第一章药物效应动力学

1、第一章药物效应动力学第一节 药物的基本作用一 药物作用与效应作 药物作用 action药物对机体(靶位）的初始作用 ACh M用 药物效应 effect药物作用引起器官功能的改变 缩瞳性 兴奋作用 excitation使机体生理、生化功能加强 咖啡因质 抑制作用 inhibition 使机体机能活动减弱 巴比妥 作 直接作用：直接对所接触的器官、细胞起作用 NA 血压升高用 间接作用：药物效应由反射（调节）机制而发生 心率减慢方 局部作用local action：在给药部位所产生的直接作用 局麻药式 全身作用general action：吸收入血后到各组织器官产生的作用西安交大医学院药理学系

2、曹永孝 ;特异性（specificity) -药物作用的专一性 Ad：，； NE：； 哌唑嗪 1A、1B、1D；坦索洛新 1A 选择性（selectivity) -药物效应的专一性， 组织器官对药物效应的差异-分类的依据选择性高： 缩宫素， 强心苷选择性低： 阿托品， 抗癌药西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;择性与药物的体内分布有关： 碘 集于甲状腺 甲亢 氯喹 红细胞 控制疟疾症状 但 吗啡 中枢少 镇痛显著选择性与药物作用的靶位分布有关 M 受体 分布副交感神经效应器 1 受体 主要分布于心脏选择性与特异性的关系异烟肼 作用分枝菌酸

3、特异性强 选择性高 阿托品 阻断M受体 特异性强 选择性差选择性是相对的，与剂量有关高敏性（hypersensitivity） : 少数个体对药物非常敏感，所需药量低于常用量低敏性(Hyposensitivity): 某些个体对药物不敏感，所需药量高于常用量，耐受性（tolerance）: 反复用药后，机体对药物的敏感性下降耐（抗）药性（resistance）： 反复用药后，病原体对药物的不敏感现象 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ; 药物治疗作用 therapeutic effect 指符合用药目的、 具有防治疾病效果的作用 预防： 疫苗 抗感染 对因治疗 eti

4、ological treatment 针对病因治疗 对症治疗 symptomatic treatment 改善症状，不除病因 急则治标，缓则治本具有防治疾病效果 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;二、不良反应adverse drug reaction （ADR） 药物出现的与用药目的无关的、对机体不利的反应 根据其性质，不良反应常归纳为2大类： A型（augmented，量变型异常）； B型（bizarre，质变型异常）。 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;A型：因药物的药理作用过强而出现的不良反应 常与剂量有关 可预测，发生率较高，但死

5、亡率较低 包括副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、继发反应和依赖性等。 B型：是与药理作用无关的异常反应，常由于药物异常性和病人特异体质引起 难预测，发生率较低，但死亡率较高。 包括特异质反应、过敏反应、以及致癌、致畸、致突变作用等。抑制唾液分泌 口干瞳孔括约肌 扩瞳松弛胃肠平滑肌 解痉解除迷走抑制 心率副作用Side effect：治疗剂量出现的与治疗无关的不利作用。 与治疗作用同时发生，难以避免，但可用药物对抗; 随目的不同，治疗作用和副作用可相互转变。传出神经的分类 胆碱能神经 传出神经节前纤维； 副交感神经节后纤维； 少数交感节后纤维： 运动神经去甲肾上腺素能神经 大部分交感神经节后

6、纤维传出神经西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;性反应 Toxicity由于病人对药物敏感性高, 药理反应过强造成某种功能或器质性损害。药理作用延伸 原因:个体差异、病理状态或药物合用用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。急性毒性 LD50慢性毒性 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;于病人对药物敏感性高， 由于病人对药物敏感性高， 后遗效应 residual effect 停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应可是短暂的，由药物作用直接引起: 如腰麻后出现的尿潴留； 苯巴比妥催眠 头晕、困倦也可持久，由药物作用继发产生: 长期用糖皮

