糖皮质激素及免疫抑制剂在肾内科的应用PPT医学课件

1、糖皮质激素及免疫抑制剂在肾内科的应用1一、糖皮质激素2抑制炎症反应减少炎症部位白细胞聚集抑制促炎症因子 IL-1, IL-1 , 淋巴毒素, IL-8, IFN-, IFN- , MCP 24上调抑制炎症因子 TGF-, IL-10、IL-10R, IL-1R抑制NK-B抑制烷酸产物降低血管通透性机 理（一）糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一3免疫抑制抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别抑制抗体反应阻碍补体成分附于细胞表面机 理（二）糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一4不同种类糖皮质激素激素的特点比较类别药物抗炎强度糖皮质激素作用盐皮

2、质激素作用血浆半衰期（min）与受体亲和力HPA轴抑制作用HPA轴抑制时间（d）短效氢化可的松1119010011.25-1.5中效泼尼松440.860541.25-1.5泼尼松龙440.820022041.25-1.5甲泼尼龙550.5180119051.25-1.5长效倍他米松2520-300100-300710503.25地塞米松2520-300100-300540502.75糖皮质激素药物种类的选择药代学特点5原发性肾病综合征继发性肾脏疾病急性肾损伤需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病6原发性肾病综合征 单独 应用糖皮质激素有效的病理类型微小病变肾病（MCD）系膜增生性肾炎（MsPGN (包

3、括IgA肾病 ) 局灶节段性肾小球硬化症（FSGS） 必须联合 细胞毒药物的病理类型特发性膜性肾病（IMN）7MCD对激素的治疗反应激素敏感型激素依赖型激素抵抗型8激素敏感型单次发病-治疗后迅速缓解（2-12周）复发频繁复发 6个月内2次， 1年内3次9激素依赖型激素有效减量过程中复发停用激素2 周内复发激素抵抗型 激素治疗无效 强的松1mg/kgd治疗 后肾病综合征 仍持续存在 儿童：8周 成人：12周 10 原发肾病综合征应用激素的注意事项仅少年儿童的单纯性NS可先试用激素治疗中老年肾病综合征 ，伴血尿、高血压的肾病综合征，应先肾活检确定病理类型后决定治疗方案单纯性肾病综合征青、少年起病

4、先用糖皮质激素有效（激素敏感）（2-3月内尿蛋白） 无效（时间）（激素抵抗）逐渐撤药巩固尿蛋白（激素依赖）中老年起病肾活检诊断明确后用药疾病诊断决定是否加用细胞毒类药物伴血尿、高血压的肾病综合征微小病变肾病系膜增生性肾炎(包括IgA肾病 ) 局灶节段性肾小球硬化症 特发性膜性肾病 膜增生性肾小球肾炎 继发性肾小球疾病 。11原发性肾病综合征 应用激素治疗的原则和方案足量： 强的松：1mg/kgd口服812周，一般4060mg/d (或甲强龙 32-48mg/d)慢减： 足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更慢长期： 以最小有效剂量（5-10mg/d）维持半年左右12FSGS肾病综合征治

5、疗以ACEI/ARB，降压、降脂为基础 (C)足量糖皮质激素，较长时间用药 (B) 强的松1mg/kgd, 46M环胞素A (B) 2mg/kgd5mg/kgd分二次服，半年以上 肾毒性、高血压等不良反应其他免疫抑制剂(C、D) 普乐可复、MPA、爱诺华13膜性肾病肾病综合征治疗 根据病人进展为ESRD的风险度决定治疗( 蛋白尿4g/d，6Ms；蛋白尿8g/d ；肾功能减退时)；期单用激素或有效，期以后单用激素常无效。起始泼尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d，缓解后酌情减量维持，总疗程至少6-12个月。糖皮质激素是治疗的基础糖皮质激素必须加用CTX、环胞A、

6、普乐可复等14膜增生性肾小球肾炎 单用激素无效15IgA肾病单纯性镜下血尿 不主张激素治疗肾功能明显减退，病理表现为重度慢性硬化性病变 不建议激素治疗尿蛋白定量1.0g/d 尚无足够证据证明糖皮质激素治疗有效1.0g/d尿蛋白定量 3.5g/d 肾功能正常者，可应用激素，肾功能减退肾病理为活动性、增殖性病变为主时，可考虑激素联合免疫抑制剂。泼尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d，6-8周后减量，5-10mg维持，总疗程至少6个月或更长。 16IgA肾病尿蛋白定量3.5g/d 病理表现轻微者，治疗同MCD。严重的小球硬化、间质纤维化时，激素疗效差，如用药后无效，

