B他阻滞剂在心血管疾病中的临床应用-PPT课件

1、肾上腺素能受体亚型的分布与效应应激事件 防御反应1. 导致迷走抑制 (中枢神经系统)2. 增加交感张力 (心脏)b1b1 和增加心室功能衰竭和猝死发生的危险性 降低心脏电稳定性 心率 收缩力 收缩压 缺血发生Wikstrand & Kendall. Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120. blad et al. JACC 1991;17:165A心理社会应激 交感神经激活心理社会应激血压心率血流改变 内皮细胞损伤血小板活化，生长因子释放血管壁通透性增加胆固醇积聚增加内皮细胞损伤血小板活化(PDGF)脂质运输平滑肌细胞和纤维组织增生胆固醇堆积泡沫细胞形成动脉粥样

2、斑块发展加快动脉粥样硬化发展 部分-阻滞剂的药理学特性-阻滞剂在临床中的应用高血压慢性收缩性心力衰竭冠心病、心肌缺血心律失常-室上性、室性 围手术期肥厚性心肌病二尖瓣脱垂夹层动脉瘤洋地黄中毒QT延长综合症二尖瓣狭窄并快速房颤The Nobel Price Committee in recognition of Sir Blacks work declared 1988: “ -blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the disco

3、very of digitalis 200 years ago ”“自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破”为什么要用-受体阻滞剂治疗高血压 ?交感神经张力增强的致病作用强大的临床试验证据大多数病人耐受良好肾脏疾病糖尿病原发性高血压证据表明如下高血压病人交感活性增强:Head GE Hypertension 2004;43:636 Joles JA Hypertension 2004;43:1Seals DR Diabetes 2004;53:276 Schlaich MP Hypertension 2004;43:169Schlaish MP Hyperte

4、nsion 2004;43:169去甲肾上腺素释放增加肌肉交感兴奋高血压时交感活性增加BP 107/58BP 148/102ECGMSNABP(mmHg)BA48 y.o.femaleBP:107/58 mmHgMSNA:32 bursts per min 45 bursts per 100 hb49 y.o.femaleBP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts per min 77 bursts per 100 hb15010050p 0.01MSNA (bursts / 100 heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000Total

5、body NE spillover (ng/min)Cardiac NE spillover (ng/min)Ronal NE spillover (ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEHSchlaich MP Circulation 2003;108:560高血压交感活性增加和左心室肥厚的关系去甲肾上腺素释放增加左室重量/交感活性A706050403020100HEARTCardiac NE spillover (ng/min)NTEH-EH+100806040200MSNA (burals/105 heartbeaths)MSNANTEH

6、-EH+250200150100500BCKIDNEYNTEH-EH+Renal NE spillover (ng/min)200A160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder (g/m2)200C160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder (g/m2)200D160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder (g/m2)180180180010203040506070Cardiac NE Spillover (ng/min)02004006

7、00800100012001400Whole Body NE Spillover (ng/min)180160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder (g/m2)B050100150200250Reral NE Spillover (ng/min)020406080MSNA (bursts/100 hoartboats)r = 0.50; p 0.01r = 0.41; p = 0.054r = 0.52; p 0.001r = 0.50; p 20/10 mmHg，应考虑两种药物治疗（JNC 7） 口服后收缩压迅速降低（几小时几天），舒张压

8、降低较晚出现，约 23 周后取得全部降压效果用药后心排血量迅速降低，导致收缩压迅速降低；外周血管阻力增加，使舒张压暂时不能明显降低-阻滞剂的降压作用通常没有“逃逸现象”美托洛尔降压最长随访10年（Drugs 1986, 31:376-429）Prichard BNC, et al. Blood Pressure 2001, 10:366-386-受体阻滞剂是治疗高血压一线药物1970s以来广泛用于治疗高血压1984年JNC推荐（Arch Intern Med 1984, 144:1045-1057）20年来各国权威机构推荐1993年美国JNC-V（Arch Intern Med 1993, 1

9、53:154-183）1997年美国JNC-VI（Arch Intern Med 1997, 157:2413-2446）1999，2003年WHO/ISH（J Hypertens 1999, 17:151-183;2003;21(11):1983-1992）1999、2004年中国高血压防治指南（中国医药导刊 2000, 2:3-25)2003年美国JNC-7( JAMA 2003,289(19):2560-2572 )2003年ESH/ESC(J Hypertens 2003,21(6):1011-1053 )英国（BMJ 2004;328:634-640)，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压

