他汀适应症升级引发的深度思考？—冠心病管理从控制危险因素到管理AS

1、他汀适应症升级引发的深度思考？冠心病管理从控制危险因素到管理AS既往他汀类药物适应症范围：高胆固醇血症，或冠心病+高胆固醇血症既往冠心病患者启动他汀治疗均受胆固醇水平限制适应症立普妥普拉固可定舒降之来适可冠心病+高胆固醇血症高胆固醇血症原发性高胆固醇血症纯合子家族性高胆固醇血症限制影响了冠心病患者充分他汀治疗的实现高胆固醇并无症状胆固醇升高不同于高血压，其本身没有直接症状，不易察觉以LDL-C作为冠心病他汀治疗评估标准易误解他汀治疗就“管箭头”，冠心病患者“箭头”消失后常常随意停用他汀胆固醇水平正常的冠心病患者启动他汀时面临“超适应症的尴尬”是冠心病从控制危险因素治疗迈向管理动脉粥样硬化的重要

2、进步！最近立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制1961年，Framingham心脏研究首次提出“危险因素”概念Ann Intern Med. 1961; 55:33-50年龄性别种族家族史危险因素包括可改变危险因素和不可改变危险因素不可改变血脂异常高血压糖尿病肥胖/超重吸烟高盐饮食缺乏体力活动可改变联合降压、降胆固醇、抗血小板冠心病 50%长期阿司匹林冠心病 1/5综合控制多重可改变危险因素成为近半个世纪心血管疾病防治的重心降压降胆固醇抗血小板收缩压10mmHg冠心病 1/6TC1mmol/L冠心病 1/41980-2000年美国CHD死亡下降的重要

3、经验：遵循循证证据，控制危险因素ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-9819802000美国CHD死亡(/10万人)1980年2000年其他国家的经验也一致证实，控制危险因素大幅度降低冠心病死亡美国1968-76新西兰1974-81荷兰1978-85美国1980-90IMPACT 苏格兰1975-94IMPACT 新西兰1982-93IMPACT 英格兰和威尔士1981-2000IMPACT 美国1980-2000芬兰1972-92IMPACT 芬兰1982-97CHD死亡降低治疗控制危险因素无法解释ES. Ford et al. N Engl

4、 J Med 2007;356:2388-98其中积极控制血脂对冠心病死亡降低贡献24.2%降胆固醇24.2%治疗47%控制危险因素44%原因不明9%体重增加 -7.6% 戒烟 11.7%体力活动5.1%降压 20.1%ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-98糖尿病 -9.8%危险因素控制达标成为冠心病现代治疗的主要方向是否严格控制多重危险因素就能高枕无忧？高血压动脉粥样硬化进展心脑血管疾病肥胖糖尿病不良生活方式血脂异常？达标研究显示，即使积极干预危险因素，仍有近60%的患者AS斑块在进展26%15%59%斑块逆转斑块无改变斑块进展J. Dav

5、id Spence, et al. Stroke. 2002;33:2916-2922Stroke. 2010;41:1193-1199 1,686名卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄患者，严格按照指南治疗传统危险因素。B超检测颈动斑块，观察斑块面积与心脑血管事件的关系，平均随访年。* 进展或逆转定义：颈动脉斑块面积(纵向切面中所有可见的斑块面积)自基线变化2斑块进展患者发生心血管事件的风险是斑块无改变患者的倍动脉粥样硬化是进展性疾病斑块的进展破裂是导致事件的罪魁祸首Circulation. 2005;111:143-149患者于左前降支行介入操作时发现右冠状动脉有轻度病变133天后再行介入操作时

6、发现该病变进展为重度狭窄Steno-2：严格控制危险因素13年,仍有近50%的患者无法避免心血管事件Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008;358(6):580-91. 死亡风险任一心血管事件风险随访时间 (年)常规治疗强化治疗事件累积发生率(%)常规治疗强化治疗随访时间 (年)事件累积发生率(%)2型糖尿病患者 (N=160)RRR57%RRR59%43%发生事件41%发生事件单纯关注危险因素的局限性越来越受到重视许多冠脉事件在没有任何预警的情况下发生American Journal of Roentgenology. 2010;194:1235-1243Fra

7、mingham危险评分是基于人群风险的评估，对个体针对性不强，尤其对女性和年轻人Framingham危险评分虽然依据危险因素，但多种影响动粥进展的因素未包含在内，也未被干预（如BMI、炎症标记物升高、ECG阳性发现、精神压力及血管影像学发现等）AJR 2010; 194:12351243通过CT检测冠状动脉钙化(CAC)，发现Framingham评分10分的低危患者中：2/3的女性和1/4的男性存在动脉粥样硬化病变American Journal of Roentgenology. 2010;194:1235-1243权威学术网站述评：在亚临床动脉粥样硬化检测方面，CAC胜过Framingha