7、质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;停药反应 withdrawal reaction 突然停药后原有疾病加重 也称反跳 (rebound reaction) 长期服用可乐定停药后血压急剧升高 癫痫病人久用苯妥英钠，停药后严重癫痫发作 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;继发性反应 secondary reaction 因药物的治疗所继发的不良后果 如二重感染药物依赖性 dependence ：是反复（周期性或连续性）用药引起心理和/或生理上对药物的依赖状态 精神依赖性药物产生常人无法体验的愉悦感，迫使用药者反

8、复用药，以重复这种感觉。鸦片类产生：欣快满足，愉悦舒适，消除烦恼，无忧无虑，飘飘欲仙 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;了体验这种感受，病人常无法自控，不择手段再次使用。阿片类的依赖原理身体依赖性physiological dependence反复用药后，身体对药物产生了依赖，不能中断用药，否则会出现戒断症状。(-) 戒断 症状流泪流涕 哈欠连天 呕吐腹泻 心悸大汗 体重减轻 血压波动 汗毛竖起 失眠烦躁 肌颤疼痛毒品：指阿片、海洛因、冰毒、吗啡、大麻、可卡因以及国务院规定管制的能使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。 麻醉药品：指连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的

9、药品，包括阿片类、可卡因、大麻、合成麻醉药类及其他易 成瘾癖的药品、药用原植物及其制剂。精神药品：能直接兴奋或抑制中枢神经系统，连续应用主要产生精神依赖性的药品。补体 型过敏反应 休克，哮喘 型溶细胞反应 溶血， 型免疫复合物反应 类风湿T 细胞 迟发型型变态反应 移植排除青霉素链霉素氯霉素磺胺西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;态反应（allergic reaction）药物引起的异常免疫反应，引起生理功能障碍或组织损伤。半抗原， 生物制品 全抗原 与剂量无关 仅见于少数过敏质病人特异质反应 （idiosyncrasy）少数病人由于基因变异或缺陷，药动学和药效学过程

10、异常，用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。 遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用强氧化作用的药物（伯氨喹、磺胺类、苯胺类等） 容易诱发急性溶血性贫血和高铁血红蛋白症 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;畸、致癌、致细胞突变作用 致畸作用（teratogenesis） 药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用致癌作用（carcinogenesis） 药物诱发恶性肿瘤的作用细胞突变作用（mutagenesis） 药物引起 DNA损伤， 是致畸、致癌作用的原因西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;、药物不良事件（adverse dru

11、g event，ADE） 药物治疗期间发生的不利的医疗事件 ADE可发生在 药物滥用（吸毒） 误用（超量、超期、未按规定方法用药） 伪劣药品 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;理学总论重点（一）药代动力学、药效动力学药物作用、药物效应 直接作用、 间接作用特异性、选择性耐受性、抗药性、对因治疗、对症治疗 不良反应、副作用毒性反应、依赖性一 量反应 graded response 药效强度以可测量的、连续变化的、量的分级表示 量效曲线： 纵:效应，横:剂量直方双曲线 纵:效应，横:lgD对称S型线 量效曲线经相关分析可以直线化西安交大医学院药理学系 曹永孝 ; 029

12、-82655140第二节 量效关系 dose-effect relationship在一定范围内，剂量与血药浓度成正比，亦与药效强弱有关西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;量反应量效曲线获得的参数 最小有效量能引起药理效应的最小剂量 (阈剂量 threshold dose)最大有效量(极量)出现最大疗效的剂量 ( maxial effective dose)最小中毒量出现中毒的最小剂量 致死量引起死亡的剂量最大效应 （效能） Emax药物能产生的最大作用，反映药物的内在活性半数有效量ED50产生50%最大效应时的剂量 斜率量效曲线的中段大致呈直线，其与横坐标夹角的正切