10、指南2006年NICE高血压指南阻滞剂不再是一线降压药物Lancet 2004; 364: 1684-892006年NICE高血压指南新确诊高血压患者选择药物流程图年龄55岁55岁ACEICCB或利尿剂ACEI+CCB或ACEI+利尿剂ACEI+CCB+利尿剂加用: 利尿剂 或受体阻滞剂 或受体阻滞剂第一步第二步第三步第四步ACEI+CCB或ACEI+利尿剂NICE指南的修改依据 Lindholm荟萃分析：在头对头的研究中，阻滞剂减少严重心血管事件尤其是卒中的疗效不如对照药物。 ASCOT-BPLA：阻滞剂降低糖尿病风险的作用不如ACE抑制剂或CCB，尤其对于那些服用阻滞剂+利尿剂的患者。中国

11、专家对NICE指南所下结论的质疑修改的依据不能令人信服：荟萃分析中的大多数研究都以阿替洛尔作为试验药物，不能代表所有的阻滞剂阿替洛尔虽然它能够降低血压，但缺乏心血管保护作用 施仲伟. NICE/BHS高血压指南迷失在“类效应”误区中.中国医学论坛报; 2006/09/14 2006年NICE高血压指南本身也认识到了这一点 这些研究大多采用阿替洛尔，其他制剂资料较少。（基于阿替洛尔的）结论是否适用所有阻滞剂，目前还不清楚。最新的2007年ESC/ESH高血压诊疗指南阻滞剂仍是一线降压药物五类主要的降压药：噻嗪类利尿剂、阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI 、ARB都适用于高血压的初始和维持治疗Giusep

12、pe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.阻滞剂适用情况轻至中度高血压, 高血压合并冠心病高心输出量型的高血压年轻伴交感兴奋性增高的高血压高肾素性高血压较为适合。降压疗效确切和安全的特点降低血压可很大程度上减少心血管疾病并发症和死亡率。慢性心力衰竭阻滞剂是标准治疗基础上的常规药物2005 年AHA/ACC 充血性心衰指南2005 年ESC 充血性心衰指南Circulation,2005;112;e154-e235;European Heart Journ

13、al,2005阻滞剂治疗慢性心衰的基础慢性心力衰竭时同时存在交感神经系统和RAAS系统的激活慢性心力衰竭时交感神经系统的激活可能早于RAAS系统Packer M. Pathophysiology of heart failure. Lancet. 1992;340:88 95.作用机制上调受体活性直接保护心肌,减免儿茶酚胺对心肌的毒性作用。降低肾素-血管紧张素-醛固酮、血管加压素、内皮素的作用稳定心律, 减少室颤等恶性心律失常的发生减慢心率,改善心肌收缩过程, 降低心肌能量需求, 增加能量储备。抗氧化作用,减轻心肌损伤。慢性心力衰竭 可降低猝死的危险性, 因而可提高心衰患者的存活率。17个已发

14、表的有关受体阻滞剂对心衰病人存活率影响的临床试验进行综合分析, 发现在8.9个月内受体阻滞剂可使心衰病人的死亡危险性降低31%。受体阻滞剂治疗慢性心衰的用法药 物 初始剂量 调节剂量 用法阿替洛尔(氨酰心安, Atenolol) 6.25mg 12.5mg, 25mg 2次/d美托洛尔(美多心安, Metoprolol) 12.5mg 25mg, 50mg 2次/d卡维地洛(Carvidilol) 3.15mg 12.5mg, 25mg 2次/d拉贝洛尔（柳胺苄心定，Labetalol）10mg 50mg, 100mg 2次/d比索洛尔（Bisoprolol） 1.25mg 5mg, 10mg

15、 2次/d在常规治疗基础上阻滞剂显著降低心衰患者死亡率1. MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;253:20012007. 2. CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:913.3. Packer M et al. N Engl J Med. 2001;344:16511658.死亡率降低（%）CIBIS MERIT-HFCOPERNICUSP0.0001P=0.0062P=0.00013-35%-34%-34%-50-40-30-20-100比索洛尔（n=2647）美托洛尔控释片（n=3991）卡维地洛（n=2289

