第七章肾上腺素能受体作用药

1、肾上腺素能受体作用药是对自主神经系统施加药理作用的物质之一 自主神经系统: 包括神经和神经节，对心脏、血管、腺体、呼吸系统、内脏器官提供神经支配。传出神经系统的神经递质： 乙酰胆碱神经递质肾上腺素能神经递质 肾上腺是人体相当重要的内分泌器官，由于位于两侧肾脏的上方，故名肾上腺。肾上腺左右各一。 左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形。两侧共重10-15g。腺体分肾上腺皮质和肾上腺髓质两部分，周围部分是皮质，内部是髓质。两者在发生、结构与功能上均不相同，实际上是两种内分泌腺。肾上腺皮质分泌的皮质激素分为三类，即盐皮质激素、糖皮质激素和性激素。盐皮质激素起着保钠、保水和排钾的作用，在维持人体正常水盐代

2、谢、体液容量和渗透平衡方面有重要作用。糖皮质激素类对糖、蛋白质和脂肪代谢有影响，主要作用是促进蛋白质分解和肝糖原异生。当食物中糖类供应不足(如饥饿)时，糖皮质激素分泌增加，促进肌肉和结缔组织等组织蛋白质的分解，促进肝糖元分解为葡萄糖释放入血以增加血糖的来源，血糖水平得以保持，使脑和心脏组织活动所需的能源不致缺乏。作为药物使用，糖皮质激素类有抗炎、抗过敏、抗毒素。髓质与交感神经系统相同来源于神经冠。肾上腺髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。前者的主要功能是作用于心肌，使心跳加快、加强；后者的主要作用是使小动脉平滑肌收缩，从而使血压升高。正常成人，肾上腺皮质还分泌少量性激素，但作用不明显。当肾上腺皮质

3、某种细胞增生或形成肿瘤时，这些性激素（主要是雄性激素）分泌增加很多，男性患者会毛发丛生，女性患者则会表现出男性化现象。包括拟肾上腺素药抗肾上腺素药 主要作用于肾上腺素受体肾上腺素能神经系统药物肾上腺素的早期研究1895 Oliver 证明肾上腺提取物有升压作用1899 Abel 将活性成分命名为肾上腺素，并合成 交感神经节后神经元的化学递质去甲肾上腺素根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为： a受体b受体a1a2 升压抗休克激动剂（拟似） 拮抗剂 降压改善微循环心脏效应细胞血管平滑肌扩瞳肌突触前膜和后膜血管平滑肌血小板、脂肪细胞降血压强心和抗休克心率失常高血压，心绞痛平喘和改善微循环，可抑制

4、组胺和慢反应物质的释放，防止早产b1 b2 b3 心脏、肾脏、脑干子宫肌、气管胃肠道、血管璧脂肪组织尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症拟肾上腺素药物分类直接作用药间接作用药混合作用药直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体 产生a型作用和/或b型作用的药物(肾上腺素受体激动剂)药物不与肾上腺素受体结合发挥作用 能促进肾上腺素能神经末梢释放递质 增加受体周围去甲肾上腺素浓度兼有直接和间接作用的药物 7.1 儿茶酚胺类的生物合成和代谢肾上腺素能神经递质： 去甲肾上腺素和肾上腺素 (儿茶酚胺类) 内源性生物胺 体内肾上腺素的生物合成 COOHNH2HOCO

5、OHNH2HOHOHOHONH2DopamineL-TyrosineL-DopaHOHONH2NorepinephrineHOHOHNEpinephrineOHOH儿茶酚胺类的代谢 7.2 儿茶酚胺类的化学性质及合成通法化学性质： 邻苯二酚 * 光学活性 氧化性 酸碱性 消旋化结构特点 邻苯二酚空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质 日光、热及微量金属离子能加速氧化成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体氧化性 水溶液露置空气及日光中，会氧化变色 加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化 储藏时应避光并避免与空气接触氧化反应式: 酸碱性易溶于无机酸或氢氧化钠溶液，但不溶于氨溶液或碳酸钠溶液。消旋化水溶

6、液加热或室温放置后，可发生消旋化 速度与pH有关 在pH4以下，速度较快 水溶液应注意控制pH 消旋后活性降低消旋化的反应式 HOHOHNOHR 儿茶酚 氨基部分 碳链部分 合成通法： AlCl3 RNH2 H2 ,Pd-C 7.3 拟肾上腺素药a、 b受体激动剂 无选择性 肾上腺素 多巴胺 麻黄碱 直接作用 间接作用 体内合成，直接作用 肾上腺素Adrenaline HOHOHNOH(R)-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚4 1 2 同时具有较强的a和b受体的兴奋作用 用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救 可制止鼻粘膜和牙龈出血 与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手

7、术部位的出血作用: 制剂 盐酸肾上腺素注射液 酒石酸肾上腺素注射液因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服构效关系: HOHOHNOH* 天然和合成药物均以R构型为活性体 -苯乙胺的结构骨架碳链增长或缩短均使作用降低光学活性体 R构型Adrenaline为左旋体 活性比右旋体约强15倍 消旋体的活性只有左旋体的一半消旋化而致活性降低光学异构体与受体结合 R-肾上腺素的支气管扩张作用比S构型异构体强45倍，R- 异丙肾上腺素的作用比S构型异构体强约800倍盐酸麻黄碱 (1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇 盐酸盐 1 2 结构特点: (与肾上腺素类药物相比) 苯环无酚羟基 -碳甲基 光

