第五章+优势结构、药效团及骨架迁越课件

1、第五章 优势结构、药效团及骨架迁越一 、 引言近30 年来，以生物靶标为核心的新药研发模式主导地位，并因此促进了许多新的技术和方法的出现和应用，例如组合化学、高通量筛选、基于受体结构的理性设计等都取得一定的效果。先导物和药物的发现化合物合成和生物评价的速度新的技术和方法并没有提高新药研发的效率（尽管药物研发经费每年以13 %的速度增长，而新化学实体的数目未见增加，投入和产出.）造成新药研发效率低下的原因：生物学用简化的靶蛋白代表复杂疾病体系（以“一药作用于一靶标，治疗一疾病” 原则把新药研究的先导物优化目标“浓缩”成对靶蛋白的作用）有其局限性 靶蛋白不能表征疾病的顽强性，以致大多数体外活性很好

2、的化合物对动物模型或患者没有效果，使近半数的临床研究药物因疗效差而失败化学先导物的选定或优化过程，也因过分强调化合物的活性（体外活性）而忽略药物的多重属性要求，如物化、药代和安全性等，导致在开发后期被迫中止研发技术尚不成熟（不是瓶颈）目标化合物难以获得目标化合物不明确关键症结：在得到的众多化合物，具有较好活性及适药性的先导物很少在目标化合物的选择上存在偏差和误区明确目标化合物亟需解决的问题发展了许多方法： 将高通量筛选方法与数据整合技术相结合 基于细胞系统生物学的实验 基于片断的药物分子设计 骨架迁越从不同的侧面发现和优化先导物，使研发的先导物品质高，候选化合物更接近药物，提高了成药的效率药物

3、分子在物理化学性质和拓扑结构特征上存在共性药物分子在理化及结构空间中簇集于特定的区域寻找和确定这些区域，对理性地选择目标化合物 ，迅速、有效地获得先导物大有裨益“类药性”以及“类先导物性”的概念揭示了药物和先导物在理化性质上的特定要求，减少研发的盲目性和人力物力的浪费另一种簇集区域：某些特定的结构片段频繁地出现于不同药理作用的分子中 “优势结构”（Previleged structure）出现于多种受体的配体结构中的结构片断1988年 Evans作为多类治疗药物的化学结构支撑，使得药物化学家可以在特定的化学空间内同时针对多个治疗领域寻找先导物和候选药物，从而加速新药研发进程二、优势结构、药效团

4、的概念和特征优势结构：可以衍生出对多种受体具有高亲和作用的配体的分子骨架。或:具有不同药理活性的药物分子之间所共有的分子结构片段在药物化学和分子设计中受到重视，为解析药物与受体作用的结构特征和进行分子设计开辟新的途径在不同作用机理的药物中，抽提出的共同结构骨架可以承载多种药理活性的药物亚结构不决定药物的特定活性，而是作为一种辅助性的骨架支撑当优势结构连接各种结构特征，使之符合特定药效团的空间排布和相对位置的要求，才会产生药效药效团是药物呈现特定活性的微观结构一组化合物与同一靶标结合时，呈现特定生物活性所必需的物理化学特征、在空间的分布-药物化学和药理学的重要概念从相同作用机理的个体化合物中抽提

5、出的决定药理活性的共同结构特征。这些结构特征的空间排布和相对位置是组成药效团的要素对药物分子与受体结合的微观结构的映射与描述，揭示药物-受体结合的物化特征，因而作用于不同靶标的药效团特征不同而药效团所连接或附着的支撑骨架则允许有很大的变动药效团的生成可从靶标分子的三维结构出发，即从分析蛋白的结合腔或裂隙的结构以及同配体结合的原子和基团的特征演绎而成可在受体结构未知情况下，通过研究药物的构效关系，分析活性有无的结构界面(定性) ，或活性强弱的结构差异(定量) 产生，从而抽象出散在的、非连续性的物理化学特征药效团是对构效关系的深化认识特征具有物理或化学功能的单元（用原子、基团或化学片断来表示）组成

