癌症疼痛的药物治疗医学PPT课件

1、癌症疼痛的药物治疗希 波 克 拉 底 誓 言：我决心竭尽全力除人 类之病痛 助健康之完美 维护医术的圣洁和荣誉癌症发病情况WHO报告：全世界每年新发肿瘤 1000万随着环境污染 生活方式及饮食结构改变 人口老龄化预计2020年每年新发肿瘤将达 1500万 发展中国家癌症总数将增加73% 发达国家癌症总数将增加29%癌痛现状调查 全世界 我 国新发癌症患者（年） 1000万+ 180万+癌症死亡人数（年） 600万+ 140万+癌症疼痛人数（年） 500万+ 100万+癌痛现状调查癌症确诊和中期 30-40%的患者有中到重度 疼痛接受治疗过程中 50%的患者有不同程度疼痛晚期 60-90%的患者

2、有疼痛癌痛患者中 50%的患者有中到重度疼痛 30%的患者为难以忍受的重度疼痛 50%80%未得到适当止痛治疗 WHO在肿瘤工作的四项工作重点注：-无效，+有效，+明显有效 肿 瘤肺癌胃癌乳腺癌大肠癌子宫颈癌口腔/咽癌食管癌肝癌预防+-+早期诊断-+-根治治疗-+-姑息处理+姑息治疗的概念是对生命受到威胁的癌症患者进行积极全面的 医疗照顾承认生命是一个过程, 死亡是生命的终点反对放弃治疗、过度治疗、安乐死及任何不尊 重生命的做法并不是只针对终末期晚期癌症患者的临终关怀姑息治疗应贯穿癌症治疗的全过程姑息治疗的任务主要任务: 缓解癌症本身和治疗所致的症状及并发 症,减轻患者的驱体痛苦和心理负担 大

3、致分为三个阶段:第一阶段 抗癌治疗与姑息治疗相结合第二阶段 抗癌治疗可能不在获益时, 以 姑息治疗为主第三阶段 提供临终关怀及善终服务NCCN癌症姑息治疗指南症状一旦出现，就应进行姑息治疗，甚至症状产生 的原因还未能弄清时，也应马上开始姑息治疗姑息治疗并不是到患者死亡后就结束，需要一直延 续，为患者家属提供居丧期间的支持以治愈为目的减轻痛苦，改善生活质量终末期居丧服务 关怀死亡癌症治疗的观念改变 WHO的策略2006年WHO正式公布把癌症纳入可被控制的 慢性非传染性疾病范畴利用现代医疗技术,使癌症病情不发展,保持稳 定水平,并减少其对机体的破坏,即“带瘤生存” 可能是最可行的治疗方法癌症治疗的

4、观念改变传统治疗的反思多年来我们致力于将所有肿瘤细胞完全杀灭以“根治” 肿瘤,有时远远超越了肿瘤细胞侵犯的范围和病人可能 承受的限度很多慢性病虽然未能根治,但病人能长期正常工作,保持 良好的生活质量我们或许可能像对待其他慢性病一样,最大限度地提高 病人的抗病能力,尽可能减少肿瘤负荷,控制和减少肿瘤 对机体的危害,使病人保持长期良好的生活质量,与肿瘤 “和平共处”肿瘤治疗对策的改变缓解疼痛姑息治疗诊断 死亡诊断 死亡诊断 死亡抗肿瘤治疗缓解疼痛姑息治疗抗肿瘤治疗缓解疼痛姑息治疗抗肿瘤治疗无痛人与生具来的基本状态 基本权利 基本需求WHO三阶梯止痛原则来历1980年1982年1986年1990年W

