儿童白血病诊治进展与展望ppt课件

1、儿童白血病诊治的进展和展望概 论概 念白血病：造血系统恶性增生性疾病 造血细胞增殖、分化 凋亡紊乱 -克隆性疾病 -基因病（分子病）小儿白血病在恶性肿瘤中的比例小儿白血病36.75%小儿恶性肿瘤63.25%小儿白血病的流行病学年发病率3/10万-4/10万小儿白血病占小儿肿瘤的1/3全国年发病数16,000-20,00例上海地区年发病数150例左右全年可以发病春、秋有一个发病高峰小儿白血病各型比率ALL 65%左右ANLL 30%左右CML 5%左右病 因 学遗传因素免疫状态化学(包括药物)因素物理(射线)因素病毒感染(特殊反应)因素全国每年小儿AL发病数与治疗数治疗数1000例发病数1600

2、0例小儿白血病治疗进展 ALL ANLL CR率 95% 80% 5年CCR率 70-80% 40-50%急性白血病形态学分型（FAB）ALL: L1 L2 L3ANLL: M1 M2（M2a, M2b） M3 （M3a, M3b） M4 (M4a, M4b, M4c, M4d） M5 （M5a, M5b） M6 M7临床表现和诊断小儿白血病临床症状贫血症出血症状发热感染(细菌、病毒、真菌、原虫等)白血病细胞浸润症状小儿白血病临床体征肝脾肿大淋巴结肿大腮腺肿大睾丸肿大皮肤软组织浸润征生物学特征与诊断方法免疫学检查免疫分型 T系ALL:T1: CD2, CD5, CD7T2: CD1, CD4,

3、 CD8, PanTT3: CD3, CD4, CD8, PanTB系ALL:早期前B: HLA-DR, CD19, CYCD22早期前B: CD10+上述前B型: CYIgH+上述成熟B型: SmIg(, )B-ALL的免疫学分期 CD19 CD10 CD34 TdT CD22 c SIg早期前B-ALL + + + + 前 B-ALL + + +/ + 成熟B-ALL + +/ + + +免疫分型 ANLL各亚型无明显特异性髓系: CD13, CD14, CD33, CD15, CD16, MPO红系: CD71, 血型糖蛋白巨核系: CD41, CD42, CD68, PGP(b, b/

4、 a) AML免疫分型确定系列方案 McAbM1M2M3M4M5M6M7HLADR+-+/-+/-CD34+/-+/-+/-+/-CD33+/-+/-CD13+/-+-+/-CD15-+/-+/- /CD14-+/-+-GPA-+-CD41-+CD61-+细胞遗传学分型染色体数量异常:高二倍体(46) 低二倍体(100109/L 高危（25）50100 109/L 中危 50条）ALL早期治疗反应不良的评判标准 细胞来源诱导治疗反应情况外周血泼尼松试验(治疗7天)加鞘注MTX1次 幼稚细胞1109/L联合化疗7天 见幼稚细胞骨髓联合化疗7天 幼稚细胞25%联合化疗14天 幼稚细胞5%联合化疗2

5、1天 幼稚细胞1%(MRD)诱导缓解结束 幼稚细胞0.01%(MRD)早期治疗反应重新评价并再分型泼尼松窗口试验不敏感者，应重新将其划分到高危组进行加强治疗治疗过程中MRD形态学 CR LC1%(10-2)D43(33)MRD 0.01%(10-4)治疗起4个月MRD 持续0.01%预计复发率达70%标危ALL标准所有T-ALL或早前B-ALL未遇低危或高危ALL者。高危ALL标准1.t（9；22）或有BCR-ABL融合基因并且WBC2.5109/L或早期治疗反应差者（在诱导缓解第19或26天原始细胞5%）。2.年龄小于12月婴儿伴MLL重排。3.第46天诱导失败者，或在诱导缓解第26天原始细

6、胞5%。BFM 95-ALL方案疾病危险度分级标危组1.7天泼尼松治疗试验第8天外周血白血病细胞 1000/L。2.WBC 20,000/L并且年龄在1-6岁之间。3.第33天完全缓解者（M1）。4.无t（9；22）或BCR-ABL融合基因。5.无t（4；11）或MLL/AF4融合基因。6.无T-ALL。中危组1.7天泼尼松治疗试验第8天外周血白血病细胞 20,000/L者。2.年龄6岁。3.年龄1岁。高危组1.7天泼尼松治疗试验第8天外周血白血病细胞1000/L。2.第33天完全缓解者（M1）。3.t（9；22）或BCR-ABL融合基因。4.t（4；11）或MLL/AF4融合基因。治 疗小儿

