辅助性T淋巴细胞的研究进展课件(PPT 50页)

1、Trends in Helper T cells第1页，共50页。NaiveTTh2Th9Th17Th1TfhiTregTh22CD4+T细胞亚群分化第2页，共50页。Th1/ Th2 balanceTh17Th9T22Tfh第3页，共50页。Th1/Th2 Balance第4页，共50页。Th1 CellsTh1 cellsare produced when dendritic cells and pre-Th cells form animmunological synapsein which the dendritic cellpresents antigen to the T cell

2、s receptor for antigen (TCR), andsecretes interleukin 12 (IL-12) as well as interleukin 18 (IL-18) and IFN- (not shown).Thesestimulate macrophages to kill the bacteria they have engulfed;recruit other leukocytes to the site producinginflammation;act on B cells to promote antibodyclass switching.第5页，

3、共50页。Th2 CellsTh2 cells are produced whenantigen-presenting cells(APCs) present antigen (e.g.,allergens) to the T cells receptor for antigen (TCR) along withthecostimulatory molecule B7(CD80 & 86)the paracrine stimulant interleukin 4 (IL-4).The identity of the APCs for Th2 responses is still uncerta

4、in. Some research indicates thatbasophilsare the APCs, but other research questions this role.第6页，共50页。The majorlymphokinessecreted by Th2 cells areinterleukin 4(IL-4). Thisstimulatesclass-switchingin B cells and promotes their synthesis ofIgEantibodies.acts as a positive-feedback device promoting m

5、ore pre-Th cells to enter the Th2 pathway.blocks the IFN- receptors from entering theimmunological synapseon pre-Th cells thus inhibiting them from entering the Th1 path (shown in red).Interleukin 13(IL-13). This also promotes the synthesis ofIgEantibodies as well as recruiting and activatingbasophi

6、ls.Interleukin 5(IL-5). Attracts and activateseosinophils.第7页，共50页。Th1/Th2细胞分化调节抗原类型：纯蛋白衍生物诱导的多为Th1细胞、而超抗原则诱导Th2细胞的分化。抗原浓度：低剂量抗原使Th0Th1；高剂量使Th0 Th2细胞。APC类型：M提呈抗原诱导Th1细胞分化和激活；B细胞提呈抗原诱导Th2细胞分化和激活。细胞因子：第8页，共50页。第9页，共50页。黏附分子的作用：朗罕细胞细胞向Th1细胞提呈抗原需要黏附分子，向Th2细胞提呈抗原无需黏附分子参与。激素作用：糖皮质激素增强Th2细胞活性，脱氢表雄甾酮可增强Th1细

7、胞活性Th1/Th2细胞分化的调节第10页，共50页。Th1/Th2细胞亚群的效应功能a.活化巨噬细胞，抗胞内寄生微生物 b.诱导B细胞活化,分泌调理性抗体c.活化CTLa.诱导B细胞活化、分泌中和性抗体 b.诱导IgE的生成和嗜酸性粒细胞活化Th1细胞Th2细胞主要辅助细胞免疫效应主要辅助体液免疫效应第11页，共50页。第12页，共50页。第13页，共50页。第14页，共50页。Th1与Th2的平衡第15页，共50页。transcription factors T-betfor Th1 cellsGATA3for Th2 cellsRortfor Th17cellBcl-6 forTfoll

8、icular helper (Tfh)cell第16页，共50页。第17页，共50页。Th1/Th2与临床检测Th1和Th2观察和分析机体的免疫状况及疾病发展动向，为临床及时调整Th1/Th2失衡提供正确的治疗措施。感染性疾病：HIV，麻疹、流感、肝炎、结核、麻风、幽门螺杆菌等感染中存在Th2应答增强肿瘤的免疫应答存在由Th1向Th2漂移急性移植排斥反应、自身免疫病与Th1的激活有关急性变态反应的发生与免疫耐受的形成均需要Th2免疫应答的维持。第18页，共50页。Th1/Th2与治疗（1）直接注射细胞因子IL-2、IFN-r、IL-12，抗IL-10、抗Il-4抗体IL-4、IL-10，抗IF

9、N-r等抗体（2）特异性Th细胞亚群过继治疗（3）免疫耐受诱导口服抗原加多糖，诱导抗原特异性Th2细胞通过改变抗原肽或MHC分子结构，灭活抗原特异性Th1细胞的目的封闭T细胞活化的共同刺激信号第19页，共50页。Th17第20页，共50页。Th17的发现对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导的关节炎(CIA)的研究清除或中和Th1型细胞因子IFN-或IL-12的功能，并不能预防或减轻疾病的进程清除IL-23的功能则延缓了疾病的进程，证实IL-23的缺失降低了体内IL-17+T 细胞的比例IL-23与IL-17+细胞与自身免疫病进程正相关缺失IL-17+T细胞可以使EAE等自身免疫病的发

10、病受到抑制第21页，共50页。All:4286第22页，共50页。Nature 453, 1051-1057 (19 June 2008) | Review：Induction and effector functions of TH17 cells Estelle Bettelli1, Thomas Korn1,2, Mohamed Oukka1 & Vijay K. Kuchroo1Here we review emerging data suggesting that TH17 cells have an important role in host defence against sp