5、HO召开专家委员会寻求简单、有效、科学、确切可行的止痛方案意大利米兰会议制定了WHO三阶梯癌症疼痛治疗方案，并提出“2000年在全世界范围使癌症患者基本无痛”的目标WHO编写出版“癌症疼痛的治疗”、“为何不解除癌痛”等三阶梯治疗原则我国卫生部组织编写“癌症病人三阶梯止痛疗法的指导原则”，在广州召开学术研讨会，将“三阶梯止痛”介绍到中国推广癌症疼痛和姑息治疗在各国1993年 英国Oxford大学教科书“姑息医学”出版， 1998年再版1994年 美国公共卫生署出版“癌症疼痛治疗临床 实践指南” 1996年 欧洲肿瘤学会“癌症疼痛手册”1997年 英国出版“Looking Forward to C

6、ancer Pain Relief for All”1997年 澳大利亚出版“Palliative Care, A Guide for General Practitioners”“布达佩斯行动”2007年第10届欧洲姑息医学大会提出现有22个姑息医学学会,18个国家参与计划包括建立姑息医学发展目标研究姑息医学发展方法开展姑息医学的教育、研究、网络、公众认 知、政策支持、质量保证、志愿者活动“武汉宣言”Wuhan Palliative Care Declaration重视姑息治疗，改善生活质量从愿望到行动，探索中国癌症姑息治疗发展之路我们承诺： 在不同层面，加强姑息医学教育 为保障姑息治疗基本

7、药物得到合理运用而努力 加强宣传交流，为发展中国姑息治疗寻求更多支持Committee of Rehabilitation and Palliative Care,China( CRPC )Chinese Society of Clinical Oncology ( CSCO ) 2009.11.19三阶梯治疗方法 对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据病人的疼痛程度和原因，而分别使用不同等级的止痛药为治疗原则的药物止痛方法口服给药按时给药按阶梯给药个体化给药注意具体细节WHO三阶梯治疗的五个基本原则WHO设计的三阶梯止痛在癌痛控制中的位置抗肿瘤治疗姑息性放疗辅助性药物物理性疗法社会心理疗法

8、神经阻断，姑息手术，与部分切除术，1-5%硬膜外和鞘内止痛药2-6%静脉和皮下用药5-20%口服及其他无创给药方式75-80%Hiraga, Mizuguchi, and Takeda, 1991; Portenoy, 1993; Ventafridda, Caraceni, and Gamba, 1990.Hiraga, Mizuguchi, and Takeda, 1991; Ventafridda, Caraceni, and Gamba, 1990.Keller, 1984; Paice, 1993; Portenoy, 1993.Goisis, Gorini, Ratti, et a

9、l., 1989; Hiraga, Mizuguchi, and Takeda, 1991; Scug, Zech, and Dorr, 1990; Takeda, 1986; Ventafridda, Caraceni, and Gamba, 1990; Walker, Hoskin, Hanks, et al., 1988.癌症疼痛治疗呼吸脉搏血压体温疼痛1995年，美国疼痛学会主席James Campbell提出将疼痛列为第五大生命体征癌症疼痛治疗 2001年,在澳大利亚悉尼召开的第2届亚 太地区疼痛控制会议(APSPC)上,学者们 提出; “消除疼痛是患者的基本人权”癌症疼痛治疗200

10、2年第10届国际疼痛大会 专家共识: 慢性疼痛是一种疾病作为医生的首要职责是行动控制疼痛是医师的神圣职责控制疼痛也是病人的基本权利三阶梯止痛方案的疗效可使90%癌症患者的疼痛得到有效的缓解 75%以上的晚期癌症患者疼痛得以解除中国癌症疼痛和姑息治疗(1)1990年 第一届WHO和卫生部癌症疼痛和姑息治疗会议 广州1990年-1996年出版中文版“解除癌症疼痛”、“三阶梯止痛疗法的指导原则”举办培训班吗啡生产量增加到100公斤以上请美国、日本、欧洲等专家参加讲座在主要医院建立疼痛门诊中国癌症病人生活质量12项指标开始试点中国癌症疼痛和姑息治疗(2)1997年至今医生、护士癌症疼痛知识调研第二次全