13、值。 效价强度 potency在相同效应时，剂量的比较。 反映药物与受体的亲和力。 剂量越小，效价越高。西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;oncentration西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;maxEffect (% )10050 0 a b c d e pD2 pD2 pD25 种药物效价和效能的比较效能: a=b=cde; 效价: ab=d=ec Fig 1. The effects of 9 vasoactive agents on fresh mesenteric arteries of rat. ET-1(n=12), NA

14、(n=10), 5-HT(n=16), 5-CT(n=12), AT-(n=11), S6c(n=12), BK(n=8), hUT-(n=8), DA-BK(n=9)Fig 2. The effects of 9 vasoactive agents on rat mesenteric arteries incubated for 24 hours. ET-1(n=10), NA(n=10), 5-HT(n=16), 5-CT(n=11),AT-(n=8),S6c(n=17),BK(n=8),hUT-(n=8),DA-BK(n=9)西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;

15、安交大医学院药理学系 曹永孝 ;反应quantal 药效随剂量变化发生性质改变，效应以阳性或阴性表示质反应的量效曲线横:lgD，纵:反应频数常态曲线；累加频数对称S型曲线; 半数有效量使 50 %个体 Effective dose 有效的剂量半数致死量 LD50，TD50 Lethal dose质反应曲线可测ED50及LD50 50 60 70 80 90 100 安全范围最大有效量与最小中毒量之间的距离 ED95TD5的距离安全指数=最小中毒量LD5/最大治疗量ED95安全界限=(LD1-ED99)/ED99100 25 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ; 029

16、-82655140药物安全度评价LD50 ：大，毒性小 治疗指数therapeutic index, TI越大越安全第三节 药物作用机理 特异性作用: 药物能与靶蛋白（受体、酶、离子通道等）特异性结合， 诱发特定的细胞内信号转导和生理或生化效应； 这类药物与靶蛋白的亲和性高，效价强度较大. 非特异性作用: 药物通过改变细胞周围的理化条件发挥药效，其效应与药物的 理化性质有关，如解离度、溶解度、酸碱度、渗透压等； 选择性较差；效价强度较小。西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;1. 激动或拮抗受体：肾上腺素，箭毒，阿托品 2. 影响酶的活性：激活、诱导、抑制或复活； 磺胺

17、（FH2合成酶)，巴比妥（肝药酶），新斯的明（ChE） 3. 影响离子通道：局麻药；抗心律失常药； GABA:氯通道； NA：钙通道4. 影响载体 包括转运体（transporter）和通透酶（permease）： 药物通过影响其活性，能促进或抑制药物的转运。 丙磺舒抑制肾小管对弱酸性药物的主动转运， 抑制尿酸再吸收，防治痛风。利尿药。 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;、药物作用靶点 药物通过作用靶点与机体作用，靶点涉及生命过程的所有环节 5.免疫系统：某些药本身是抗体（丙球）； 干扰素，左旋咪唑；免疫抑制药：环孢素 6.基因： 基因治疗：正常基因，有功能基因导入

18、体内，使之表达 基因工程药：将目的基因转入新的宿主细胞，将表达产物制成药 7.非特异性药物：与药物的理化性质有关 高渗糖脱水，硫酸镁导泻 40 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;、药物-受体作用理论 受体的研究已逾百年。从当初只是为解释某些现象而虚设的一种概念，到目前已克隆出数以千计的受体基因，已发展成为一个独立的学科。 1. 受体 receptor: 是细胞膜或细胞内能与相应配体结合，转导信号， 引起生物效应的生物大分子。蛋白质，等 配体Ligand能与受体结合的生物活性物质： 药物及内源性递质, 激素,自体活性物质等 受点receptor site受体上能与配体

19、特异结合的部位或活性基团西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;安交大医学院药理学系 曹永孝 ;特异性：一种受体仅与特定配体结合，产生特定效应 有结构专一性和立体选择性 高亲和性：受体与配体的亲和力高，Kd值在nmol/L 可逆性：配体与受体的结合是可逆的 饱和性：当配体达一定浓度时，最大结合值将不再增加 竞争性：作用与同一受体的药物与受体结合存在竞争作用 多样性：不同组织或同一组织的不同区域，受体密度不同 2. 药物与受体结合的特性 1）占领学说 occupation theory: Clark 1926，Gaddum 1937 认为受体与药