7、应据病情及时减量停药。急进性肾炎 治疗同急进型肾炎，甲泼尼龙0.5-1.0g/d冲击3天，据病情可重复1-2个疗程，然后给予泼尼松0.6-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.5-0.8mg/kg/d，总疗程至少6个月或更长。 17原发性肾病综合征继发性肾病综合征急性肾损伤需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病18常见继发性肾病综合征糖尿病肾病、狼疮性肾炎、过敏性紫癜、 乙肝(或其他病毒性肝炎)相关肾炎、肾淀粉样变 小儿： 遗传性疾病、感染性疾病、过敏性紫癜 中青年：自身免疫病、感染、药物 中老年：代谢性、新生物相关19一、无SLE的临床表现，仅免 疫血清学检查异常（ANA不特异；抗DNA，抗Sm抗体)二

8、、轻症表现、尿蛋白3g/d 无大量RBC,肾功正常三、肾病综合征、尿RBC多少不定、 肾功能正常四、肾炎综合征+肾病综合征、 肾功有损害五、全身活动性病变和/或肾炎 综合征、进行性少尿、Scr六、伴溶血性尿毒症、抗磷脂综合征七、伴恶性高血压八、临床及病理均呈慢性过程病理型病理III型、型病理型、重型 a or a/c 病理型细胞新月体血管炎襻坏死伴血栓性微血管病密切追踪P2040mg/dP6080mg/d+CTXP冲击治疗P+CTXP冲击治疗 P+CTX+抗凝 药物或阿司匹林首先降压不要用P、CTX狼疮肾炎的分级治疗原则需结合整体病变活动情况20活动性狼疮肾炎的分期治疗原则诱导缓解期 逆转炎症

9、病变， 抑制免疫反应 临床活动指标阴转 维持缓解期 复发、降压保护肾功能 21狼疮性肾炎 诱导缓解 强的松：1mg/kg/d （或甲强龙） x 4-6周甲泼尼龙冲击：1-3个疗程适应证：新月体肾炎，小血管炎(襻坏死)， 肾外严重病变7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x 3d 1-2-3 疗程加CTX（A），普乐可复（A），MMF（C），爱诺华（C）维持缓解小剂量： 5-10mg/d长期： 1-2年？22乙肝相关肾炎(其它病毒相关性肾炎)病毒复制 时首选积极抗病毒（B）肾病综合征：可试用激素或 联合免疫抑制剂密切观察病毒复制情况23原发性肾病综合征继发性肾病综合征急性肾损伤需要用糖皮

10、质激素治疗的肾脏疾病 急性药物过敏性间质肾炎(AIN) 其他自身免疫性间质肾炎 急进性肾炎(RPGN) 其他肾小球疾病引起的ARF24 急性药物过敏性间质性肾炎肾活检证实后 及时停药并应用激素 30-40mg 4-6周 其它自身免疫性间质性肾炎如：TINU综合征 (肾小管间质性肾炎-眼色素膜炎综合征) 激素用量、疗程依病情酙定 25急进性肾炎（RPGN）分为三型I型：抗肾小球基底膜型 (Goodpasture Syn）血浆置换为首选治疗II型：免疫复合物型 （狼疮性肾炎、过敏性紫癜、IgA肾病等） III型：少免疫沉积型（ANCA相关小血管炎肾损害）甲泼尼龙冲击疗法：甲泼尼龙,甲泼尼龙琥珀酸钠

11、适于I、II、III型7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x 3d， 1-2-3 疗程并非均需要冲击3个疗程，并非每次达到1g病程、细胞新月体多少年龄、一般状态,不良反应的耐受程度后续口服强的松：1mg/kg/d ，4-12周后减量需联合CTX或、爱诺华，等（）26其它肾小球疾病引起的ARF急性肾小球肾炎其它继发性肾小球肾炎 骨髓瘤肾病 HCV诱发的冷球蛋白血症性肾炎 血栓性微血管病27肾脏疾病时应用糖皮质素注意事项严格掌握适应症详细了解病人有无禁忌症遵循疗程和方案密切观察副作用28糖皮质激素在肾脏病中疗效不理想的原因诊断错误，肾病类型对糖皮质激素反应不同；存在影响糖皮质激素疗效的合

12、并症，如：感染（有时很隐匿）；肾病综合征重度水肿的患者，胃肠道的吸收功能明显减退，口服糖皮质激素的生物利用度明显降低，应在一段时间内改用静脉制剂；肝功能异常的患者可换用甲强龙。因治疗剂量甲强龙不增加肝酶诱导，其药物代谢动力学比较稳定：呈既非剂量亦非时间依赖型，故其量效关系更易于掌握；联合使用可能降低糖皮质激素药物浓度的其它药物(影响吸收或肝脏代谢)；遗传性肾小球疾病。29评价时间： 8周，FSGS可延长至16周评价指标： 连续三天的尿蛋白定量 完全缓解：尿蛋白0.3g/d 部分缓解：0.3-0.5尿蛋白2-3g/d 尿蛋白下降超过50%或尿蛋白15ng/mL或血肌酐在原基础值增加25%。调整F