8、m评分 “ 冠状动脉钙化比Framingham危险评分检测到更多的患者存在冠状动脉粥样硬化”，研究者Johson说道，“如果Framingham评分作为冠状动脉粥样硬化进一步诊治的门槛，众多有冠状动脉粥样硬化病变的低危患者将失去这一机会”防治心血管疾病，如何做得更好？治疗模式能否突破？危险因素控制达标?众所周知，他汀是抗动脉粥样硬化的基石在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564Topol EJ美国心血管专家进展逆转2.7

9、%-0.4%Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080立普妥 80mg普伐他汀40mg与基线相比显著进展与基线相比无显著差异P=0.98REVERSAL研究：立普妥积极治疗能阻断AS斑块进展ESTABLISH：立普妥20mg/日，逆转ACS患者冠脉斑块GAIN：立普妥日，稳定冠心病患者冠脉斑块P立普妥组n=24与基线比显著逆转P常规治疗组n=24与基线比显著进展1050-5-10-15-20逆转斑块体积变化百分比（%）进展斑块高回声指数变化百分比(%)立普妥组常规治疗组0102030405042%10%n=46n=50Schartle M,

10、Circulation. 2001;104:387-392.Okazaki S, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068立普妥常规剂量即可有效稳定逆转斑块LDL-CLDL-C达标稳定逆转斑块为目标他汀治疗能否超越LDL-C达标的限制，直接将动脉粥样硬化作为治疗目标？J. David Spence, 神经病学及临床药理学教授，卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)主任J. David Spence教授在寻找新的治疗靶点、探索新的治疗模式方面，迈出了成功一步。动脉粥样硬化性疾病管理新理念探索2010年动脉粥样硬化管理新理念：“Treating Arter

11、ies Instead of Risk Factors”J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.研究背景卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)从1990年开始使用颈动脉超声测量就诊患者的颈动脉总斑块面积(TPA)1992年对数据分析发现，尽管严格按照指南治疗危险因素，仍有69%的患者斑块在进展。Framingham评分为高危的患者中只有30%发生了事件，而70%的事件发生在高TPA患者中干预危险因素致半数以上患者治疗失败，使作者转变思路，从治疗危险因素转而治疗动脉粥样硬化。不管危险因素是否达标，对高TPA和斑块进展患者强化治疗，直至斑块

12、稳定或逆转J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者(包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等)，n 4378研究方法入选患者控制危险因素达标强化治疗稳定/逆转斑块1997年2003年2007年干预方法所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（TPA）测量J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特强化治疗方案降脂针对斑块依然进展的

13、患者进行强化：有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症）血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗降压有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量抗血小板J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀治疗，斑块进展率迅速降低甚至逆转J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.控制危险因素为目的治疗斑块为目的颈动脉斑块进展（cm2）+-SE以治疗危险因素达标为靶目标，斑块进展患者在

14、增加01020304050607080901001997-19981998-19991999-20002000-2001斑块进展患者（%）斑块稳定患者（%）斑块逆转患者（%）61.7%随访年J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.以斑块为靶目标强化治疗后斑块进展患者大幅减少，而斑块逆转患者在增加J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.随访年28.4%“Treating Arteries Instead of Risk Factors”为更好防治心血管疾病提供了新思路转变治疗观念危险因素达标管

15、理动脉粥样硬化J. David Spence研究的启示 如果以血脂作为动脉粥样硬化治疗的门槛，那么众多患者将失去斑块逆转的机会 动脉粥样硬化远比我们想象的要复杂得多，LDL是重要的危险因素之一，但还有许多其他因素推动AS进展 Nature 2008动脉粥样硬化是多因素影响的疾病内皮细胞NO产物LDL血液T细胞泡沫细胞平滑肌胞组织因子胆固醇结晶脂质核心胶原纤维细胞凋亡VCAM1 ICAM1 和选择素单核巨噬细胞纤维帽血小板纤维蛋白血栓内弹力膜新生血管Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化 血凝 内皮祖细胞数目 胶原的作用 金属

16、基质蛋白酶 AT1 受体 血管平滑肌细胞增殖 内皮素 巨噬细胞 炎症 免疫调节 内皮功能 活性氧 NO 生物活性他汀通过多种途径“稳定逆转斑块”是管理动脉粥样硬化最有效的药物他汀类药物如立普妥在稳定逆转斑块方面积累了充分的循证证据颈动脉超声评估CIMTASAP：逆转ARBITER：逆转颈动脉内膜组化分析ATROCAP：常规剂量稳定IVUS评估斑块体积GAIN：常规剂量稳定ESTABLISH：常规剂量逆转REVERSAL：阻断（阳性药物对照）TWINS：常规剂量稳定与逆转ASAP: Lancet 2001; 357: 57781. ARBITER: Circulation.2002;106:2055-2060. ATROCAP: Thromb Haemost2002;88:41-7. GAIN: Circulation. 2001;104:387-392. ESTABLISH: Circulation. 2004;110: