qd培哚普利24754-8 qd 2 qd喹那普利2-475

15、10-40 qd2.5-5 qd雷米普利8-14852.5-10 qd1.25-5 qd螺普利 1.650(肝)3-6 qd3-6 qd群多普利16-2415(肝)1-4 qd 1-4 qd福辛普利1250(肝)10-40 qd10-40 qd各种ACEI的药理学特点ACEI的双系统保护作用ACEI同时作用于RAS和KKS，发挥双系统保护作用 CHF的特征之一心室后负荷增加心肌细胞肥厚、凋亡、间质纤维化血管及心室重构RAAS被过度激活血循环及组织中Ang浓度升高缓激肽的降解增强双系统激活理论RAS系统水钠储留和血管张力增大血压升高激肽释放酶-激肽系统激活激活缓激肽合成增多血管扩张&尿钠排泄增多

16、ACEI在心衰时的作用AngI 不能转变成AngII，AngII 生成减 少， 抑制AngII的不良作用。缓激肽降解减少， 从而促进前列环素-NO的合成。ACEI对心衰的有利作用中，缓激肽作用的加强可能和AII作用 的抑制同样重要实验性心衰模型ACEI对心肌重塑和存活率的有利作用未能在应用AII受体拮抗剂时见到。同时给予激肽拮抗剂，此种ACE拮抗剂的有利作用即被对消。临床应用ACEI长期治疗，虽不能使AII持续降低，但仍能产生长期效益。传统认识的RAS系统及阻断途径 ACEI抑制ARB阻断血管紧张素原ACE肾素Ang IAng II旁路AT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖醛固酮

17、分泌氧化应激血管舒张抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang (1-5)Ang-(1-7)AT(1-7) 受体RAS系统全貌ACEACE血管紧张素原肾素Ang IAng IIAT1 受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7) Ang-(1-7)血管紧张素家族的重要成员RAS系统中重要的七肽生

18、物活性组分通过特异受体介导其作用作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制特异性受体拮抗剂：D-AlaAng-(1-7)特异性受体： AT（1-7）受体Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. Ang-(1-7)的代谢途径肽链内切酶Ang I (10肽)Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-5)来源：降解：ACEJoseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott William

19、s & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. 肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACEACEI升高Ang-(1-7)的两条途径抑制ACE血管紧张素原肾素Ang IAng IIAT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？抑制Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEIAng-(1-7)对组织、器官的保护作用 增加一氧化氮的释放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的释放 通过抑制ACE，升高缓激肽水平Pepine C

20、J. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)的生理作用降血压作用血管保护作用血管扩张抑制血管平滑肌细胞增殖调节水、钠平衡作用Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. 缓激肽Ang-(1-7)血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激Ang II血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激升高Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7) 和缓激肽：

21、 协同拮抗Ang II 的不良作用Ang-(1-7)小结是血管紧张素家族重要成员之一来源于Ang I, 被ACE降解失活，反过来又可抑制ACE活性ACEI通过两条途径使Ang-(1-7) 升高有降压、血管保护、调节水钠平衡作用与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用激肽释放酶激肽系统(KallikreinKinin System，KKS) ACEI抑制ACE激肽原缓激肽(BK)激肽释放酶BK B2受体血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF(内皮衍生超极化因子)无活性肽Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 缓激肽对组织、器官的保护作用

22、EDHF=内皮衍生超极化因子 血管舒张 tPA 一氧化氮 前列环素 EDHFPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. (endothelium-derived hyperpolarizing factor)缓激肽（BK） 的主要功能体内最强的扩血管物质之一舒张冠状动脉，心脏血流量增加 ，射血功能增强调节血管及非血管平滑肌功能具有利尿利钠效应，参与水盐平衡调节抑制ADH在集合管的水、钠重吸收效应 ADH：抗利尿激素Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams

23、 & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. 基因剔除的小鼠帮助明确了缓激肽的心血管作用机制 破坏小鼠的缓激肽B2受体基因，导致高血压、左室重构及左室功能受损； 缓激肽受体基因部分缺失 (B2+/-)，造成血压进行性升高和左室进行性肥厚； 缓激肽受体基因完全缺失(B2-/-) ，造成左室肥厚和失代偿性心力衰竭； B2+/-和B2-/-模型小鼠的血管周围纤维化和左室纤维化显 著加重。Emanueli C, et al. Circulation. 1999;100:2359-2365.缓激肽(BK)通过B2受体发挥保护作用Linz W, et al. Br J Pharmacol

24、 1992;105:771-772.缓激肽：ACEI逆转左室肥厚的重要因子缓激肽B2 受体阻断剂逆转ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）左心室重量（mg/100g体重）150200250300 模拟手术大动脉结扎（对照）ACEI(1mg/kg)ACEI(10g/kg)ACEIACEIIcatibant 与对照组相比P0.05 与模拟组相比 P0.05缓激肽：拮抗Ang II的不良作用缓激肽血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激Ang II血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 体内最强的扩血管物质之一，有明确的降压

