执业兽医资格考试药理学药效学

1、执业兽医资格考试药理学药效学药物作用(drug action)药物效应(drug effect)对机体原有生理、生化机能的影响。最初引起的变化，继发性变化。兴奋（stimulation）兴奋药(stimulant)机能活动增强、酶活性增高抑制(depression)抑制药(depressant)机能活动减弱、酶活性降低药物作用方式局部作用全身作用直接作用间接作用药物作用表现形式兴奋作用抑制作用肾上腺素 激动血管平滑肌受体 （药理作用） 血管平滑肌收缩 血压上升 （药理效应） 洋地黄机体心脏心肌收缩力增强，全身血液循环加快，肾血流量增加（直接作用）（间接作用）尿量增多，水肿减轻一、药物作用的基本

2、规律药物在适当的剂量时对某一组织或某一器官发生作用，而对其他组织器官很少发生或几乎不发生作用，称为药物作用的选择性(selectivity)。 药物作用选择性不高，则副作用多。开发靶向制剂（脂质体、单磁疗剂等）以增强药物的选择性1、药物作用的选择性药物对不同组织器官的亲和力不同选择性分布于靶组织。药物在不同组织的代谢速率不同不同组织代谢酶的分布和活性有较大差别受体在组织器官的分布数量和类型不同药物选择性作用的基础2、药物作用的两重性药物作用治疗作用不良反应副作用毒性作用后遗反应停药反应特异质反应变态反应对症治疗对因治疗治疗作用（Therapeutical action）药物作用于机体后，产生的

3、对防治疾病有利的作用，为治疗作用。分为对症治疗和对因治疗：对症治疗（etiological treatment）：改善症状，不能消除病因，又称治标。危重病例重要，起效快。对因治疗（symptomatic treatment）：消除致病因子，又称治本。起效慢。副作用（Side effect）在治疗剂量下产生的与治疗目的无关的作用。为药物所固有，可预知，随用药目的而变。是药物选择性低、作用广泛产生的。不良反应（Adverse effect） 药物防治疾病时产生的与用药目的无关的或对动物有损害的作用。包括副作用、毒性作用、变态反应、继发反应和后遗效应等。毒性作用（Toxic effect）药物剂量过

4、大或用药时间过长引起的机体生理生化或组织结构的病理变化。危害较重，可预知，应避免。可分为：急性毒性 心血管、呼吸功能、神经损害 慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌损害特殊毒性 三致：致癌、致畸、致突变停药反应（withdrawal,reaction）机体突然停药后原有疾病加重，也称反跳（rebound reaction)。如长期服用可乐定停药次日血压就急剧升高。后遗效应（Residual effect）停药后由低于有效浓度以下的残存药物引起的药理效应。如长期服用糖皮质激素，引起的肾上腺皮质功能低下。特异质反应（Idiosyncrasy）高敏质的个体对某种药物反应异常增高的现象。如遗传性葡萄糖磷酸脱

5、氢酶缺乏个体在服用磺胺后可致溶血。特点：与剂量无关，与药物原有效应无关不可预知，仅发生于少数个体变态反应（Allergic effect）药物小分子进入机体后，可与血浆蛋白或组织蛋白结合形成全抗原，能诱发机体产生特异性的抗体。当机体再次接触该药物或结构与之相似的药物时，会在机体内产生免疫反应。也称过敏反应。致敏物：药物 代谢产物 杂质继发反应（Secondary reaction）畜禽消化道内存在许多有益微生物，各种微生物菌群间，维持着平衡的共生状态。长期使用广谱抗菌药物时，对药物敏感的菌株受到抑制，一些不敏感菌株（真菌、葡萄球菌、大肠杆菌等）大量繁殖，菌群间的平衡状态被破坏的现象。又称为菌群

