质量风险管理(1)ppt课件

1、质量风险管理刘智勇.主要内容风险管理的根本概念风险管理活动的开展几种常用的风险管理工具引见风险管理在药品GMP认证管理中的运用消费企业风险等级评定模型的建立风险管理在技术审评中的运用基于风险管理的认证现场检查方式例如.质量风险管理药品GMP2021年修订 第二章 质量管理 /第四节 质量风险管理第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回想的方式，对质量风险进展评价、控制、沟通、审核的系统过程。 第十四条 该当根据科学知识及阅历对质量风险进展评价，以保证产质量量。 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、方式及构成的文件该当与存在风险的级别相顺应。.定义风险ICH Q9风险是

2、损伤发生的能够性及损伤的严重性的集合体能够性：危害/损伤的能够性频率P严重性：危害/损伤的后果的严重程度S可检测性D个人风险是对预期损失的认知和感性的反响风险通常基于事件的条件概率的预期值受我们对于事件的认知才干的限制从已发生的事件中获得阅历.定义损伤对安康呵斥的危害，包括由产质量量平安性、有效性、质量损失或可用性问题所导致的损伤生物性：细菌、霉菌、病毒、寄生虫化学性：清洁剂、杀菌剂、致敏物质、有毒金属、包材成分溶出、交叉污染带来的物理性：杂质、性状质量：规格、装量、产品标识.定义质量风险管理是在整个产品生命周期中就药品的质量风险进展评价、控制、交流和审核的系统过程质量风险管理与质量体系相结合

3、，是一项指点科学性和实际性决策用以维护产质量量的过程.风险管理如何开展阶段1：识别出风险要素确定要开展评价的对象假设为一个复杂的系统，可分解为几个相对简单的系统进展逐级评价系统地利用信息确认潜在的危害来源利用一些简单的管理工具进展分析需求对研讨的对象足够的熟习可以借助一个团队来完成.8分析过程中常用的一些简单的管理工具：过程图配料终混 沸螣 床枯燥器包衣压片包装 整粒混合 过筛 过筛Air空气Scale.9片剂硬度因果关系图质量风险管理工具：因果关系图鱼骨图操作者温度/湿度重新压片 主压片进料速度压片速度 冲填深度喷雾速度锅速度喷枪间隔温度 雾化压力重新枯燥温度粉碎时间温度气流振荡周期过筛速度

4、筛规格孔径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.枯燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训方法 取样其它料斗相对湿度起始物料制粒压片设备要素包衣枯燥粉碎分析片子硬度.阶段 2: 风险评价High riskLow detectabilityLow riskHigh detectability风险= 能够性 X 严重性R=P X S低可测性高风险高可测性低风险风险及可测性的相关性.基于能够性、严重性&可测性 PSD评价风险程度风险=能够性严重性可测性定性系统RPRrisk priority r

5、anking定性方式采用高、中、低描画综合的描画性评价，带有些直觉要素定量系统RPN risk priority number用数值范围表示高、中、低等级的风险.定性系统RPR P 危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S 危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的 GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D 可测性 检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段.风

6、险矩阵图高中危害发生的能够性(F)危害严重性(S)低中高高低中高低低中低中高.定性风险优先等级风险类别等级低中高严重性非严重后果 轻微GMP/MA （上市许可）违规 对患者无不良影响后果严重程度中等 严重GMP/MA违规 可能对患者造成不良影响后果严重 非常重大的GMP/MA违规 可能对患者造成伤害发生的可能性很少发生零星发生经常发生可发现性通过一个或多个有效地检测手段（系统），或者在后续的控制程序中，发生的危害全部都能被发现通过一个控制手段（或者检测系统）可以被发现，但不可能100%地被发现缺乏系统的检测手段，但仍旧有可能会被偶然发现，或者根本不可能被发现 .定量分级RPN用数值范围表示高、

7、中、低等级的风险严重程度:评价能够的事件结果对于患者呵斥影响的程度，10为最严重，1为没有影响； 事件发生的频率能够性：记录失败事件多长时间发生一次以及发生的几率。 假设为10，那么表示几乎一定要发生，1那么表示事件发生的几率极低。 可发现性：检测等级是评价所提出的工艺控制检测失效方式的几率，列为10表示不能检测，1表示曾经经过目前工艺控制的缺陷检测。 .RPN=SPD测量范围110RPN风险等级严重性发生的可能性可测性70低7199中100高.风险控制执行风险管理决议的措施风险降低风险接受.风险降低风险超越了某个特定可接受程度能够包括用于减缓损伤的严重性和能够性所采取的行动改善危险要素和质量