11、国性癌症疼痛调查针灸和中药止痛的研究医学院开展癌症疼痛的教学中国癌症疼痛和姑息治疗(2) 全国推行“癌症三阶梯止痛”治疗原则 “三阶梯止痛”成为麻药处方权培训基 本内容之一 疼痛的规范化处理 慢性非癌性疼痛治疗原则 国内医院纷纷成立“疼痛治疗科”中国癌症疼痛和姑息治疗(3)我国卫生部的相关举措1.癌症止痛工作会议1990年12月与WHO在广州共同组织了全国性专题会 议和学习班,将WHO三阶梯癌症止痛法介绍到我国1992年在北京、合肥组织了国际学术会议和学习班1993年1995年，举办了七次全国性的“癌痛姑息治疗 研讨班”1998年和WHO西太区举办了癌痛止痛姑息治疗高级讲 习班中国癌症疼痛和姑

12、息治疗(3)我国卫生部的相关举措 2.癌症的三阶梯止痛指导原则1991年4月卫生部以卫药发（91）第12号文下达 了关于在我国开展“癌症病人三级止痛阶梯治疗” 工作的通知1993年4月卫生部药政管理局制定、出版了适合 我国情况的“癌症病人三阶梯止痛疗法的指导原则”中国癌症疼痛和姑息治疗(3)我国卫生部的相关举措3.麻醉药品的管理文件卫生部文件（88）卫药字第86号 医生开麻醉药品处方一次最多不超过五日常用量卫生部文件卫药发（1994）第9号 医疗单位麻醉药品、精神药品计划供应办法 “医疗单位必须根据医疗需要购用麻醉药品” “本办法自一九九四年七月一日起实施” “关于医疗单位麻醉药品品种、范围及

13、每季度购用 限量的规定同时废止”中国癌症疼痛和姑息治疗(3) 3.麻醉药品的管理文件1998年11月国家药品监督管理局文件，国药管安1998160号文关于癌症病人使用吗啡限量问题的通知 “对癌症病人镇痛使用吗啡应由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量（即不受药典中关于吗啡极量的限制），并在中国药典（2000年版）临床用药须知中补充这项内容”癌症疼痛治疗我国政府积极推行世界卫生组织提出的癌痛治 疗方案，对麻醉药品的管理政策进行了多次调 整，以便能确保医疗、科研方面的合理需求建国初期 1994年 2000年 至今 限量供应 计划供应 备案制 按需供应中国癌症疼痛和姑息治疗(3)我国卫生部的相关举措4

14、 .引近WHO推荐的最主要的止痛药 吗啡及控缓释吗啡癌症疼痛治疗 吗啡是治疗癌痛的金标准吗啡是世界卫生组织推荐的治疗重度癌 痛的首选药物 吗啡的医疗消耗量是世界卫生组织衡量 各国癌痛治疗水平的重要指标衡量一个国家患者疼痛控制的好与否， 以该国吗啡消耗量及人均消耗量为标准!世界医用吗啡的消耗趋势中国医用吗啡消耗量的变化 中国医用吗啡用量趋势（千克）癌症疼痛治疗我国的吗啡医疗消耗量年代 1984 1989 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007吗啡(kg) 4 10 140 161 211 253 281 415 458 548 640人均(mg)

15、 0.003 0.08 0.11 0.13 0.16 0.19 0.22 0.31 0.34 0.41 0.49 2001年两类国家的吗啡消耗量比较 类 国 人 口 消 耗 量 家 别 数 百万 % kg mg人 % A 26 903.705 19.5 21690 24.00 92.5B 69 3732.653 80.5 1764 0.47 7.5C 1295.330 27.9 211 0.16 0.9A：发达国家; B：发展中国家; C：中国 A:B=51.1； A:C=150.0; B:C=2.9癌症疼痛治疗据INCB（国际麻醉品管制局）资料 麻醉药品医疗消耗排位： 全球95个上报数据国家