25、及血管保护功能；而缓激肽水平的降低与高血压发病关系密切ACEI使缓激肽（BK）水平升高，增强降压作用；阻断缓激肽B2受体可部分或完全抵消组织ACEI对血管的保护作用组织缓激肽（BK）水平升高是ACEI的重要机制，其重要性甚至超过降低循环Ang水平Ang-(1-7)既是ACE的底物，亦是ACE的抑制剂，升高BK浓度。两者具有协同保护作用缓激肽降低事件危险性的作用： 对临床实践的意义肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体RAS系统全貌，及其与KKS系统的有机联系 AT1受体血管紧张素原肾素 Ang IAng IIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮

26、分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BK B2受体ACEACEPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACEI同时作用于RAS和KKS系统， 发挥双系统保护作用AT1受体血管紧张素原肾素 Ang IAng IIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BK B2受体A

27、CEACEPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 抑制抑制ACEIACEI 的作用在长期给药期间，血浆中的ACE的抑制作用显得并不十分重要，而ACE在不同组织中的（如血管、心脏、肾脏）抑制作用十分重要。即使连续使用长达数年，ACEI依然持续、平稳降低血压所有ACEI作用机制相同，它们的作用可归为类效应。然而各个ACEI与组织的亲和力不同，药代动力学特性不同，从而决定不同的组织浓度和不同的临床效果。但这些差异的临床相关性尚待证实。现有ACEI制剂在降低血压方面是同等有效的。ACEI在血浆和组织中的亲和力排序 血浆 喹那普利拉、洛汀新雷米普

28、利拉培哚普利拉赖诺普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利 组织洛汀新 、喹那普利拉雷米普利拉培哚普利拉赖诺普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利高低Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L组织亲和力不同的ACEI对心衰患者血流介导的血管扩张功能的影响Hornig B, et al. Circulation. 1998 ;98:2842-2848.*151050P=NS155010*P0.01桡动脉直径的变化对照对照 贝那普利 对照 依那普利*与对照相比P0.01NO合成抑制剂治疗药物ACEI长期治疗后的血管紧张素II逃逸现象Biollaz J,

29、et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.* * * * * *10080604020010020100血浆 ACE(nmol/mL/min) 血浆血管紧张素(pg/mL) 安慰剂4 h24 h123456月住院*p0.001 versus placebo.危险因素糖尿病高血压动脉粥样硬化与左室肥厚心肌梗死重塑心室扩张充血性心力衰竭终末期心脏病与死亡死亡Dzau V, et al. Am Heart J. 1991;121:1244-1263GISSI-3ISIS-4AIRESAVESOLVD-预防组TRACESOLVD-治疗组CONSENSU

30、SHOPEEUROPAPEACEQUIETALLHATANBP2INVESTACEI全面干预心血管事件链LVDACEI对脏器的有益作用改善脏器功能状态 器官保护作用心脏：减轻心脏负荷 心脏：逆转心肌肥厚和心 室重构肾脏：改善水钠平衡 肾脏：保护肾小球血管：降低血压，改善 血管：防止动脉中层肥 灌注状况 厚 醛固酮拮抗剂强适应证利尿剂阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性肾病预防中风复发Chobanian AV, et al. JNC 7 report. JAMA.2003;289:2560-72. JNC7 唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证心梗后ACEI显著降

31、低总死亡率n=2231n=2006n=1749SAVEAIRETRACE0204060死亡率 (%)P=0.01919%安慰剂ACEIP=0.00227%p=0.00124%心梗后316天开始治疗Lancet 1993; 342:821-828.N Engl J Med 1992; 327:669-677. N Engl J Med 1995; 333:1670-1676. ACEI使冠心病危险下降20Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, Lancet 2000; 355: 1955-64 相对危险度0.51.02

32、.0nACEI更好安慰剂更好RR (95% CI) 0.81 (0.72-0.91) HOPE 459 4645 570 4652 0.69 (0.42-1.13) PART II 24 308 35 309 0.88 (0.61-1.29) QUIET 48 878 54 872 0.62 (0.26-1.47) SCAT 8 229 13 231 0.80 (0.72-0.89) 平均 (p homog=0.81)n ACEI 组事件 安慰剂 组事件ACEI 对心力衰竭的治疗 舒张血管、降低血压和全身外周血管阻力,减少水钠潴留及血容量,减轻心脏的前后负荷 抑制心肌纤维化和细胞增生、抑制心肌