8、风险可检测性的过程也能够作为一个风险控制战略中的一部分。经过实施风险降低措施，新的风险能够被引入到系统中或者显著添加其它曾经存在的风险在实施风险降低过程后，能够会适当地前往到风险评价过程中对风险中任何能够的改动进展辨识和评价.风险接受是一个接受剩余风险的自动决议对于一些类型的损伤，甚至最好的质量风险控制措施也未必能全部消除风险但应运用了恰当的质量风险管理战略，并将质量风险降低到了可接受的程度这个可接受的程度与许多参数有关，视详细情况详细断定 .风险评审和管理评审一样，风险控制措施及风险控制结果也应定期进展评定评判风险管理决策的科学性、顺应性和收益性对风险管理过程输出/结果进展评审该当思索采用新

9、的知识和阅历评审频率应该取决于风险程度风险评审能够包括对风险接受决策的重新思索 .风险沟通决策人与其他人员之间分享有关风险和风险管理的信息各方之间可以在任何风险管理过程阶段进展沟通沟通有能够包括以下相关方例如，药监与业界、业界与患者、公司内部、行业内部或药监系统内部等沟通的信息普通包括质量风险的存在性、性质、方式、概率、严重性、可接受性、控制、处置、可检测性及其他有关方面，并非每个风险接受都要进展风险沟通在行业和药监系统之间，能够经过现有的规章或指南来进展质量风险管理沟通.启动风险管理过程风险识别风险分析风险评价风险降低风险接受事件评审质量风险管理程序的输出/结果风险管理工具风险沟通风险评价风

10、险评审不接受风险控制.常用的风险管理工具根本的风险管理促进方法流程图、 检查表、 过程映射、因果图、 鱼骨图缺点方式与影响分析 (FMEA)缺点方式、影响及严重性分析(FMECA)缺点树分析 (FTA)危害分析及关键控制点 (HACCP)危害可操作性分析 (HAZOP)初步危害分析 (PHA)风险分级和过滤其他统计支持工具.FMEA运用分析流程 FMEA是一组系列化的活动，包括：找出产品、过程中潜在的失效方式；评价各失效方式能够呵斥的影响及其严重程度；分析失效发生的缘由及其发生的能够性；评价失效发生时的难检度；根据风险顺序数综合分析，确定应重点预防、控制的工程；制定预防、改良措施，明确措施实施

11、的相关职责；跟踪、验证 .确定所要分析的产品、过程应到达的功能、质量特性召集相关人员，分析能够发生的失效方式分析失效发生时能够的影响，评价影响的严重度S分析失效发生的缘由，评定其发生率P根据现有的控制手段和检测方法，评价失效发生时的难检度D对风险等级进展评定根据风险等级确定应重点预防的潜在失效方式制定预防、改良措施，设立控制目的，明确措施执行的责任人跟踪验证所采取的措施的有效性阅历总结、成果交流FMEA分析流程 .FMEA分析记录表格 产品/过程功能/品质特性要求潜在失效模式可能影响效应严重性失效模式的可能原因发生可能性现有控制/检测手段可发现性风险等级风险认可建议措施采取措施后的等级严重度发

12、生可能性可发现性风险等级.事故分析树FTA引见 FTA工具是找出产品和工艺的功能性失效缺点的一种方法这个工具每次只能评价一个系统或子系统失效但是能经过确定因果链将多种失效缘由结合起来其结果以失效方式树的方式表达出来在判别图的每个层次上，失效方式的组合都可以用逻辑运算符AND、OR等描画FTA用于建立起通向失效根本缘由的途径判别图分析对于评价某一特定的问题如何遭到多种要素的影响是一个有效的工具FTA的输出包括对失效方式的一种直观的表述.FTA编制程序及分析程序熟习系统调查事故确定顶上事件确定目的调查缘由事件画出事故树定性分析风险降低风险接受画出流程图和布置图 在过去事故实例、有关事故统计根底上，

13、尽量广泛地调查所能料想到的事故 确定我们所要分析的对象事件 从顶上事件起进展演绎分析，一级一级地找出一切直接缘由事件，直到所要分析的深度，按照其逻辑关系，画出事故树 根据事故树构造进展化简，求出最小割集和最小径集，确定各根身手件的构造重要度排序 .事故树例如.危害分析和关键控制点HACCP引见 危害分析和关键控制点Hazard Analysis and Critical Control Point，HACCP是ICH Q9中引荐的一个系统的保证产质量量可靠性和平安性的自动预防性方法HACCP是构造化的方法，它运用技术和科学原理去分析、评价、预防和控制风险或是由于产品的设计、开发、消费和运用所产

14、生危害的后果 .HACCP分析流程为各ccp确定关键限制建立系统以监控关键控制点CCP建立所要采用的整改措施建立证明HACCP有效实施的系统建立记录保管系统确定工艺中每个步骤的预防措施确定要研讨的对象绘制流程图列出一切潜在危害进展危害分析确定关键控制点ccps.HACCP分析例如风险PS-DAseptic filling processHVAC分装工艺WFIQCQA系统子系统元素高 中 低高 中 低高 中 低高 中 低高 中 低 无菌分装系统.风险管理在药品GMP认证管理中的运用目的：建立科学的检查管理方式和评价方法 要对一个药品消费企业的质量管理体系进展较为科学、全面的评价，仅仅依托一次药品