6、失调、二重感染 3、药物作用的量效关系即药物剂量效应的关系（Dose-effect relationship）。在一定的剂量范围内，药物的效应与靶部位的浓度成正比，靶部位的浓度取决于药物的剂量，定量分析与阐明药物的剂量与效应之间的变化规律称为量效关系量反应 药理效应随剂量或浓度的增加呈连续性量的变化（如心率、血压、排钠量等），称量反应。以效应强度为纵坐标，以剂量（或对数剂量）为横坐标作图得对称的S型量效曲线。质反应 药理效应不随剂量或浓度的增加呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化（如存活或死亡、阳性或阴性、全或无等），称质反应。以药物剂量或浓度区段出现的阳性反应频率为纵坐标，以对数剂量为横

7、坐标作图，可得呈正态分布曲线；以随剂量增加的累积阳性反应百分率为纵坐标作图，可得S型量效曲线。对某个动物而言，根据反应所采纳的标准，一个药物的剂量反应可以是质反应也可是量反应。例如，将digoxin（地高辛）给予某个狗来治疗心脏病，如果采纳的标准是心室收缩率，那么我们可以根据心电图上的连续数字来测定心率，因此这是一个量反应。对一群狗用digoxin来治疗，如果采纳的标准是心率降低到140bpm, 那么每个狗对某一剂量的digoxin的反应将是全或无的反应（all or none response）。最小有效量能引起药理效应的最小剂量或浓度。也称阈剂量或阈浓度。半数有效量（EC50, ED50）

8、能引起50阳性反应（质反应）或50最大效应（量反应）的剂量或浓度半数致死量（LD50） 引起50%试验动物死亡（质反应）的剂量。最大效应或效能（Maximum efficacy ，Emax）效应强度随着剂量或浓度的增加而增加，当效应增强到最大强度后虽再增加剂量或浓度而效应不再增强，该药理效应的极限值称为最大效应或效能。反映药物的内在活性。效应强度（Potency）作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，在到等效时所需的剂量较小者效价强度大，所需剂量大者效价强度小。反应了药物与受体的亲和力。几种利尿药的效能与强度比较在临床上药物的效能比强度重要， 因为临床用药时， 由于药物具有不良反应， 一般不

9、能达到真正的最大效能。如fig 1.3, 氢氯噻嗪的强度比速尿（呋噻米）强，但是速尿的效能高，因此速尿是高效利尿药，而前者不是。治疗指数（Therapeutic index）： 即LD50/ ED50的比值。药物的治疗指数越大越安全。但仅靠治疗指数来评价药物的安全性不够精确。安全范围（Margine of safety） 即ED95至LD5之间的距离。也用来表征药物的安全性。不少学者认为用安全范围评价药物的安全性比治疗指数更好。A、B两药有相同的ED50和LD50但A药有比B药更陡的斜率。两种药物质反应量效关系曲线比较 4、药物作用的时效关系药物作用时间效应的关系，简称时效关系。表征药物效应随

10、时间的变化。在时效关系曲线上，药物效应可分为潜伏期、高峰期、持效期及残留期。潜伏期（Latent period） 自机体用药至药物开始出现效应的一段时间。高峰期（Peak time） 体内药物到达最大浓度并呈现最强效应的时间持效期（Persistent period） 体内药物维持最小有效浓度或基本疗效的一段时间。残留期（Residual period） 体内药物降到有效浓度以下，直至在体内完全消除的一段时间 5、药物作用的差异性种属差异药动学上：不同种属动物，药物的体内过程明显不同（保泰松的t1/2）药效学上：不同种属动物在解剖、生理生化、感受器官反应性、体内活性物质存在差异品系差异黑色家兔

11、抗阿托品作用血浆酯酶黑色素沉着基因个体差异高敏性：耐受性：是指同一种药物可引起不同种属动物或同种动物不同品系甚至不同个体之间的反应不同。二、药物作用机制1、受体机制2、非受体机制3、构效关系1、受体机制受体（Receptor）能与药物结合、相互作用并产生药理作用的生物大分子物质，可以是 蛋白质、核酸 及其他细胞成份。配体(Ligand)：对受体具有选择结合能力的生物活性物质。内源性配体有神经递质、激素、自体活性物质等； 药物是外源性的配体。高敏感性：含量极微即可引起放大效应高特异性或选择性：特定的配体与特定的受体的结合高亲和力：饱和性：一个细胞及细胞器上的受体数量有限可逆性：配体与受体结合后可