16、：中国排名第84位 其中69个发展中国家：中国排名第58位癌症疼痛治疗2007年全国药品消费5200亿元麻醉药品和一类精神药品仅消费6.6亿，占1/800，人均消耗麻醉药品0.55元执行三阶梯止痛治疗的难点1. 与医务人员有关的障碍：缺乏疼痛教育，不掌握治疗癌痛知识对癌痛可以完全控制缺乏认识对癌痛评估不足顾虑对控制药物的处方管理担心药物的副作用，担心药物成瘾担心患者对止痛药物产生耐药性执行三阶梯止痛治疗的难点与医务人员有关的障碍：ECOG对897名医师调查： 阻碍有效疼痛治疗的主要因素为:76%医师认为是自身缺乏对疼痛评估的相关知识 和处理能力61%医师不愿主动处方阿片类药物69%加利福尼亚州

17、的医师认为自已采用比较保守的疼 痛治疗措施 原因在于害怕出差错而受到管理部门的惩罚执行三阶梯止痛治疗的难点2. 与患者有关的障碍不愿如实报告疼痛认为疼痛是不可避免的，也不可能控制担心分散医生治疗癌症的注意力害怕疼痛加重是病情恶化怕药物成瘾担心对止痛药产生耐受性，使以后疼痛加重时无效害怕副作用执行三阶梯止痛治疗的难点3.与医药卫生管理部门有关的障碍对癌痛治疗重视不够害怕麻醉药品外流三阶梯治疗方法定义 对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据病人的疼痛程度和原因，而分别使用不同等级的止痛药为治疗原则的药物止痛方法疼痛是什么？公元前300年 埃及、印度等国认为疼痛是“魔鬼”、是 上帝或神灵对人类的惩

18、罚古希腊亚里士多德时代 认为疼痛是与愉快相反的情绪 （非感觉）19世纪 感觉神经心理学认识到了疼痛的感觉方面20世纪 认识到疼痛由感觉和情绪组成20世纪70年代才逐渐揭示了疼痛的本质疼痛的多维性 感觉分辨 动机情绪 认知评价疼痛的定义国际疼痛学会（IASP，1979）疼痛是一种不愉快的感觉和情绪上的感受，伴 随着现有的或潜在的组织损伤疼痛是主观性的是身体局部或整体的感觉疼痛的伴随症状1、生理性症状 严重疼痛 恶心、呕吐、心慌、头昏、四肢逆冷、冷汗、 血压下降甚至休克 慢性疼痛 失眠、便秘、食欲不振 顽固性疼痛 肢体活动受限，严重时可形成痛性残疾2、心理变化 顽固性及恶性疼痛常伴有忧郁恐惧、焦躁

19、不安、易怒、 绝望3、行为异常 多见于慢性疼痛的患者 不停地叙说疼痛的体验、对其的影响 不断抚摸疼痛部位，甚或以暴力锤打疼痛的生物学意义1、有利的一面警报作用 疼痛是机体对周围环境的保护性反应方式 根据疼痛避免危险、做出防御性保护反射 患者看医生 医生诊断疾病 无痛儿 因缺乏疼痛的警报系统，多因外伤夭亡 2、不利的一面病因 剧烈的疼痛可引发休克等一系列机体功能变化 慢性疼痛常可使病人痛不欲生疼痛产生的机理与人类痛觉产生有关的神经结构周围痛觉感觉系统上行传导神经系统相关的中枢神经系统疼痛的下行调控系统 疼痛产生的机理周围痛觉感觉系统 几乎所有组织中都存在形态不同的神经末 梢，这种神经末梢被激活后

20、可以产生疼痛， 称为伤害性感受器或痛觉感受器 痛觉感受器分布于皮肤、肌肉、关节和内脏 疼痛产生的机理脊髓背角与痛觉传入 脊髓的背根神经与人体的感觉传导有关，所有的 痛觉传入神经纤维都经脊髓的背根进入脊髓 与疼痛有关的传导纤维是A-和C纤维 A-纤维: 有髓, 传导速度快, 定位明确 C纤维: 无髓, 传导速度慢, 定位模糊疼痛产生的机理脊髓上行痛觉传导系统 上行痛觉传导有关的传导束主要有： 脊髓丘脑束 脊髓网状束 脊髓中脑束 脊髓丘脑束的神经纤维交叉后在对侧上行，最 终投射到丘脑腹后外侧核 疼痛产生的机理丘脑和大脑与痛觉 丘脑腹后外侧核的神经细胞向大脑皮质的感 觉区发出投射纤维，大脑皮质的感觉