33、细胞凋亡、抑制心肌细胞钙离子内流,从而抑制并逆转心肌肥厚和扩大性形态重构 诱导心钠素(ANP) 的表达以及逆转心肌肌球蛋白蛋白表型的改变 维持血钾水平 调节纤溶酶原激活剂抑制剂21 ,改善内皮功能和延缓左室重构,从而改善心功能（某些种类的ACEI）CONSENSUS*NYHA Class IVSOLVD TreatmentNYHA Class IIIII*危险降低 40% (P = 0.003)危险降低 16% (P = 0.0036)安慰剂 (n = 126)依那普利 (n = 1285)608040200安慰剂 (n = 1284)死亡率 (%)1261830364202448Months

34、Swedberg K et al. Circulation. 1990;82:17301736.The SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293302.ACEI在CONSENSUS和SOLVD试验中对CHF的作用依那普利 (n = 126)P = 0.019LVES容积mL4 个月基线12 个月40 4 812 128P = 0.025LVED 容积mL40 4 812 128SOLVD 试验Greenberg B et al. Circulation. 1995;91:257381.安慰剂依那普利安慰剂依那普利l ACEI 对心室重构的作

35、用4 个月基线12 个月CONCLUSIONACEI的诸多有益作用是 由Ang-(1-7)和缓激肽（BK）介导的ACEI抑制ACE后：抑制RAS系统，减少Ang的生成；提高Ang-(1-7)水平激活KKS系统，减少缓激肽的降解，提高缓激肽的水平ACEI治疗心力衰竭 ACEI心衰治疗的 基石ACEI降低总死亡率ACEI降低因心力衰竭住院或死亡R. Garg, et al. JAMA, May 10, 1995; 273(18): 1450-6 35 P 0.001 24 P0.001ACEI 在HF 中的应用指南 条件/治疗适应症 级别 水平 所有出现症状性心力衰竭、LVEF A下降的患者，心功

36、能分级-级AMI后伴或不伴出现症状的左室 A收缩功能异常(LVSD)无症状、无既往心肌梗死的LVSD A(LVEF下降，40-45%)舒张性心脏功能衰竭 a C适应症所有左心室收缩功能不全(左室EF3mg/dL) ；高钾血症(5.5mmol/L)；血压较低(收缩压90mmHg)；心源性休克边缘的低血压病人需经其他处理，待血流动力学稳定后再决定是否应用ACEI。ACEI 不良反应 与其他降压药相比,转换酶抑制剂较为安全。在血压下降时,重要器官(心、脑、肾) 的灌注保持或增加,不影响心脏收缩和传导,也不引起反射性交感神经激活和水钠潴留。对糖和脂肪代谢也无不良影响,为目前一种较为理想的降压药,但也有

37、一定的不良反应。不良反应(一)低血压：显著低钠（221mol/L)高钾血症(K+5.0mmol/L)症状性低血压(SBP90mmHg)注意药物之间的相互作用能够对患者作出什么承诺？ 坚持药物治疗的主要目的是预防死亡和 入院治疗。患者可能有/没有功能分级及 运动耐受能力的改善。何时开始治疗？ 明确诊断并排除了用药禁忌症后尽早使用。必须告知患者什么？ 疗效在数周或数月后才出现，即使症状未见改善，仍可降低疾病进展的危险性；不良反应可能早期就发生，但不妨碍长期应用。监 测在调整剂量时，频繁评估临床症状和血压肾功能：肌苷和血钾告知患者治疗的益处建议患者报告的不良事件： 头晕、症状性低血压、咳嗽How t

38、o do with 咳 嗽排除其他原因导致的咳嗽(肺水肿、肺或支气管疾病)如果咳嗽严重，停止ACEI治疗，再试用时咳嗽复发，应考虑ARB。How to do with 症状性低血压药物减量；重新考虑使用其他降压药；如果没有液体潴留，考虑减量或终止利尿剂治疗。How to do with 肾功能恶化在初始治疗时，可能出现肌酐在256mol/L及血钾在6mmol/L范围内升高。如幅度小且无症状，无须采取措施。重新考虑停止联合使用损害肾脏的药物，补钾药，保钾利尿剂。如无充血症状，利尿剂减量。如果高肌酐/血钾的情况持续存在，将ACEI剂量减半，重新复查。寻求专家意见。ACEI使用原则 不论有无症状，均

39、能获益；开始用药时可有副作用，长期应用仍可 能耐受。疗效在数周或数月后才出现；既使症状未见改善，仍可降低疾病进展的危险性，从而延长寿命。ACEI一般与利尿剂合用。如无液体潴留时亦可单独应用。一般不需补充钾盐。ACEI亦可与受体阻滞剂和/或地高辛合用。使用方法： 开始剂量要小，增加剂量要慢，临床观察要严，用药12周后复查血钾、肾功能。 血钠 130mmol/L者，提示RAA系统明显激活，易在用药后发生低血压反应，应予注意。少数病人出现首剂低血压反应，适当调整内环境后，再次用药往往可以耐受。疗效一般在用药12个月后才显现。不是急救药，适应证为慢性心力衰竭的长期治疗。 ACEI需无限期、终生应用。A