12、解离。解离后的配体仍是原形。 受体的特性G蛋白耦联受体 如神经递质受体、自体活性物质受体、神经肽受体和趋化因子受体等。其特点为受体与激动剂结合后，只能通过G蛋白的转导，才能将信号传至效应器。受体类型离子通道型受体 如N胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、-氨基丁酸受体及甘氨酸受体等。其特点为受体与激动剂结合后，导致离子通道开放，促进细胞内、外离子跨膜流动，产生细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制具酪氨酸激酶活性受体 如胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子的受体。其特点为激动剂与细胞膜外的受点结合后，其细胞内的激酶首先被激活，然后再将磷酸根转移到其效应器上，使效应器蛋白的酪氨酸残基

13、磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA的合成，加速蛋白质合成，使细胞生长、分化细胞内受体 位于细胞浆和胞核内，如肾上腺激素、雌激素、孕激素的受体、二恶英受体等 。其特点为激动剂与受体结合后，受体-药物复合物进入胞核，与染色体上的受体结合部位结合，启动DNA的转录及蛋白质的合成。细胞发生效应很慢配体结合受体并激活受体构型改变激活下游的蛋白质产生第二信使物质启动信号级联反应。如去甲肾上腺素与血管内皮细胞等细胞膜上的受体结合激活与受体偶联的GTP酶激活腺苷酸环化酶使GTP分解为cAMP激活一系列的下游蛋白激酶使糖原分解、血管收缩等。受体的作用方式受体的调节脱敏（Desensitization）

14、长期使用受体激动剂而使受体数目减少，反应性降低的现象。增敏（Hypersensitization）连续使用拮抗剂后，受体的数目增加，反应增强的现象。激动药 又称兴奋药。与受体有较强的亲和力和较强的内在活性。如乙酰胆碱与胆碱受体结合。拮抗药 又称阻断药。与受体有较强的亲和力，没有内在活性。如阿托品阻断M-胆碱受体。部分激动药 与受体有较强的亲和力和较弱的内在活性。如丁丙诺非(buprenorphine)是阿片受体部分激动药 作用于受体药物的分类占领学说（Occupation theory） Clark提出：药物与受体之间的相互作用是可逆的；药物效应与被占领受体的数量成正比，当全部受体被占领时，会

15、产生最大效应；药物浓度与效应服从质量作用定率。由Arien与Stephenson补充：药物与受体能否结合取决于亲和力，结合后能否引起效应则取决于内在活性。激动剂与受体药物间有亲和力和内在活性；抑制剂与受体药物间有亲和力，无内在活性；部分激动剂与受体有较强的亲和力，但内在活性较弱受体学说速率学说（Rate theory）Paton提出：药物的效应取决于药物与受体的结合速率与解离速率，与其占领受体的数量无关。激动剂从受体解离迅速，拮抗剂则解离较慢。解离速率常数是激动剂、拮抗剂和部分激动剂的决定因素。二态模型（Twostate mode）Monod提出：受体的构象有两种状态，静息态（R）和激活态（R

16、*），二者可以可以相互转化，处于动态平衡。当加入药物时，药物可与R和R*两态结合，其选择性取决于亲和力；激动剂与R*状态的亲和力大，结合后产生效应；抑制剂与R状态的亲和力大，结合后不产生效应；当激动剂和拮抗剂同时存在时，二者竞争结合受体，其效应取决于R* （R）药物复合物的比列，如R药物复合物多，则表现为激动剂的作用被减弱或阻断；部分激动剂与R* 、R都有不同程度的亲和力，因此它既可引起较弱的效应，也可阻断激动剂的部分效应。对酶的影响 除受体介导某些酶的活动外，不少药物可直接对酶产生作用：包括酶抑制、酶激活、酶诱导、酶复活、影响酶的辅助因子 等。对离子通道的影响 细胞膜上的离子通道除了受体操纵外，还有一些独立的离子通道，如Na+、K+、Ca2+等，有些药物可直接这些通道而产生药理效应。普鲁卡因阻断Na+通道而产生局麻作用，多粘菌素与胞