20、物结合后才能被激活，作用强度与药物占领受体数量成正比药物的反应取决于 药物D和受体R之间的相互作用 R + D RD KD = R D / RD解离常数占领50%受体所需药物的摩尔浓度引起最大效应一半所需药物的剂量pD2: KD的负对数 3、药物与受体相互作用的学说 1913 Ehrlich 锁钥学说西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;体药物反应动力学基本公式： Langmuir公式缺点：不能解释拮抗剂占领受体后不产生效应1954年 Ariens提出了内在活性（intrinsic activity) 概念亲和力： 药物与受体结合的能力 内在活性：药物产生效应的能力药物

21、与受体的结合程度决定于亲和力；产生效应的能力决定于内在活性1956年 Stephenson 对 Ariens的理论进行了补充完全激动剂的内在活性为1；完全拮抗剂的内在活性为0部分激动剂的内在活性01产生最大效应不占领全部受体，多余者为备用受体 spare receptor占领受体引起效应有一定阈值，这部分受体称沉默受体 silent receptor西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;2） 速率学说 rate theory 1961 Paten 认为激动剂引起反应的大小，与其 与受体结合速率k1和解离速率k2有关 即药物与受体的碰撞频率。 碰撞 刺激 效应 激动剂的K

22、2 拮抗剂 K2 激动药：结合速率与解离速率均大。 拮抗药：结合速率快，但解离难或不解离。 激动剂解离快，有新的受体可被继续结合 作用快 拮抗剂解离慢，无新的受体可被继续结合 拮抗作用西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;3）二态学说 two state theory： 受体有两种构象状态， R* R, 可互变 即活化状态active state 和失活状态 resting state， 激动剂与活化态受体结合， 效应; A R* A R* 拮抗剂与失活态受体结合，无效应. B R B R 部分激动剂与R*和R均有亲和力，饱和时部分R*态产生效应，但内在活性弱药物与哪个

23、构型受体结合取决于亲和力。 20西安交大医学院药理学系 曹永孝 ; 029-826551404药物分类根据内在活性药物分为2类 ）激动药 agonist ： 完全激动药 full agonist ： 亲和力高，内在活性强， 效应强西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;部分激动药partial agonist ： 有亲和力，内在活性低，效应弱 对激动剂：小剂量增强，大剂量拮抗 负性激动药negative agonist 激动后受体构型向非激活状态转变，引 起与激动药效应相反的作用。 2）拮抗药 antagonist：有亲和力，无内在活性. 能阻断激动药的作用。 分为竞争性

24、和非竞争性拮抗药。竞争性拮抗药： competitive antagonist 可逆性地与激动剂竞争受体，其效应决定于两者的浓度和亲和力。 当有竞争性拮抗药时，激动药的量效曲线平行右移，Emax不变。西安交大医学院药理学系 曹永孝 ; pA2表示 竞争性拮抗剂的亲和力： 使激动剂的剂量增加1倍产生的效应等于未加拮抗剂时激动剂产生的效应时，所需拮抗剂浓度的负对数。非竞争性拮抗药 noncompetitive antagonist ： 与受体发生不可逆性结合 与激动药不争夺相同的受体，但与受体结合后,可妨碍激动药与受体结合 或改变效应器的反应性。 当有非竞争性拮抗药时，激动药的量效曲线右移，Emax降低西安交大医学院药理学系 曹永孝 ; pA2表示 非竞争性拮抗剂的亲和力： 使激动的最大效应降低一半时，所需拮抗剂摩尔浓度的负对数。三、受体药物的拮抗1竞争性拮抗 发生在： 激动药