7、白血病是可治之症50年代前急性白血病仅活数月70年代单剂化疗药使小儿ALL存活率为20%，80年代我国采用多药联合及颅脑预防性照射ALL存活率达50%近30年随着诊断技术（特别是染色体、分子生物学技术）提高能准确分型及预后判断，化疗方案不断改进，骨髓移植的开展，近来小儿ALL5年EFS达70%-80%背景1865年lissauer：亚砷酸溶液治疗CML第二次世界、1942年耶鲁大学 Gilman ,Goodman,Lindskog氮芥试用于肿瘤 明显缩小。1948年Farber氨基喋呤 ALL。1965多种药物轮换治疗。1968联合化疗。1969免疫治疗、BMT。治疗目标治愈治疗原则多药联合早

8、期连续强烈化疗规则的维持治疗和定期强化髓外白血病防治治疗的调整和完善降低低危强度完善高危的治疗策略HDMTX&HDAra-c尽量避免放疗，提高生存质量新方法、新药的开发和应用老药新用分类 烷化剂 （DNA结构）CTX 抗代谢药（DNA合成 ） -MP、MTX 核酸的转录（RNA合成）ADR、 DNR 有丝分裂抑制剂（纺锤体）VCR细胞周期特异性药物（CCSA）S/M期 周期分期特异性药物（CCPSA）ARA-C、VCR 自身限制性药物 （SLA）-MP、MTX细胞周期非特异性药物（CCNSA）CTX、 HHAR G0期细胞是复发的根源. 组成原则 构成化疗方案的各药，应是单独使用时有效 构成化

9、疗方案的各药，应是不同的作用机制、时相 构成化疗方案的各药，应是不同的毒性类型 化疗方案已经过严密的临床实验证明其使用价值化疗方案的选择 患者 明确的诊断 肿瘤的范围 患者的状况 治疗目标 治疗史 治疗性质 个体化化疗的现代概念 诱导治疗（remission induction therapy） 缓解后治疗(post remission therapy) 巩固治疗(consolidation therapy) 维持治疗(maintenance therapy) 强化治疗( intensification therapy) 早期强化治疗(early therapy) 晚期强化治疗缓解标准（）完全

10、缓解（ complete remission CR）临床无贫血出血、感染及白血病细胞浸润表现；血象血红蛋白90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板100109/L；骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞（或幼稚细胞）5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。 （）部分缓解(PR) 临床、血象及骨髓象项中有或项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%。（）未缓解(NR) 临床、血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%，其中包括无效者。ALL的治疗 （）诱导缓解治疗：白血病的治疗关键在于早期阶段。主张在治疗早期采用强烈、大剂量、联合方案，在短期内达到，最大程度

11、地杀灭白血病细胞，减少微量残留白血病细胞数量，防止耐药形成。(VDLP、VCLP、VDCP)（）巩固治疗 ：经诱导缓解达到CR后，继续治疗个疗程，(CAT)（）庇护所预防：约50%的患儿在三年内可发生CNSL；约10-15%的男孩发生睾丸白血病，复发的重要原因，单纯药物鞘注，颅脑放疗加鞘注，大剂量、放疗及鞘注并用，颅脑放疗影响儿童的神经系统发育、智力、生长及性腺发育。（）维持治疗与加强治疗 ：诱导缓解后，体内约有108-1010的微量残留白血病细胞,需要继续维持治疗(十X）复发的治疗骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。持续完全缓解（Continued Complete Remission

12、 CCR）年以上者；尤其停药后复发者预后较好，约80%以上CR2，约40可长期存活。治疗18个月以内复发，则预后不良。由于对多种药物已经产生耐药（Multiple Drug Resistance MDR），CR2少，既使获得缓解，很快复发。应用二线化疗药物26与Ara-C，BMT中枢神经系统复发CNSL诊断标准 有中枢神经系统症状和体征（尤其是颅内压增高的症状和体征）。脑脊液的改变：压力增高，0.02KPa（200mm2O），或60滴分；白细胞数0.01109/；涂片见到白血病细胞；蛋白450mg/L，或潘氏试验阳性。排除其他原因所致中枢神经系统或脑脊液的相似改变 CNSL标准为:CSF 中白

13、细胞0.005109/L,且CSF 沉淀标本为原、幼淋巴细胞。 CNS1 CNS2 CNS3 TLP+ TLP- CNSL的治疗 联合鞘注：即MTX、Ara-c、DXM三联鞘注，第一周qod，第二周q2d，直至CSF正常两次后，改为每1、2、3、6周各次，此后每q6-8w，直至停止化疗。 放疗：对反复发生CNSL者，经鞘注CSF正常后进行颅脑放疗18-26，周内完成，第周开始脊髓放疗10-18。 脑室内化疗：利用Ommaya贮存器植入颅内，直接将药物注入侧脑室，使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔，并可减少反复腰椎穿刺。但有一定危险性，导管位置不易固定，有合并感染的危险等。单纯睾丸复发 多在缓解年以