8、学异构体二个手性中心，四个异构体 无儿茶酚结构，作用强度较肾上腺素低，不受COMT的影响，代谢慢，作用时间延长。 因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，作用较持久。 均具肾上腺素作用，但强度不同 (-)麻黄碱 为1R2S 赤藓糖型-碳与去甲肾上腺素的R构型相同活性最强，为临床主要药用异构体直接激动a和b受体，促使释放去甲肾上腺素伪麻黄素 只有间接作用 中枢副作用也较小 复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂麻黄碱的合成 来源 存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱 1887年发现，1930年用于临床 生产方法 从麻黄中分离提取作用特点： 混合作用型药物，对和受体均有激动作用 呈现出松弛支气管平滑肌 收缩

9、血管，兴奋心脏等作用 具中枢兴奋作用临床作用 支气管哮喘、过敏性反应、低血压及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞 用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应a 受体激动剂 a1受体激动剂、a2受体激动剂、非选择性a受体激动剂 降血压 a1 受体激动剂 去氧肾上腺素 甲氧明 HOHOHNOH 临床应用：治疗低血压和抗休克药物 作用特点：作用时间较儿茶酚胺类长，可口服 非选择性a受体激动剂 主要激动a1和a2受体，对b1受体有弱的激动作用 去甲肾上腺素 HOHOHNOH 临床上用于各种休克，采用静脉滴注给药(口服无效，皮下肌 肉注射禁用，易产生局部组织坏死) 具有儿茶酚胺类的共性 间羟胺(阿拉

10、明) HONH2 OH H 结构中无儿茶酚结构，作用比去甲肾上腺素持久，用于各种休克及手术时低血压，无局部刺激，可皮下注射、肌注及静注 b 受体激动剂 b1受体激动剂、b2受体激动剂、非选择性b受体激动剂 b2 受体激动剂 HOHNOH OH H2SO4硫酸特布他林 博利康尼、喘康速 叔丁氨基的作用 N上无取代基，仅为受体效应 当取代基逐渐增大，受体效应减弱，受体效应则增强。合成见P131 作用特点： 选择性2受体激动药，扩张支气管作用明显 较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久 对心脏1受体激动作用较弱临床上用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎等 盐酸克伦特罗 Cl HNOH ClH2N瘦肉精 2-受

11、体激动剂，20世纪80年代初，美国一家公司开始将其添加到饲料中，增加瘦肉率，但如果作为饲料添加剂，使用剂量是人用药剂量的10倍以上，才能达到提高瘦肉率的效果。它用量大、使用的时间长、代谢慢，所以在屠宰前到上市，在猪体内的残留量都很大。这个残留量通过食物进入人体，就使人体渐渐地中毒，积蓄中毒。 鉴别反应 非选择性b 受体激动剂 HOHNOH HO HCl 盐酸异丙肾上腺素 可激动b1和b2受体、几乎无a受体激动 临床上用于治疗心源性或感染性休克、支气管哮喘等 口服无效，易被COMT酶代谢，作用时间短，化学性质不稳定 分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳定，接触空气或受日

12、光照射，极易被氧化变质，生成红色的异丙肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。 肾上腺素受体激动剂的构效关系 与受体以氢键结合与a受体阴离子部位以离子键结合与b受体以疏水键、离子键或氢键结合H 2 N OH X R1a b () () () + R2 具苯乙胺基本结构取代苯环结构部分() ：苯环3,4-二羟基(儿茶酚结构)的存在可显著增强、活性，但是此类药物口服后，3位羟基迅速被儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)甲基化而失活，因此肾上腺素、去甲肾上腺素不能口服，作用时间较短。如改变为3,5-二羟基(例如特布他林)，或将3-羟基用氯取代(例如克仑特罗

13、)口服均有效。 无酚羟基作用减弱，不受COMT的影响，作用时间较长 中间碳链部分() ：b-羟基与受体结合，b-碳的构型：R构型活性远高于S构型碳链延长活性下降或消失，a-碳引入甲基可阻碍氧化脱氨代谢，作用时间延长 H 2 N OH X R1a b () () () + R2 氨基部分() ：氨基部分可形成氮正离子，与a-受体阴离子部位结合，产生激动效应。 在一定范围内，N-取代基越大，例如为异丙基或叔丁基时，对受体的亲和力越强。例如异丙肾上腺素、克仑特罗等，临床主要用于支气管哮喘。 氮上双烷基取代，活性下降，毒性增强。H 2 N OH X R1a b () () () + R2 7.4 肾上

14、腺素受体阻断药抗肾上腺素药，与肾上腺素受体结合而不产生激动或很少产生激动效应，或影响肾上腺素能神经递质的释放和合成间接作用阻断肾上腺素能神经效应。a受体拮抗剂、b受体拮抗剂 a1受体拮抗剂 心血管治疗药物 竞争性a受体拮抗剂 氢键、离子键、范德华力 作用较弱易解离，所以作用时间较短，作用较温和 一般剂量作用不明显，较大剂量出现血压明显下降、心率加快。临床使用于周围血管痉挛性疾病。妥拉唑啉 酚妥拉明非竞争性a受体拮抗剂 以共价键与a受体结合，不能被肾上腺素逆转，作用持久，又称长效a受体拮抗剂 HCl 盐酸酚苄明 N-(2-氯乙基)-N-(1-甲基-2-苯氧乙基)-苯甲胺盐酸盐 合成见P134 1结构中无酚羟基的药物是A 肾上腺素； B 异丙肾上腺素； C 去甲肾上腺素； D 麻黄碱； E 间羟胺；2肾上腺素与下列哪条叙述不符A 具有旋光性； B 具酸碱两性； C 易氧化变质； D 易被消旋化使活性增加； E 可与三氯化铁试液显色； 3关于拟肾上腺素药构效关系的叙述错误的是A 有一个苯环和氨基侧链的基