6、正电中心、负电中心、氢键给予体、氢键接受体、疏水中心和芳环质心这6 种特征可以不同的组合和距离，形成特定的药效团不同的角度理解药物分子结构药效团：药物的特异性，化学特征离散和非连续性的优势结构：药物的共性，连续的结构片断在优势结构的不同位置连接不同的药效团，可以得到药理活性不同的分子三、优势结构与药物特异性的统一性是作用于不同受体的不同化合物之间所共有的结构片段反映了不同受体的结合位点具有共性特征不同受体的共性结构特征可能是通过自然选择产生的受体保守区，或者是常见的蛋白二级结构，如-折叠、-转折G蛋白偶联受体（GPCR）具有共同特征：-螺旋7次跨膜蛋白，在膜内形成套环，氨基端在膜外，羧基端在膜

7、内A族GPCR的受体结构中存在一个由芳香性疏水氨基酸构成的共有保守区，其配体的优势结构有2-苯基吲哚、螺-哌啶-吲哚、联苯四唑基等化合物a和化合物b分别是5-HT6受体和MC4受体的配体共同的优势结构：2-苯基吲哚 GSH受体和MC4受体的配体 血管紧张素受体和GSH受体的配体-折叠或-转角等蛋白二级结构是蛋白质或多肽分子识别中的重要拓扑学特征某些优势结构在拓扑形状上模拟了这些二级结构元素，从而可以被不同受体识别，并发生相互作用苯二氮卓 -折叠的拟似结构HIV-1蛋白酶抑制剂-转角拟似结构非肽型与受体保守区的互补性、与蛋白质二级结构的相似性药物结构的共性分子特定的结构特征决定了与多种结构作用的

8、能力结构特征：疏水性的刚性的多环体系作为化学支撑，可通过骨架上的化学微调，得到与特定受体特异性结合的药物分子承载着反映药物特异性的药效团，通过其特殊的结构特征影响药效团的分布和取向优势结构本身也可能影响药物分子的特异性：受体保守结合腔仅能容纳优势结构的一部分，而优势结构与非保守区的相互作用，则反映了受体作用的特异性四、内源性的优势结构内源性物质具有共同的结构骨架，当连接不同的化学片段，所得到的化合物可与不同的受体发生特异性的相互作用，履行不同的生理功能生物体的优势结构，长期进化过程中，按经济原则优化并固定下来的多肽和单糖骨架（环）多肽：与多类无关联的受体以高亲和力结合多肽药物的缺陷拟肽、伪肽多

9、肽模拟物D-葡萄糖/其他单糖骨架以磷酸戊糖酯为主链，连接不同的碱基所构成的核苷酸聚合物作为基因治疗的反义寡核苷酸类药物就是基于核酸的优势结构，依据与疾病相关的特异基因序列得到的与多种和核酸相关的酶或受体有较强亲和力多氢环戊菲核酸骨架甾体骨架1. 醛固酮2. 孕激素3. 雄激素4. 雌激素芳构酶作用芳构酶抑制剂5. 皮质激素五、典型优势结构1. 苯并氮卓和苯二氮卓 含二苯甲基片断 七元杂环含有酰化的氨基酸片断 在骨架的多个位点连接不同的侧链和功能基GABAA受体激动剂 缩胆囊素（CCK）受体拮抗剂 血管加压素V1和V2激动剂 血管加压素V2拮抗剂抑制血压升高，提高血浆中的钠水平利尿药 内皮素转化

10、酶抑制剂中性内切酶抑制剂冠心病钾通道阻滞剂 III型心律失常法尼基转移酶抑制剂细胞凋亡诱导剂D1受体激动剂帕杰金阿片受体激动剂2. 苯基二氢吡啶二氢吡啶类药物：二氢吡啶环呈船式构象，4位苯基处于直立键，垂直于二氢吡啶环S-体钠通道激活剂R-体钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂钙通道阻滞多药耐药逆转剂钙调素受体拮抗剂3. 联苯基已上市药物中，4.6%天然产物五味子木脂素大小萘环、二苯甲基芳香环的分子识别疏水、与极性基团作用优越性：适宜的柔性和刚性；体积和形状更适合于蛋白质的结合腔穴 内皮素受体A拮抗剂 内皮素受体A和B拮抗剂 降血压和治疗心力衰竭 降压药血管紧张素受体拮抗剂 血管紧张素受体拮抗剂PPAR和

