(完整版)10-诊断研究设计

1、诊断研究设计季聪华01医学诊断研究基本原理02医学诊断研究设计方法主要内容04医学诊断研究高级设计03医学诊断研究基础设计诊断病因（危险因素）预后防治超重和肥胖、饮酒、膳食高盐、遗传因素与高血压瞬时弹力成像与酒精性肝纤维化降压药、支架治疗、介入治疗与心血管疾病治疗左心室射血分数与患者预后研究因素研究对象效应指标研究的范畴临床研究 诊断试验:是指应用实验、仪器设备等手段对疾病进行诊断的一切检测方法。 包括各种实验室检查（生物化学、免疫学、微生物学、病理学等）、影像诊断（超声波、CT、X线、核磁共振等）、仪器检查（心电图、脑电图、核素扫描、内窥镜等），还包括病史询问、体格检查等。 诊断试验的概念诊

2、断试验的用途诊断疾病筛选无症状的病人判断疾病的严重程度估计疾病临床过程及预后估计对治疗的反应判断治疗效果诊断研究的基本原理如果新方法试验所得的结果与金标准试验所得结果符合程度越高，这个新方法的诊断价值就越高，反之亦然。 用新方法进行的诊断试验所得出的患病与未患病的结果分别与金标准方法所得出患病与未患病的结果比较，根据其是否一致对试验方法进行评价。 用金标准进行检查或检验，可将试验对象分为两组，即金标准确诊的患某病组及金标准排除的未患某病组。金标准目标人群病人非病人待评价诊断方法评价指标 诊断研究原理诊断研究的基本原理诊断研究设计原理诊断性队列研究设计：即连续纳入所有怀疑患有某种疾病患者，同步进

3、行金标准和诊断试验检查，再盲法评估两者结果。根据病人入组情况划分诊断性病例对照研究：选择一组肯定患有某种疾病的患者(病例组)，一组肯定不患有某种疾病的对象(对照组，可为患其他疾病患者或正常人)，将两组患者均进行诊断试验，根据结果评估诊断试验的准确性 。 诊断研究设计原理根据病人入组情况划分常见偏移（1）掺合偏倚：某些情况下，“金标准”建立在一系列试验和相关临床资料基础上。此时“金标准”不能包括新诊断试验，否则可增加两者的一致性，夸大诊断准确性，造成掺合偏倚。外源性过敏性肺泡炎：1、有吸入有机粉尘的病史2、发热、咳嗽、呼吸困难、两肺底闻及捻发音3、胸部X片呈磨玻璃样4、血清沉淀反应阳性5、支气管

4、肺泡灌洗液中淋巴细胞明显增高，CD4/CD80.05，结合专业意义来判断P0.05，样本量是足够的盲法、独立和同步比较诊断试验和“金标准”结果诊断试验和“金标准”检查应同步进行，这对急性、自限性疾病尤为重要，因为疾病进展的不同阶段诊断结果不相同。某些情况下，“金标准”建立在一系列试验和相关临床资料的基础上。此时“金标准”不能包括所研究的诊断试验，否则可能发生掺合偏倚，增加两者的一致性，扩大诊断试验的准确性。（独立）采用盲法评价诊断试验结果十分重要，即要求判断诊断试验结果者不能预先知道研究对象是否患病，而按照“金标准”判断研究对象是否有病者不能知道诊断试验的结果。计算诊断研究的相关指标及统计分析

5、诊断试验金标准合计有病(D+)无病(D-)阳性(T+)aba+b阴性(T-)cdc+d合计a+cb+da+b+c+d诊断试验基本结果表03医学诊断研究基础设计01医学诊断研究基本原理主要内容04医学诊断研究高级设计02医学诊断研究设计方法1、参考值范围计算提出针对特定疾病的诊断能力，此时要回答的是诊断界值，必须用ROC分析方法来回答。测量指标值，仅表明该诊断试验有能力准确测量人体中的某种成份，并不需要验证该指标诊断某种特定疾病的能力，此时采用正常人参考值范围。根据诊断试验的用途可分为两类：正常人参考值范围和诊断界值。指所谓“正常人”的解剖、生理、生化等指标的波动范围。正常人参考值范围：制定方法

6、：而后根据指标的实际用途确定单侧或双侧界值，根据研究目的和使用要求选定适当的百分界值，常用95%。测量样本人群相应指标的值，测量的过程中要严格控制各种误差。制定参考值范围时，首先要确定一批样本含量足够大的“正常人”。1、参考值范围计算双侧临界值：标准正态分布双侧尾部面积之和等于时所对应的正侧变量值，记作Z/2。单侧临界值标准正态分布单侧尾部面积等于时所对应的正侧变量值，记作Z。1、参考值范围计算以不同的方法计算参考值范围：1、参考值范围计算现实的正常人群与糖尿病病人血糖水平分布理想的正常人群与糖尿病病人血糖水平分布2、诊断界值计算采用不同血糖阳性界值所致假阳性和假阴性 寻找诊断临界点的方法是设