21、区内存 在对伤害性刺激起反应的神经细胞 疼痛产生的机理疼痛的下行调控系统 疼痛传导的下行通路以中脑导水管周围灰质 为核心 脑干和脊髓对痛觉的调控有重要的作用 疼痛的控制与阿片肽和5-羟色胺的释放有关 疼痛形成的神经传导基本过程疼痛形成的神经传导基本过程，可分为四个阶段：伤害感受器的痛觉传导一级传入纤维、脊髓背角、脊髓丘脑束等上行束 的痛觉传递大脑皮层和边缘系统的痛觉整合下行控制和神经介质的痛觉调控疼痛的机理有害刺激局部组织损伤痛感受器A-纤维C纤维疼痛中枢新发的、针刺样局限性疼痛继发的、烧灼样酸痛机械损伤 释放降低痛阀物质温度变化 PC、K+、5 HT 皮肤、内脏、 脊髓化学因素 缓激肽、组织

22、胺等 肌肉、骨、关节 丘脑 大脑 根据疼痛性质分类(2)躯体痛内脏痛神经病理性痛 按疼痛持续时间分类(3) 急性痛急性疼痛发生的时间比较明确，可呈短暂发作、间 歇性发作，或持续数天表现为亚急性疼痛急性疼痛一般有明确的疼痛部位和相关体征，伴有 自主神经的过度兴奋表现为呼吸和心率加快、血压升高、恶心、呕吐、 出汗、精神兴奋和焦虑按疼痛持续时间分类(3) 慢性痛 疼痛持续时间超过3个月一般没有明确的客观体征可伴有自主神经功能紊乱，如食欲缺乏、 缓脉和低血压持续的慢性疼痛会严重影响患者的生活质 量急性疼痛与慢性疼痛慢性疼痛发生机制 损伤 急性痛正常恢复 产生中枢N系统重塑疼痛缓解 慢性 痛觉 异常性

23、疼痛 疼痛 过敏 疼痛 泛化急性疼痛和慢性疼痛急性疼痛 (Acute Pain) 是必要的防止组织伤害的有益因素慢性疼痛 (Chronic Pain) 癌性疼痛 非癌性疼痛 是毫无价值的因素癌痛的原因癌痛的原因1.身体 因素由癌症本身引起:压迫,骨、神经、内脏、皮肤和软组织的浸润和 转移(80%) 与癌症治疗有 关： 10%手术治疗后：手术切口疤痕，神经损伤，幻肢痛化疗后：栓塞性静脉炎，中毒性周围神经病变放疗后：局部损害，周围神经损伤，纤维化，放射性脊髓病与癌症相关：衰弱、不动、便秘、褥疮、肌痉挛等（8%）与癌症无关：骨关节炎、动脉瘤、糖尿病性末稍神经（8%）2.社会-心理因素恐惧焦虑抑郁愤怒

24、孤独癌痛评估的原则和步骤相信患者的主诉收集全面、详细的疼痛病史注意患者的精神状态，分析有关的心理社会因素仔细的体格检查评估患者疼痛程度目前常用评估疼痛的四种分级法1.根据主诉疼痛程度分级法（VRS） 0级 ：无痛 1级（轻度）：虽有疼痛但可以忍受,能正常生活,睡眠 不受干扰. 2级（中度）：疼痛明显,不能忍受,要求服用止痛剂,睡眠受到干扰. 3级（重度）：疼痛剧烈,不能忍受,需要止痛剂,睡眠受到严重干扰 可伴有植物神经紊乱或被动体位.2. 数字分级法（NRS ）0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10无痛 最剧烈疼痛1-3=轻度； 4-6=中度； 7-10=重度3.目测模拟法（VAS，划线