16、）降低死亡率的新策略：MERIT-HFMERIT-HF慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预临床试验1最大规模的-阻滞剂治疗心力衰竭临床试验疗效显著而提前终止试验（平均随访1年） 美托洛尔组总死亡率降低34%（p=0.0009） 美托洛尔组心血管病死亡率降低38%（p=0.0003） 美托洛尔组猝死率降低41%（p=0.0002） 美托洛尔组心衰恶化致死率降低49%（p=0.0023） 美托洛尔耐受性良好，停药率与安慰剂相似MERIT-HF 试验结果：结论30MERIT-HF, AHA nov 98MERIT-HF重度心力衰竭患者的事后亚组分析795例（美托洛尔组399例，安慰剂组396例）

17、患者特点 NYHA III / IV 级 LVEF 0.25 （平均 0.19） 安慰剂组每患者随访年的年死亡率=19.1%Goldstein S, et al. J Am Coll Cardiol 2001, 38(4):932-8MERIT-HF：重度心力衰竭患者亚组分析美托洛尔组总死亡率下降39%（p=0.0086）猝死发生率下降45%（p=0.024）心力衰竭恶化死亡率下降55%（p=0.015）任何原因死亡或任何原因住院率下降29%（p =0.0012 ）死亡或心力衰竭住院率下降44%（p0.0001）任何原因停药率下降31%（p=0.027）Goldstein S, et al.

18、J Am Coll Cardiol 2001, 38(4):932-8治疗心力衰竭：选用何种-受体阻滞剂 美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛均可治疗心力衰竭当前问题：大多数应该得到-阻滞剂治疗的心衰患者未能得到治疗目前重点：将循证医学结论用于临床实践，使-阻滞剂尽可能多地应用于有适应证的心力衰竭患者。根据患者特征/临床经验/药品价格选用一种-阻滞剂CIBIS :先用比索洛尔的疗效与先用ACE抑制剂相当先使用比索洛尔先使用依那普利按方案治疗(PP)人群5060708090100061218无终点事件%非劣性 P=0.046月Effect on Survival and Hospitalization

19、of Initiating Treatment for Chronic Heart Failure With Bisoprolol Followed by Enalapril, as Compared With the Opposite Sequence. Circulation. 2005;112:2426-2435CIBIS 心衰患者先用比索洛尔能更有效预防猝死CIBIS III: Cardiovasc J S Afr,2006;17（5）:278036912时间(月)先使用比索洛尔先使用依那普利猝死（%） 风险下降46% P=0.0490246810心衰患者何时先用阻滞剂心率偏快者?中国

20、指南要点（2002）所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA心功能II、III级患者，LVEF30分钟 或 心电图提示心肌梗死年龄 4074岁哥德堡市居民1395安慰剂组n=687倍他乐克组n=6981224入选评价人数随机分组人数2619Hjamarson ,et al. Lancet 1981, ii:823-827倍他乐克治疗急性心肌梗死方案静注对象入选标准心率 65 b/min收缩压 105 mm Hg无左心衰竭（肺底啰音10cm）PQ0.24 s无钙拮抗剂同用治疗过程中密切观察心率50 b/min收缩压100 mm Hg左心衰竭（呼吸困难加重或冷汗增多）PQ 0.26 s其他严重不良反应继续

21、静注的标准心率 50 b/min收缩压 100 mm HgPQ0.26 s无呼吸困难加重或冷汗增多现象全剂量(15 mg)不能耐受减少口服剂量 25 mg100 mg每 6小时 每 12 小时静脉注射口服治疗5 mg5 mg 5 mg 50 mg 100 mg 每6小时 每 12 小时2 分钟 2 分钟 15 分钟 48 小时48 小时The MIAMI Trial Research Group. Eur Heart J 1985, 6:199-226 Gteborg Metoprolol Trial全剂量静脉注射完成率Hjamarson ,et al. Lancet 1981, ii:823

22、-827Gteborg Metoprolol Trial 倍他乐克显著减少心梗病人的死亡率Hjamarson ,et al. Lancet 1981, ii:823-82770605040302010累计死亡例数10 20 30 40 50 60 70 8090入选后天数安慰剂 p=0.024*倍他乐克死亡率降低36%* 矫正基线差异后，p130mg/dl的确诊或拟诊冠心病患者（目标50次/分, 非受体阻滞剂禁忌证。支气管哮喘所有的受体阻滞剂（无论有无选择性）对患有支气管哮喘或喘息型支气管炎患者， 均可诱发支气管痉挛，引起哮喘发作。选择性受体阻滞剂如氨酰心安或美多心安引起哮喘发作的可能性远小于非选择性受体阻滞剂如心得安。肢端循环障碍受体阻滞剂可引起某些病人的肢体温度降低，脉搏消失，甚至发生紫绀和