7、计一个诊断研究，利用ROC曲线方法进行分析。2、诊断界值计算3、一致性评价方法待评方法金标准统计方法分类资料分类资料真实性、一致性评价指标配对设计的卡方检验连续型资料分类资料ROC曲线分析连续型资料连续型资料配对t检验相关与线性回归分析Bland-Altman分析漏诊可能造成严重后果排除某病的其他诊断筛检无症状病人而且该病发病率较低3.1 真实性评价指标计算公式： =c/(a+c)又称假阴性率将实际有病的人错误判断为非患者的比例漏诊率（omission diagnostic，）计算公式：Se =a/(a+c)又称真阳性率将实际有病的人正确判断为患者的能力灵敏度（Sensitivity，Se）

8、高灵敏度试验的适用范围3.1真实性评价指标计算公式： =b/(b+d)又称假阳性率将实际无病的人错误判断为患者的比例计算公式： Sp =d/(b+d)又称真阴性率将实际无病的人正确判断为非患者的能力误诊率（ mistake diagnostic rate， ）特异度（Specificity，Sp）假阳性会使病人受到严重危害确诊某病高特异度试验的适用范围灵敏度和特异度的关系都是反映诊断试验准确性的最基本指标提高一方面水平，会降低另一方面水平一般选择敏感度和特异度都较高的试验作为诊断依据根据研究目的，调整灵敏度和特异度来确定临界值以产生漏诊和误诊之和最小时的数据确定临界值。理想的正常人群与糖尿病病

9、人血糖水平分布现实的正常人群与糖尿病病人血糖水平分布灵敏度和特异度的关系采用不同血糖阳性界值所致假阳性和假阴性 灵敏度和特异度的关系灵敏度和特异度的关系病人与非病人某项诊断指标数值分布示意图 灵敏度和特异度的关系约登指数（Youdens index）又称正确诊断指数，是灵敏度与特异度之和减。约登指数灵敏度特异度指数范围从，约登指数越接近于，诊断试验的真实性越好，反之越差。约登指数表示诊断试验能够正确地判断病人和非病人的能力。约登指数3.1 真实性评价指标 联合试验是指采用多个筛检试验检测一种疾病，达到提高筛检试验灵敏度或特异度的目的，以满足提高筛检试验真实性的需要。（)串联试验（serial

10、test） 也称系列试验，是指采用几种筛检方法检测疾病，只有全部检测均为阳性者才判为阳性，凡有一项检测结果为阴性即判为阴性。（)并联试验（parallel test）也称平行试验，是指采用几种筛检方法检测疾病，凡有一项检测为阳性者即判为阳性，所有检测均为阴性才判为阴性。联合试验 联合试验结果的判定方法(并联) 项目 试验结果 判定结果 试验A 试验B 平 行 试 验 减少漏诊，提高灵敏度联合试验 联合试验结果的判定方法(串联) 项目 试验结果 判定结果 试验A 试验B 平 - 行 - 试 验 减少误诊，提高特异度联合试验分为粗一致性（Crude agreement）和调整一致性(Adjuste

11、d agreement)，下式计算：a + da+b+c+d100 粗一致性和调整一致性说明诊断检试验阳性与阴性结果均正确的百分比。它表示诊断试验的真实性。14（a a+b+aa+c+db+d+dc+d)1003.2 一致性评价指标 粗一致性=调整一致性=3.3 一致性检验Kappa分析Kappa的意义1时，其值越大说明该诊断试验的判别效果较好；取值1时，正常人比患者更有可能被诊断试验判为阳性；取值=1时，表示该诊断试验无法判别正常人与患者。4.2 诊断比值比4.3预测值 在实验医学，临床试验本身特点决定了试验的灵敏度和特异度， 但灵敏度和特异度本身不能帮助临床医生。临床医生想知道如果诊断试验

12、阳性(+PV) 或阴性，试验本身是正确的概率。阳性预测值：如果诊断试验结果是阳性“病人”真正有病的可能性。阴性预测值：如果试验结果是阴性，“病人”真正无病的概率。阳性预测值(+PV)=a/(a+b)阴性预测值(-PV)=d/(d+c)预测值与灵敏度、特异度的关系Number of personsMeasurementNormal AbnormalacdbSN=a/(a+c) 100%, -PV=d(d+c) 100%,SP=d/(b+d) 100%, +PV=a(a+b) 100%,诊断试验临床应用的基本步骤 (一)估计验前概率正确估计验前概率才能根据诊断试验结果准确估算验后概率，以便决定下一