11、PPAR激动剂酪氨酸磷酸酶1B酶抑制剂II型糖尿病4. 二苯甲基两个苯环可自由旋转发生疏水堆积肾上腺素1受体激动剂 肾上腺素2受体拮抗剂 阿茨海默病和抑郁症 抑郁症5-HT重摄取抑制剂胆碱酯酶抑制剂支气管解痉药 抗帕杰金缩胆囊素A受体拮抗剂钙通道拮抗剂P-糖蛋白抑制剂缩胆囊素A受体拮抗剂缩胆囊素A受体拮抗剂治疗胰腺疾患脑血管扩张药，治疗偏头疼和青光眼PPAR和PPAR激动剂 内皮素受体A拮抗剂 抗高血压极性小分子体外呈活性，体内无效GABA重摄取抑制剂赋予分子新的药理作用组胺H1 受体激动剂，降压药优势结构，药效团5. 苯并螺环黑皮素MC4受体：属于G-蛋白偶联受体，激动后可调控体重和食物摄取

12、二肽化合物D-Tic-D-(p-Cl)-Phe-XMC4受体激动剂人生长激素分泌促进剂优势结构在药物发现中的应用药物发现优势结构大多具有多个反应位点，基于优势结构构建多样性导向的组合化学库是加速新药研发进程的有效途径之一优势结构的合成模块商品化优势结构与组合化学相结合优势结构对新药研制过程的促进优势结构还可与蛋白质组学结合，发现和确证受体家族中的新靶标。六、药物分子是由骨架与药效团组合而成药效团是对已有活性分子结构本质的解析，是对现实药物的深化认识与抽象药效团只有“附着”在化学骨架上，才能体现其药理活性：分子骨架药效团的“赋形剂”，使决定活性的功能基团体现于实际的分子结构中骨架具有连续的结构特

13、征，这与离散断续的药效团相反没有适宜的骨架支撑，药效团得不到准确的体现，不能呈现药理活性没有药效团的化学骨架，不产生药理作用，不能称其为药物互为依存、相互补充的结构单元，是药物结构的两个侧面药物可认为是由适宜的骨架连接并支撑着必需的药效团所组成，新药的创制，即是在发现活性分子基础上变换骨架的结构可认为是保持药效团前提下，变换结构骨架，或者不改变骨架，只变换骨架上的某些原子或基团保持药效团不变，保障和维持了特定的药理活性变换分子骨架，赋予了分子新的性质改善药代性质或物化性质，有利于发挥药效新的骨架体现了结构的新颖性，具有知识产权的自主性骨架变换的依据是受体的柔性和可塑性，形成了“杂乱性” 的空间

14、受体结合部位的可变与多样性倘若这种杂乱性越大，可容纳的配体分子的结构多样性就越多，意味着结构修饰与变换的余地大，成药的机会多快速追踪性药物的结构变换可有不同层次按照已有活性化合物的结构，设计合成新的具有知识产权的类似的化合物，可以有不同的修饰和变换方法。修饰的方略母核上原子或边链的变化，也可以改变母核骨架按照成熟程度可分为3个层次:以电子等排原理变换骨架结构以优势结构为导向变换骨架结构以结构-活性演化的方式变换骨架结构1、以生物电子等排原理变换骨架结构括环-链/链-环的变换、骨架的完全变换等芳环或脂环之间的变换是片断的置换，环之间电荷与疏水作用的相似性,常见于跟踪性研发抗抑郁药氟西汀(1) 、