25、法）无痛 最剧烈疼痛0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 无痛 最痛 目前常用评估疼痛的四种分级法 4.脸谱法前常用评目估疼痛的四种分级法口服给药按时给药按阶梯给药个体化给药注意具体细节WHO三阶梯治疗的五个基本原则遵循三阶梯治疗原则-1 口服给药能口服的尽量口服：随着剂型的发展，不能口服的有更多的无创给药方式可以选择 警惕“一律使用PCA泵给药或一律使用度冷丁”的做法不同无创给药途径的比较-1口服给药的特点：口服是最易被普遍接受的给药方式药物吸收影响因素相对较少，如：胃肠蠕动，消化道 PH值等吸收完全调整剂量方便经济、方便、患者依从性强但有首过效应专家通常建议：首选，能口服的尽量口服

26、不同无创给药途径的比较-2直肠给药的特点：首过效应很少吸收影响因素有：直肠内有无粪便，药物在直肠中的位置等吸收较完全剂量调整较容易但一些患者无法接受专家通常建议：无法口服的患者或儿童的选择不同无创给药途径的比较-3舌下给药的特点：没有首过效应药物吸收受药物溶解性、口腔PH值等影响药物吸收较完全专家建议：由于舌下给药的药物吸收特点，专家通常建议用于爆发痛的处理，不适合慢性疼痛长期治疗的需要不同无创给药途径的比较-4经皮肤给药的特点：无首过效应有药物吸收影响因素，如：皮下脂肪的厚薄 、外界温度/湿度，体温变化等对患者生活习惯有影响专家通常建议：不能口服时的一种选择口服给药的优势简单，经济，方便药物

27、吸收规律，医生易于控制剂量疗效确切，安全性高便于剂量调整长期应用，患者依从性好，独立性强口服癌痛治疗的首选给药途径癌症患者口服用药是常规的最佳给药途径 (摘自：最新姑息医学牛津教科书） (The oral route of opioid administration remains the most important and appropriate in routine practice. ) (Oxford textbook of palliative medicine 3rd edition,Derek Doyle etc.,2004) 遵循三阶梯止痛原则-2 按时给药按照药物的半衰期及

28、作用时间，定时给药。要保证下一次用药应在前一次用药止痛效果消失前给予目的是使疼痛得到持续的缓解反对单一按需给药的PRN医嘱 既要有长期医嘱，也要有即刻医嘱遵循三阶梯止痛原则-2按时给药遵循三阶梯止痛原则-2按时给药将血药浓度维持在一有效水平使疼痛得到持续缓解按照药物的半衰期及作用时间，定时给药减少“成瘾”的危险性遵循三阶梯止痛原则-3 按阶梯给药根据疼痛的轻、中、重度分别用1、2、3阶梯药物反对无计划用药及错误的处方搭配要注意一阶梯药物及二阶梯药物的封顶效应强阿片类药物剂量无极限药效不佳时，可增加剂量而不是增加另一个同类药物遵循三阶梯止痛原则-3按阶梯给药遵循三阶梯止痛原则-4个体化给药个体差

29、异明显个体化选择药物个体化滴定药物剂量 遵循三阶梯止痛原则-4 用药个体化药物的选择：必须考虑主要用药，辅助用药和突 发痛的处理根据患者疼痛强度、性质，对生活质量的影响，对 药物的耐受性、偏爱性、经济承受能力，个体化的 选择药物，确定剂量遵循三阶梯止痛原则-5 注意具体细节目的：使患者在获得镇痛治疗的同时，不良反应最小，从而提高患者的生活质量密切观察，认真评估，耐心滴定，及时恰当地预防、处理不良反应遵循三阶梯止痛原则-5注意具体细节监测用药效果及不良反应尽可能减少药物的不良反应提高止痛治疗效果处方内容及形式医嘱内容：止痛药 + 辅助用药 + 突发痛用药 + 预防不良反应药医嘱形式：长期医嘱处理