13、K506剂量。起效后维持3个月，以后减量至0.05mg/kg.d维持治疗6个月。51霉酚酸酯(MMF)MMF 吗替麦考酚酯在血浆脂酶的作用下水解成为活性代谢产物麦考酚酸（MPA）MPA非竞争性，可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶 (1) 选择性抑制T、B淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径,对非淋巴细胞和(或) 器官无毒性作用; (2) 直接抑制B 细胞增殖而抑制抗体形成的作用是环孢素所没有的; (3) 高效力地降低粘附分子的活性,抑制血管平滑肌细胞增殖,可预防及治疗血管性排斥反应和减少慢性排斥反应的发生。52MMF治疗副作用恶心、呕吐、消化不良；腹泻、腹痛；粒细胞减少；贫血。 53MMF治疗注意事项

14、进口 骁悉；国产 赛可平。 2040mg/kg.d，儿童不超过0.75 q12h。 起效慢，2月起效。69月才减量。 尿蛋白转阴改为10-20mg/(kg.d)，以后停用或小剂量维持。国外一项多中心研究提出疗程至少6月。多数认为一年以上为好。54 作用机制在于能阻断T淋巴细胞活化的后期反应，抑制细胞从G1期进入S期，抑制IL2与其受体的结合，使T细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性T淋巴细胞，发挥免疫作用。 西罗莫司55雷公藤多甙片诱导T细胞凋亡；抑制IL-2产生表达；抑制淋巴细胞增殖；抑制有核细胞因子NF- B活性。口服用药，10mg/片，1.01.5mg/Kg.d，分23次口服。应用：难治

15、性肾病；IgA肾病；狼疮性肾炎；HSPN副作用：消化系统损害：恶心、腹痛、腹泻以及肝功能的损害 ；生殖内分泌系统损害：女性主要表现为月经减少、闭经；男性主要表现在精子减少，导致不育症；血液系统损害 ：红细胞、白细胞和血小板减少； 皮肤黏膜损害 。56免疫抑制剂在肾内科的应用 肾病综合征 微小病变型肾病 局灶节段性肾小球硬化 膜性肾病 狼疮肾炎 过敏性紫癜肾炎 系统性血管炎肾损伤 HIV相关性肾病 丙型肝炎病毒相关性肾炎 冷球蛋白血症肾损害57 根据最新一期的肾脏病临床诊疗指南，环孢素、吗替麦考酚酯及他克莫司等对肾病综合征、微小病变型肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、狼疮肾炎（包括重型狼疮肾

16、炎）、过敏性紫癜肾炎、系统性血管炎肾损伤、HIV相关性肾病、丙型肝炎病毒相关性肾炎、冷球蛋白血症肾损害等多类肾脏病均有明显的治疗效果。58 肾病综合征是肾小球疾病的常见表现，由多种病因引起，其对治疗的反应和预后差异甚大。免疫抑制治疗：对激素依赖或激素抵抗，或激素有反指征患者可考虑在激素的基础上加用或单用免疫抑制剂治疗，但要密切注意药物的不良反应。59常用药物为：1.环磷酰胺，0.5-0.75g/m2体表面积，每月一次静脉注射治疗，总剂量不超过10-12g；2.环孢素，3-5mg/(kgd),每日分两次服用。监测环孢素血药浓度谷值在100-200ng/ml之间，疗程8-12个月；3.吗替麦考酚酯

17、，用于治疗激素抵抗和激素依赖的原发性肾病综合征有一定疗效，增加肾病综合征的缓解率，降低复发率，减少激素用量等； 4.其他免疫抑制剂60 使用环孢素应注意有可能降低肾小球滤过率（GFR），可引起高血压和肾毒性以及治疗后有较高复发率；他克莫司在激素抵抗患者中的疗效仅见个别报道，患者缓解后有可能复发；吗替麦考酚酯治疗激素抵抗局灶节段性肾小球硬化缺乏随机对照的临床试验研究。61 微小病变性肾病是一组临床以单纯性肾病综合征为表现的疾病。细胞毒类免疫抑制剂：对于激素依赖型、激素抵抗型及多次复发的病例，应考虑激素联合使用免疫抑制治疗。62 膜性肾病治疗方案包括非免疫治疗与免疫治疗。 63 免疫治疗包括：激素