15、依他普仑(2) 、度洛西汀(3) 为5-HT 重摄取抑制剂(度洛西汀又是去甲肾上腺素重摄取的双重抑制剂) ，它们的药效团为碱性氮原子和两个芳香环，芳环的置换既包含了药效团的等排变换，也体现了分子骨架的变化(苯环、苯并二氢呋喃环和萘环) 神经氨酸酶抑制剂是变换骨架的典型代表，骨架只起到药效团的定位和支撑作用奥司米韦 扎那米韦 派拉米韦药效团羧基、碱性氮原子(胍基或氨基) 以及甲基的相对位置是相同的“他汀”类降胆固醇药物，都含有二羟基戊酸(或形成内酯) 的片断，经两个碳原子与一疏水片断结合这两个片断既是药效团又形成了分子整体 洛伐他汀 氟法他汀 阿托伐他汀2、以优势结构为导向变换骨架结构根据统计，

16、临床上半数以上药物的骨架结构集中于32 种结构片断，说明这些结构骨架占有优势苯并(二) 氮卓、联苯、苯基吡啶、苯基-1,4-二氢吡啶、N-苯基哌嗪、二苯甲烷及其并环等结构激酶抑制剂的优势结构在研发抗肿瘤药物方面占有突出的地位许多制药公司致力于以激酶为靶标的抗肿瘤药物的研发，并在较短时间有很大进展，发现了不同骨架的激酶抑制剂Ghose 等对激酶抑制剂的结构进行了分析，提出最大共同的亚结构(MCS) 概念3、以结构-活性演化的方式变换骨架结构骨架迁越( scaffold hopping) 概念最早是以计算技术引入到新药研究的目的：在已知的数据库中，寻找与苗头化合物完全不同的拓扑骨架，但仍然保持原有

17、的生物活性由于在新药研究中的重要价值，骨架迁越在现代药物化学领域占有突出的地位由苗头物到先导物的演化过程，以及先导物优化成候选药物，大都涉及了骨架的变换，骨架迁越改变已有活性分子的母体结构目的：1) 增加药物的溶解度:将亲脂性的骨架用极性骨架替换2) 改变药物的分配性:调整骨架亲水-亲脂的相对程度3) 提高药物的稳定性:将容易发生代谢作用的骨架用代谢稳定性的毒性低的骨架替换4) 改善药代动力学性质:药物的毒性或不良反应主要是由于骨架结构所致：以吡啶和咪唑为骨架的药物常与细胞色素P450结合，呈现不良反应；氨基噻唑的骨架具有代谢不稳定性5) 降低分子的柔性:一些活性分子的柔性键过多，如肽类药物，

18、构象的多样性导致与受体的亲和力降低，用刚性骨架替换，可改善结合力，并且也改善药代动力学行为6) 提高对受体的亲和力:有的骨架不只是对药效团起支撑作用，而且也参与同受体的结合，改变骨架可以提高对受体的亲和力7) 从知识产权的角度考虑，中心骨架的改变，产生了新的结构，能够获得专利保护5-HT重摄取选择性抑制剂 氟西汀 舍曲林 帕罗西汀抗抑郁药5-HT 重摄取选择性抑制剂有多种结构骨架其抑制5-HT 转运蛋白的结构基础有共同性，即在两个芳环的适宜距离处有个二级胺药效团特征至于芳环是单独存在还是呈并合形式，环上有怎样的取代基，仲胺是在链上或是参与杂环内，则有很大的变通性多巴胺受体激动剂阿朴吗啡为D2 激动剂，用于治疗帕金森病和男女性功能障碍非诺多泮是D1激动剂，临床治疗高血压罗替戈汀(17) 为D2 和D3激动剂，治疗帕金森病和多动腿综合征喹吡罗(18) 为D2 激动剂，治疗高血压病，骨架为吡唑并八氢喹啉维甲RAR和RXR激动剂全反式维甲酸是维持上皮细胞增殖和分化的重要诱导剂SAR表明该 分子的一端为疏水性片断，另一端为极性的羧基，中间由一定长度的共轭链连接，药效团与骨架完全融合能够满足药效团要求的其他骨架，也可成为RAR受体激动剂，并非一定拘泥于环己烯不饱和酸他米巴罗汀( 41) 是RAR受体的完全激动剂，但结构骨架与维甲酸