30、慢性痛 短期医嘱处理突发痛癌痛治疗的常用止痛药(1)非阿片类（非甾体类抗炎药） 阿片类止痛药物（用于轻到中度疼痛）分 类 常用有效剂量 给药途径 主要副作用 （mg/每4-6小时）阿斯匹林 2501000 口服 过敏、胃刺激、血小板 功能障碍 扑热息痛 5001000 口服 肝、肾毒性 布洛芬 200400 口服 胃肠道刺激、血小板减 少 消炎痛 2550 口服 胃肠道刺激 荼普生 250500 口服 胃肠道刺激作用机理磷脂磷脂酶花生四烯酸前列腺素环氧化酶非甾体类抗炎药的作用机理 非甾体类抗炎药特点 有剂量极限性（即天花板效应）为非处方用药不产生耐药性及生理或心理依赖性非甾体类抗炎药非甾体类抗

31、炎药的药理具有解热镇痛、抗炎、抗风湿的作用 种类繁多，多数具有不同的化学结构 共同作用基础抑制环化加氧酶，减少体内前列腺素的生物合成 对慢性钝痛效果好，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉关节痛、痛经等 对创伤性剧痛、内脏平滑肌绞痛无效非甾体类抗炎药NSAID不良反应1、胃肠道反应: 最常见，是临床被迫停药的 主要原因。表现为上腹部不 适，恶心、呕吐等。 大剂量时可引起胃溃疡及无痛性胃 出血 2、凝血障碍: 阿斯匹林可抑制血小板聚集，长期大量应用可抑制凝血 酶原形成 3、过敏反应: 部分患者出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克 4、水杨酸反应 : 剂量过大可出现恶心、头痛、耳鸣、视觉减退、听觉异 常甚

32、至精神错乱 非甾体类抗炎药NSAID不良反应常见不良反应：消化道溃疡，血小板功能异常，肾毒性等高危患者为: 老年人，消化道溃疡病史，酒精过量，肝肾 功能不全，长期大剂量用NSAIDs预防措施： 选择适当的药物种类 长期用药控制用药剂量 联合用药控制消化道溃疡：抗酸剂， H2受体拮抗剂， 米索前列醇，奥美拉唑等药物 注意合并症对用药的影响 低血容量，低蛋白血症非甾体类抗炎药 ( NSAID )弱阿片类止痛药物可待因是WHO推荐的弱阿片类药物主要用于治疗中度癌症疼痛作用与吗啡相似镇痛效果为吗啡的1/41/6并具有中枢镇咳作用可待因在剂量超过1.5/时,不良反应发生率增高弱阿片类止痛药物弱阿片类止痛

33、药物（用于中度疼痛）分 类 常用有效剂量 给药途径 主要副作用 （mg/每4-6小时） *可待因 2501000 口服 便秘、呕吐 30 肌注 头痛 右旋丙氧酚 50100 口服 幻觉、精神错乱 氧可酮 530 口服 便秘、恶心 阿片类止痛药吗啡是世界卫生组织推荐的治疗中、重 度癌痛的首选药物吗啡是全球日益受到重视的强阿片类药物强阿片类止痛药物（用于中至重度疼痛） 分 类 常用有效剂量 给药途径 主要副作用 （mg/每4-6小时） 吗啡 530 口服 便秘、呕吐 10 肌注 低血压及晕厥、缩瞳 左吗喃 24 口服 便秘、恶心、呕吐 12 肌注 蓄积中毒 二乙酰吗啡 4 肌注 便秘、恶心、呕吐