13、步医疗决策。【估算患者验前概率】即该患者患病的可能性有多大，根据患者病史和体征、医师临床经验进行推测，或从他人报告和实践资料中获得。(二)直接计算验后概率根据验前概率、似然比即可计算验后概率。1)验前比=验前概率（1-验前概率）2)验后比=验前比似然比3)验后概率=验后比/（1+验后比）诊断试验临床应用的基本步骤 （三）采用似然比运算图直接获得验后概率。当验后概率远高于验前概率时，该诊断试验具有重要性，反之，该诊断试验重要性有限。诊断试验临床应用的基本步骤 （四）结合试验阈值和治疗阈值进行临床决策诊断试验临床应用的基本步骤 案例1根据验前概率（10%）、似然比（11、0.1）即可计算验后概率。

14、验前比(pre-test odds)=验前概率（1-验前概率）验后比(post-test odds)=验前比似然比验后概率=验后比/（1+验后比）10%/（1-10%）=1/91/9*11=11/9（11/9）/（1+11/9）=11/20=55%1/9*0.1=1/90（1/90）/（1+1/90）=1/91=1.01%案例2某医院心血管内科病房收治了急性心前区疼痛疑诊急性心肌梗死的患者共360例，为了研究肌酸磷酸激酶对急性心肌梗死的诊断价值，在经冠脉造影确诊的“金标准”诊断基础上，同步检测了患者血清肌酸磷酸激酶，在设定诊断异常界值80u /L条件下，获得下列结果： 血清肌酸磷酸激酶测定急性

15、心肌梗死血清肌酸 急性心肌梗死 磷酸激酶 合计80u /L 215 16 23180u /L 15 114 129 合 计 230 130 360 SN93.5 SP87.7 AC91.4PV93.1 PV88.4LR7.6 LR0.07结果解释SN93.5，SP87.7：测定血清肌酸磷酸激酶确诊急性心肌梗死时，有93.5的心肌梗死病例被正确诊断，有87.7的非心肌梗死被正确排除。PV93.1，PV88.4：该诊断性试验为阳性时，93.1疑诊病例被正确诊断为心肌梗死，而该诊断试验为阴性时，88.4的疑诊病例被正确排除。LR7.6：急性心肌梗死患者出现血清肌酸磷酸激酶试验结果阳性的机会是非急性心

16、肌梗死患者出现阳性机会的7.6倍。LR0.07：急性心肌梗死患者出现血清肌酸磷酸激酶试验结果阴性的机会是非急性心肌梗死患者出现阴性机会的0.07倍或1：13.4。04医学诊断研究高级设计01医学诊断研究基本原理主要内容02医学诊断研究设计方法03医学诊断研究基础设计两分类无序多分类有序多分类正态计量非正态计量Logistics回归、判别分析、决策树多元线性回归数据转换后进行回归分析多变量正态计量非正态计量两分类有序多分类无序多分类0304050102YX1-Xn数据转化Logistics回归、判别分析、决策树Logistics回归、判别分析、决策树研究因素研究对象效应指标待评价诊断方法组合金标

17、准5.1 logistics回归logistic回归是研究因变量为二分类或多分类观察结果与影响因素（自变量）之间关系的一种多变量分析方法，属概率型非线性回归。多元logistic回归最主要的目的是筛选有统计学意义的自变量，并建立回归模型。5.2 决策树SPSS Clementine提供C5.0、CART、CHAID、QUEST在内的决策树经典算法。在数据挖掘中，决策树是分类预测的经典算法。决策树算法的目的是通过向数据学习，获得输入变量和输出变量不同取值下的数据分类和预测规律，并用于对新数据对象的分类预测。5.3 判别分析判别分析是判别所属类型的一种统计方法，其应用之广可与回归分析媲美。回归分析

18、可建立回归函数，判别分析则建立判别函数，两者皆可以用来进行预测。判别分析的主要目的是对数据的个体做分类，利用判别变量建立判别规则，再用此判别规则对所有的个体做分类，预测每个个体属于各群组的可能机率。建立判别函数，进行多值联合诊断判别分析的重点是建立判别方程，为今后病人的决策提供依据。建立判别函数，进行多值联合诊断5.4 多元线性回归分析多个因素与应变量间线性依存关系的统计方法，采用多元线性回归。多元线性回归模型一般形式为： Y=01X1 2X2 mXm 近日，中国研究人员发表论文，旨在探讨评价血清胃蛋白酶原（PG）和幽门螺旋杆菌抗体（HpIgG）联合高危人群胃镜检查能否作为早期胃癌及其癌前病变的筛查指标。研究指出，血清PG的变化水平与Hp感染密切相关；结合血清PG及HpIgG抗体检查可以作为胃癌的筛查指标。血清胃蛋白酶原联合高危人群胃镜检查对Hp感染相关胃癌的诊断具有重大价值，值得临床推广应用。案例3 糖化血红蛋白（HbA1c）一直以来被认为是糖尿病患者近2-3月血糖水平控制好坏的判断指标，高HbA1c往往提示患者血糖控制不佳，极有可能发生糖尿病并发症。然而，来自西班牙圣地亚哥大学医院临床生化实验室的Segade 教授等进行了一项大规模的回顾性研究，提示HbA1c与血红蛋白、平均红细胞血红蛋白含量 MCH、平均红细胞体积 MC