40、CEI是目前治疗慢性收缩性心力衰竭的基石。标准治疗：ACEI单用或加用利尿剂； NYHA、级患者加用-受体阻滞剂。 地高辛可合用亦可不用。ACEI治疗心衰是一类药物的效应，临床实践中，各种 ACEI均可应用各种ACEI对心衰患者的症状、临床状况、死亡率或疾病 进展均无显著差别。各种ACEI药理学的差别对临床影响不大。结 论Bart BA et al. Eur Heart J 1999数据源于SPICE登记处; N=9,580“尽管ACE抑制剂的益处已经被证实，但是心衰患者中使用ACE抑制剂的比例却为17% 86%不等。”80%9%5%1%3%2%ACE-I不耐受高危新诊断不能确诊数据丢失未接受

41、ACE-I的HF患者 ACEI与其他药物联合应用ACEI与受体阻滞剂合用慢性心衰时存在神经体液系统的激活，尤其是RAS和肾上腺素能系统，抑制过度激活的两系统是目前心衰治疗的基本着眼点。CARMEN研究显示，联合应用ACEI和-B治疗心力衰竭效果最好，优于单药治疗。且指出， -B的应用不宜过迟。ACEI PK -B,孰先孰后？ ACEI 先指南建议，由于-B对血流动力学的不利作用，应在ACEI和利尿剂的基础上加用-B。尤其对于重度心衰或血流动力学不稳定者。ACEI是心衰治疗的基石，可阻止RAS的过度激活，还对血流动力学有稳定作用，在此基础上加用-B会明显减少开始应用-B对心肌的负性作用，有利于-

42、B的应用。心衰时交感神经激活在RAS激活前，预防由于心功能不全时 肾上腺素能激活引起的病情恶化，应尽早应用-B干预。南非学者Sliwa K报道，在ACEI前应用卡维地洛，会使心功能-级的轻中度心衰患者获益更大。-B可同时阻断交感神经系统和RAS系统，而ACEI仅阻滞后者；-B可最大程度降低心率及耗氧量，阻碍循环中儿茶酚胺对心肌的直接毒性，有效降低猝死率。-B对于慢性心衰患者LVEF的改善与逆转重塑的作用要比ACEI强，在先用-B时患者可获得并耐受一个更高的-B剂量，获益更大。ACEI PK -B,孰先孰后？ -B先最新CIBIS-研究报道，对于CHF以比索洛尔起始治疗和以依那普利起始治疗同样安

43、全、有效，其优越性和低劣性均未被证实。临床研究证明对轻中度稳定的慢性心衰患者先用-B或同时联合应用-B和ACEI是安全有效的。ACEI PK -B,孰先孰后？ 血管紧张肽受体阻滞剂(ARB)Ang 生成除经经典途径外,许多组织,尤其是心血管系统内存在自身的肾素-血管紧张素系统。在人体已发现胃促胰酶可催化Ang 转变为Ang ,这条途径不依赖ACE。这就是说,单使用ACEI 不能充分阻滞Ang 生成放免方法发现人体内有两种Ang 受体,即AT 1 和AT 2 ,沙坦类药物与AT 1有高度特异亲和力,阻止了AT 1 再与Ang 结合,使生成的Ang 不能产生效应ARB可以大大降低血浆脑尿钠排泄肽(

44、BNP),它与心力衰竭的严重程度和预后很有关系ARB 对心房利尿肽(ANP) 有直接的诱导其分泌的作用.ANP 的分泌增加在降低血压、缓解心衰症状以及保护心肌方面起着关键的作用应用ARB 后使一些致炎性细胞因子如IL 、TNF2受到抑制利尿剂转换酶抑制剂与利尿剂合用效力增强,不引起钠水潴留,对心输出量和心率无明显影响,不会反射性兴奋交感神经,但可增加肾血流量和改善肾小球过滤率,还可改善高血压病人伴有的胰岛素抵抗状态,逆转左室和血管壁肥厚。当前或近期有体液潴留而没有使用利尿剂的病人，不能使用ACEI制剂，因为利尿剂可以维持钠的平衡，预防周围和肺水肿的发生。有体液潴留的病人可以同时使用ACEI制剂和利尿剂。没有体液潴留的情况下可以首先使用ACEI制剂。血管肽酶抑制剂(VPi)可以同时抑制ACE 和中性内肽酶- 24111 (NE