18、+细胞毒药物； 环孢素，小剂量可以有效地治疗膜性肾病。剂量为3-4mg/(kgd)，联合小剂量泼尼松治疗，蛋白尿缓解率明显增加，无严重不良反应。 环孢素造成肾毒性常见于剂量5mg/(kgd)和（或）存在广泛肾间质纤维化的患者。血药浓度监测有利于避免环孢素的不良反应。起始治疗的谷浓度维持在100-200ng/ml.环孢素停用后部分患者会复发。另外使用吗替麦考酚酯，他克莫司和利妥昔单抗等也可。64狼疮肾炎免疫抑制剂疗法： 诱导期常用药物用法 1.糖皮质激素（略）； 2.吗替麦考酚酯 诱导治疗起始剂量1.0-2.0g/d，分2次口服。视患者体重、血浆白蛋白和肾功能水平，酌情调整剂量。有条件应监测血药

19、浓度，目标血药浓度为MPA-AUC0-12h 30-45mgh/L。诱导疗程一般为6-9个月。9个月部分缓解者，诱导治疗可延长至12个月。 药时曲线下面积（AUC）代表药物的生物利用度（药物在人体中被吸收利用的程度），AUC大则生物利用度高，反之则低。 65 吗替麦考酚酯(MMF):对4项关于MMF与CTX比较的随机对照试验研究进行的荟萃分析结果表明,MMF在增生性LN诱导缓解的治疗中,能有效地控制LN活动,与CTX疗效相当,二者具有同样的完全缓解率,而感染、白细胞减少、肝功能损害等不良反应少。提示MMF具有一定的优越性。663.环孢素 剂量为4-5mg/(kgd),分2次服用。谷浓度在100

20、-200ng/ml，3个月后，根据病情逐渐减量，每月减1mg/(kgd)直至2mg/(kgd)维持，疗程不短于1年。6个月内无效或肌酐倍增者，则停药。674.他克莫司 诱导起始剂量0.1-0.15mg /(kgd)分两次，间隔12小时，空腹或餐后2小时服用。谷浓度5-15ng/ml。5.环磷酰胺（略）。 维持期常用药物用法 吗替麦考酚酯 0.5-0.75g/d，口服 环孢素 2-3mg/kg/d,口服 他克莫司 0.05-0.075mg/kg/d68 重型狼疮肾炎免疫抑制剂疗法： 诱导期常用药物用法 重型型或型狼疮肾炎：激素+吗替麦考酚酯，或激素+环磷酰胺，或激素+吗替麦考酚酯、他克莫司； +

21、型和+型狼疮肾炎：激素+吗替麦考酚酯、他克莫司疗法； 69 型狼疮肾炎：激素+吗替麦考酚酯、他克莫司疗法或激素+他克莫司，疗程6-9个月，激素+吗替麦考酚酯、他克莫司延长至12个月。 对于一些严重狼疮肾炎，如大量新月体形成、合并栓塞性微血管病变，或抗核抗体/ANCA高滴度阳性，或弥漫性肺泡出血者，可采用血浆置换或免疫吸附治疗。70维持期常用药物用法重型型或型狼疮肾炎：激素+吗替麦考酚酯、激素+雷公藤多苷、激素+硫唑嘌呤、激素+来氟米特；+型和+型狼疮肾炎：激素+吗替麦考酚酯、激素+雷公藤多苷、激素+硫唑嘌呤、激素+来氟米特；型狼疮肾炎：激素+他克莫司、激素+雷公藤多苷、激素+硫唑嘌呤。71 过

22、敏性紫癜肾炎是过敏性紫癜的肾损害，是一种常见的继发性肾小球肾炎。临床治疗方案除了使用糖皮质激素以外还可以用免疫抑制剂。72 免疫抑制剂疗法：对于明显新月体形成、单用激素效果不佳的患者可联用其他免疫抑制剂，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素、来氟米特、咪唑立宾、雷公藤多苷等。731.环磷酰胺静脉或口服用药（略）。2.吗替麦考酚酯，起始治疗剂量成人1.0-1.5g/d6个月，然后逐渐减量，总疗程9-12个月以上。调整方案如下：（1）治疗初期有严重消化道症状者剂量可减半，待症状减轻后逐渐加至治疗剂量；74（2）治疗过程中如出现血白细胞减少，剂量减半或停药；（3）如果并发感染，吗替麦考酚酯减至0.5g/d或暂停，激素同时减量，待感染完全控制后加至原剂量。3.肾素-血管紧张素系统阻断剂（略）。4.抗凝治疗（略）。75 ANCA相关小血管炎的治疗方案分为诱导治疗、维持缓解治疗以及复发的治疗。