14、后，停药后复发者比较多见。 临床多无自觉症状，仅出现硬肿。开始多为一侧肿大，若不进行治疗，对侧也可波及。 治疗主要为睾丸放疗。一侧睾丸复发时，应进行对侧睾丸活检。若仅为一侧发生浸润，则对患侧进行放疗。由于睾丸活检往往不能反映整个睾丸的情况，因此主张对两侧睾丸同时放疗，总量20-24。 凡CNSL或睾丸白血病复发者，无论有无骨髓复发皆应进行全身再次诱导缓解治疗，否则容易骨髓复发疗程 ALL均需连续(或维持)治疗，对42个报告进行荟萃分析(Meta-analysis)的结果显示,缩短治疗时间至18个月或以下使复发率明显增高,但延长治疗时间至3年以上并不能提高生存率。因而目前广为接受的治疗时间为2.

15、53年。儿童AML的治疗 儿童AML预后因素 差 佳初发白细胞大于100109/LM1、M2伴Auer小体小于1岁 t(8;21)M4、M5 Inv(16)-7染色体 M3、M4Eo髓外白血病（但非CNS） Down综合症AML继发性白血病 早期治疗反应好CR所需时间长（一疗程NR）技术要点诱导治疗 巩固治疗 根治性缓解后治疗99- XH-ANLL方案ANLL的治疗 I诱导缓解化疗: (DAE) DNR: 40 mg/m2 d1-3 VD Ara-C: 150-200 mg/m2 d1-7 IM VP16: 100 mg/m2 d5-7 VD HAD: HRT: 3-4 mg/m2 d1-7

16、VD Ara-C: 150-200 mg/m2 d1-7 IM DNR: 40 mg/m2 d1-3 VDANLL的治疗 II缓解后治疗: HDAra-C 巩固治疗 造血干细胞移植 骨髓抑制性维持治疗ANLL的治疗 III缓解后治疗: 巩固治疗(再诱导) 有效诱导治疗方案1-2疗程ANLL的治疗 IV缓解后治疗: (HDAra-C+D或E) DNR: 40mg/m2 d1-2 VD Ara-C: 2g/m2 q12h d1-3 VD VP16: 100mg/m2 d1-2 VD *QM3ANLL的治疗 V缓解后治疗 (HDAra-C后): HA2疗程 HDAra-C HA2疗程 HDAra-C

17、 *HRT: 3-4mg/m2 d1-7 VD *Ara-C:200mg/m2d q12h d1-7 IMANLL的治疗 VI缓解后治疗V(骨髓抑制性维持治疗): HA EA DA CE HA CAT(COAP)ANLL的治疗 APL的诱导: ATRA: 20-30mg/m2 d1-60 POATRA+DA: DNR: 20mg/m2 d8-10 VD Ara-C: 75mg/m2 d8-14 IMATRA+IDA: IDA:10-20mg/m2 d2、4、6、8 VD疗效要点远期疗效46.19.1%疗效要点远期疗效54.310.3%疗效要点远期疗效47.212.9%疗效要点远期疗效49.41

18、2.9%难治与复发病例的治疗 复发率仍很高，长期无病生存率仅35左右，耐药白血病产生的原因可能为：原发耐药，即原来存在于体内的耐药细胞亚群因敏感细胞被选择性杀伤而涌现；继发耐药，即由于药物治疗诱导细胞特性改变，导致耐药性的产生。目前多数学者认为，白血病复发主要是由原发性耐药的白血病细胞亚群所引起。 治疗方案较多，但治疗原则是：应用与常用药物作用机制不同的新抗白血病药物。如米托蒽醌、-氮杂胞苷、去甲氧柔红霉素等；加大剂量；应用无交叉耐药的现有药物的新组合方案。对于停药复发者仍可采用原治疗方案。化疗并发症 骨髓抑制 ANCPLT 贫血胃肠道 恶心 呕吐（急性、延缓性、预期性）黏膜炎 腹泻 便秘肺毒性心毒性肝毒性 GPTVOD 纤维化肾毒性皮肤毒性神经毒性过敏反应性腺机能第二肿瘤造血干细胞移植(HSCT)供体 异基因HSCT(Allo-HSCT)同基因HSCT(Syn-HSCT)自体HSCT(Auto-HSCT)来源骨髓移植(BMT)