11、ecific pathogens and are potent inducers of autoimmunity and tissue inflammation. In addition, the differentiation factors responsible for their generation have revealed an interesting reciprocal relationship with regulatory T (Treg) cells, which prevent tissue inflammation and mediate self-toleranc

12、e.第23页，共50页。TH1第24页，共50页。Th17的命名Th17细胞的命名主要基于其分泌IL-17Th17细胞分泌的细胞因子:了IL-17 (IL-17A) ，IL-17F、IL-21、IL-22、IL-6、TNF-等T细胞亚群相对特异性Marker的转录调控因子Th1细胞为T-bet, Th2细胞为GATA3, Tregs为FoxP3,Th17为ROR-t第25页，共50页。Th17细胞的分化1. TGF-1、IL-6是Th17细胞分化的启动者TGF-1可能通过促进Th17细胞的分化从而促进前炎症反应，从促进自身免疫病的发生在不存在IL-23的情况下，TGF-1可以大量诱导Th17细

13、胞的产生, 而缺乏TGF-1的小鼠体内Th17细胞明显减少缺乏IL-6时, TGF-1并不能诱导初始型T细胞向Th17细胞分化，TGF-1和IL-6的共同存在是Th17细胞分化启动的必要条件第26页，共50页。Th17细胞的分化2. IL-23是Th17细胞分化的促进者IL-23促使Th17细胞数量扩增与维持缺乏IL-23的小鼠体内几乎没有Th17细胞的存在IL-23能促进STAT3表达第27页，共50页。Th17细胞的分化3. IFN-、IL-4是Th17细胞分化的抑制因子IFN-和IL-4能够分别诱导Th1细胞和Th2细胞的分化。体外发现抗IFN-单抗使大多数的初始型CD4+T细胞都向着T

14、h17细胞分化; 阻断IL-4的作用后也能观察到类似的结果IFN-和IL-4可以干扰TGF-1诱导Th17 细胞分化的过程IFN-可以抑制TGF-1 信号下游的Smad3的磷酸化作用, 阻断了Smad3对TGF-1受体的影响第28页，共50页。Th17细胞的分化4. Socs3是一种重要的Th17细胞分化的负向调节因子Socs (suppressor of cytokine signaling)：Socs蛋白经典的反馈抑制剂, 也是重要的细胞因子信号调节剂。无论TGF-1、IL-6、IL-23存在与否,Socs3都是Th17细胞产生的重要调控因子, 其机制可能是限制了STAT3的磷酸化过程第2

15、9页，共50页。Th17细胞的分化5. Th17细胞与其它Th细胞的关系第30页，共50页。Th17细胞的生物学功能分泌产生IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22以及TNF-等。IL-17包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25 )和IL-17F，主要是IL-17AIL-17诱导促炎细胞因子(如IL-6、TNF) 、 趋化因子(如MCP1和MIP2)和基质金属蛋白酶的表达，引起组织细胞浸润和组织破坏。IL-17与IL-22 协同作用，增强炎症反应并造成组织损伤IL-17参与中性粒细胞的增殖、 成熟和趋化对T细胞的活化起协同刺激作用促进树突状

16、细胞的成熟第31页，共50页。IL-17细胞的生物学功能 第32页，共50页。Th17细胞的生物学功能第33页，共50页。Th17细胞与疾病IL-17与抵抗多种病原体的感染有关IL-17与自身免疫病关系密切：类风湿性关节炎、多发性硬化、SLE、哮喘等患者的血清及组织IL-17高表达IL-17与气道过敏性反应有关, 哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD), 存在大量中性粒细胞增生及IL-17表达Th17 与肿瘤也有密切的关系第34页，共50页。Th17 and cancer第35页，共50页。第36页，共50页。Th0Th1Th2Th17Th9Th22TfhThregT-betStat1, Stat4

17、GATA3Stat6ROR-tStat3?Stat6IL-6/TNFTGF+IL-4TGF+IL-6IL-12+IFNIL-12TGFFoxp3IL-23IL-6IL-21第37页，共50页。Th9第38页，共50页。Th9细胞的诱导产生和分化IL-4联合TGF-刺激CD4 +初始T细胞而产生Th9TGF-可使Th2向Th9分化IL-9有自分泌正反馈作用Th9不表达已知的T细胞亚群分化发育所需的转录因子, 包括T-bet、GATA-3、Foxp3以及RORt第39页，共50页。Transcriptional network in Th9 cells.第40页，共50页。Functions of

18、 Th9 cellsAutoimmune diseaseAllergic inflammationPromote Treg function第41页，共50页。Th9细胞的免疫调节效应1. 抗寄生虫作用IL-9肥大细胞增殖活化IgE、IgG1升高肠道肌肉收缩排除寄生虫第42页，共50页。2. 参与过敏反应（尤其是哮喘）IL-9炎症介质第43页，共50页。Th22表达CCR6、CCR10 和CCR4 的CD4 + T 细胞产生IL-22 ,而不产生IFN-、IL-4 和IL-17关键转录因子为芳香烃受体（arylhydrocarbon receptor AHR）主要分泌IL-22、IL-26、IL-13等细胞因子与异位性皮炎、银屑病、类风湿性关节炎、Crohns病等发病有关第44页，共50页。Tfh-T follicular helper cellsLeading to the generation of memory B cells and plasma cellslong-lasting protection.chemoki