15、GMP认证现场检查是远远不够的监管的资源配备企业的认证过程的精心预备，受检时的形状与实践的管理形状会存在一定的差别.风险管理在药品GMP认证管理中的运用认证跟踪检查监视和促进企业坚持良好的质量管理程度如何更精准的选取检查对象在检查过程中如何可以快速、准确地找到检查切入点风险管理为我们提供了一种处理问题的思绪.风险管理在药品GMP认证管理中的运用对于高风险级别的企业自然要采用高频次的、覆盖元素足够多的、更为深化的检查建立科学的对药品消费企业进展风险等级评定的方法 要建立一种模型，对药品消费企业按照风险高低进展等级评定低级别的企业只需采取对其年度质量回想进展审核或者仅进展低频次地、仅检查关键工程的

16、检查即可.消费企业风险等级评定模型的建立风险因子能够会覆盖以下方面产品要素过程要素人文要素理念、价值、品牌、效益、规模、诚信等 环境要素企业机构重组、历次官方检查情况、召回、不良反响或艰苦质量事故 遴选风险因子设置风险因子权重挑选统计学方法建立初始模型模型验证修正并确定模型.风险管理在认证技术审评中的运用举例：与激素类、抗肿瘤类化学药品共线消费风险管理研讨GMP第二十一条规定消费激素类、抗肿瘤类化学药品应防止与其他药品运用同一设备和空气净化系统；不可防止时，应采用有效的防护措施和必要的验证 共线消费潜在哪些风险，如何降低？.工艺控制流程与危害分析图 设备取样点选择外表积计算确定参照物质待检物与

17、合格规范选定参照物质清洁溶剂残留检验方法方法开发验证CCP消费过程防护除尘等激素抗肿瘤产品消费清场确定清洁SOP普通产品消费消费过程防护除尘等CCPCCP清洁验证清洁SOP拟订CCPCCP激素类、抗肿瘤类化学药品与其他药品共线消费对产质量量带来的最大危害就是有能够导致交叉污染 .采用HACCP法对与激素类、抗肿瘤类化学药品共线消费风险点分析 清洁剂残留限制固体制剂称量、制剂、总混、压片or胶囊填充设备清场消费过程防护交叉污染防护易产尘区域的控制与此次消费相关物料的转移清洁清洁验证溶液剂称量、配液原料药枯燥出料、粉碎、过筛、分装工器具、洁具HVAC厂房干净服取样点选择外表积体积计算待检测物选择及

18、含量测定分析方法开发与确定HHHHHHHHHMMMHLH：关键的高级别风险要素；M：主要的中等级别的风险要素；L：低级别的风险要素系统子系统元素.经过风险要素分析得出的管理改良建议 不同剂型产品共线风险等级评定 根据共线产品的毒性、活性、溶解度、临床用药途径等要素综合思索，对于以上产品共线消费，我们根据阅历通常以为:(1)复方激素、抗肿瘤类产品，由于处方中活性成分含量较低，对与普通产品共线消费引起的交叉污染几率相对较低；(2)非复方激素、抗肿瘤类产品，由于处方中活性成分含量较高，因此与普通产品共线消费引起的交叉污染几率要高于前者；(3)口服的激素、抗肿瘤类产品与普通产品共线消费引起的交叉污染对

19、患者呵斥的损伤要高于外用制剂产品；(4)激素类、抗肿瘤类原料药与普通原料药共线消费，由于原料药均为活性物质，能够引起的交叉污染风险最高 .共线消费质量风险管理应思索的影响要素 消费过程防护应合理、有效 对于易产尘区域应采取有效措施降低污染程度，以尽能够减少由于带有活性成分的粒子的分散而对其他消费操作带来的污染不仅包括排风设备的设置，操作间气流方向的设计，消费操作间压差的控制还应包括消费过程中人员的操作尽量采取降低产尘的操作，如轻拿轻放等及人员流动道路的控制防止由于操作人员的流动对其他操作区域消费环境带来的影响，集尘设备的清理周期及清理方法等.清洁验证是控制交叉污染风险的关键 清洁SOP确实定

20、对共线设备、车间、空调净化系统、干净服进展清洁时应结合产品的理化性质思索采取适宜的清洗剂和消毒剂应经过清洁验证确认清洗剂和消毒剂的用量以及清洗、消毒程序，以证明清洗方法的有效性、清洗效果的可反复性 .参照物质的选择 在决议选择何种物质作为参照物质进展调查时除思索产品中活性成分的种类、活性成分的溶解度以及毒理学性质等内容外，还应思索共用设备中能否残留有该产品消费过程中的活性成分的副反响物质和降解物质，企业应采取适宜的检验方法【如TLCThin Layer Chromatography，薄层色谱法法检验洗涤水或洗涤溶剂】来寻觅这些物质，并确定能有效去除，以降低消费过程中的风险，确保后续消费产品的平

21、安性清洁溶剂和消毒剂的残留是外来引入的导致产生交叉污染的另外一种缘由，在清洁验证时也应作为其中一种参照物质进展调查 .取样方法和位置 调查清洁后活性物质残留时，应根据拟定采取的清洁方法和设备构造等充分思索采取什么样的取样方法以及选取适宜的取样位置，如全篇一概的采用最终冲洗溶剂取样的方法那么很容易忽略最难清洗部位的清洗效果调查。在清洁验证过程中还应对取样回收率进展调查 .残留物限制地确定鉴于消费设备和产品性质的多样性,建立一致的残留物限制规范和检验方法是不现实的因此企业应根据采用的消费设备和产品的制剂情况制定科学合理的,能实现并经过适当的方法检验的限制规范。在制定残留物限制时，应综合思索参照物质

22、的生物活性限制、检验方法的灵敏度等方面内容 .残留物残留浓度调查 在对清洗后残留物质浓度进展调查时不应仅思索单一设备工器具中参照物质的残留情况能否符合要求应思索抗肿瘤药、激素类药在一切涉及到的共用设备上的残留物总和能否符合残留限制的要求这样才干更全面的评价残留物质对普通种类的影响，尤其是平安性方面的影响 .其他要素 企业不应仅对共用的设备、工器具清洗后的残留物浓度进展调查还应对共用的HVAC、厂房、干净任务服等清洗后的残留物浓度进展调查，应为这些要素也是带来交叉污染的高风险要素 .企业只需在综合调查了以上方面内容，并阅历证数据证明采取的措施可以将产品共线消费带来的污染风险控制在可接受范围内，才

23、可以采用阶段性消费方式共线消费。但基于以上风险要素思索，依然不建议企业采用共线方式消费，尤其是对于细胞毒性的抗肿瘤药品、肾上腺皮质激素类药品更应谨慎对待 .建立基于风险管理的认证现场检查方式 以风险管理理念为根底，利用适当的风险管理工具，根据企业消费的产品工艺特性、控制措施等相关要素，分析出影响企业产质量量的关键要素，进展重点检查可以做到在有限的资源配备前提下时间、人员，在认证现场检查过程中更为快速、准确的发现企业的产质量量管理缺陷，从而为全面、客观评价企业的消费质量管理体系提供数据支持 .基于风险管理的现场检查任务流程 利用适宜的风险管理工具，结合企业产品工艺特性和控制措施等要素制定检查方案

24、根据检查方案实施现场检查，识别风险对发现的疑似的管理缺陷，经过追溯和深化调查予以确认汇总情况，综合评价根据风险分级原那么给予现场检查意见.主要目的次要目的次要目的以主要目的和次要目的为根底进展检查.主要目的检查着重关注于在制定检查方案阶段中所确定的高风险区域如：无菌检测及围绕它的相关系统次要目的检查着重关注于首要关注目的外的非关键区如：记录没有同步填写设备仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等.检查方案的制定按照药品GMP的构造，普通将检查内容分为九个系统质量系统消费系统厂房设备与设备系统物料系统包装和贴签系统实验室控制系统验证系统销售与售后效力系统机构与人员.运用PSD (能够性，危害性，可发

25、现性概念确定在检查中须关注的高风险方面确定将会对高风险过程产生影响的关键系统确定关键系统内的高风险步骤同时还应关注企业的历史检查情况.例如：风险分级定 义高级别质量系统中等级别生产系统、物料系统、厂房设施与设备系统、实验室系统、验证系统、包装与贴签系统、低级别销售与售后服务系统、机构与人员系统根据企业的风险级别和检查方式的不同决议要对哪些系统进展重点检查 .检查清单的制定采用适宜的风险管理工具如HACCP法首先绘制出产品的工艺及关键质量控制流程图确定要重点检查哪些系统然后在对系统进展进一步分析出子系统，子系统经过风险等级评定后，确定出需求重点检查的子系统再进一步分析出检查的元素，同样继续进展风险等级评定，确定要重点检查的要素这样逐渐分析自然就构成了一个完好的检查清单，指点现场检查任务的开展 .检查时应关注质量体系的有效性首先从以下方面入手开展检查，能够会更容易发现企业存在的问题趋势分析变卦控制偏向调查验证和确认.趋势分析对工艺参数、分析结果等到汇总分析可以更多地了解到企业产品特性包括对于原辅料的要求对于环境的要求对于关键的