34、美散痛 520 口服 便秘、恶心、呕吐 10 肌注 呼吸抑制、蓄积而引起镇静 氧吗啡 6 口服 便秘、恶心、呕吐、低血压 派替啶 300 口服 眩晕、恶心、口干、直立性低血压、 呼吸抑制，类阿托品中毒症状 叔丁啡 0.4 舌下含化 0.4 肌注 烦躁、幻觉 0.8 皮下注射 二氢吗啡酮 8 口服 与吗啡同，作用时间较短 1.5 肌注 为什么WHO推荐吗啡作为强阿片药物的代表治疗癌症疼痛吗啡在世界上大多数国家和地区可以得到，且价 格不昂贵研究较深，已能从多方面了解其特点。如：药代 动力学方面、不良反应、已有吗啡解毒药阿片 受体拮抗剂纳络酮起作用时间与半衰期相等可随时增加剂量可经多种途径给药罂粟(

35、学名阿芙蓉)一年或两年生草本植物罂粟共有28属，250多个品种其中，鸦片罂粟和包鳞罂粟可以产生鸦片。（金三角地区栽种的为鸦片罂粟）罂粟与大麻、古柯并列为三大毒品植物原产欧洲南部、土耳其、伊朗等地公元7世纪时期由波斯地区传入中国 吗啡中重度癌痛治疗的首选用药罂粟与镇痛 可待因 吗啡 海洛因 纳洛酮罂粟 二氢埃托啡 蒂巴因 羟考酮 丁丙诺啡 等等阿片类镇痛药癌痛治疗的基础药物供选择种类多, 剂型多无剂量极限性 (天花板效应)剂量滴定个体差异明显首选无创给药途径阿片类镇痛药共同药理作用机理通过与中枢神经系统的阿片受体结合，而 起到强力的镇痛、镇静作用药物特点常用的完全激动剂无天花板效应阿片类镇痛药共

36、同药理具有选择性镇痛作用，缓解疼痛的同时意识和其他感 觉不受影响 镇静作用明显，能消除因疼痛引起的焦虑、恐惧、紧 张等不良情绪反应，显著提高疼痛的耐受力 对持续性钝痛比间歇性锐痛及内脏痛效果好 使用不当可形成心理依赖 主要副作用有眩晕、恶心、呕吐、便秘、搔痒、呼吸 抑制等 禁忌症: 婴儿、哺乳期妇女、肝功不全、肺心病、哮喘 颅脑损伤等 阿片类镇痛药的临床应用 阿片类镇痛药物是治疗顽固性疼痛，特别是癌痛的主要首选药物 癌痛治疗应遵从WHO三阶梯镇痛原则 对传入神经阻滞痛一般无效。如神经或脊柱的损伤 骨痛属阿片半反应性疼痛，单用效果不佳，应联合 应用NSAID 神经压迫痛亦属阿片半反应性疼痛，单用

37、效果不充 分应辅助皮质激素或放疗 疼痛类型与镇痛药物选择疼痛类型 疼痛程度 药物治疗伤害感受性疼痛骨、软组织痛 轻、中度 非阿片类（需要时也可用阿片类） 重度 阿片类非阿片类内脏痛 轻度 非阿片类（需要时也可用阿片类） 中、重度 阿片类非阿片类神经性疼痛神经压迫 阿片类皮质内固醇传入N阻滞痛 三环抗忧郁或抗惊厥阿片或非阿片类交感N痛 交感神经阻滞其他颅内压增高 皮质内固醇肌肉痉挛 肌肉松弛作用药物阿片类镇痛药物的不良反应及防治便秘 常见并可能持续存在于阿片类药治疗期间预防：多饮水，多摄取含纤维素的食物，适当活动 缓泻剂：适量番泻叶、麻仁丸或便乃通等 如果三天未大便，应给予积极治疗治疗：评估便秘

38、的原因及程度 增加刺激性泻药的用药剂量 重便秘强泻药：硫酸镁；比沙可啶；乳果 糖；山梨醇 必要时灌肠 必要时减少阿片类药物剂量，合用其他镇痛药阿片类镇痛药物的不良反应及防治恶心呕吐 发生率约30%，用药初期发生，持续47天出现恶心呕吐及严重程度个体差异明显鉴别：其他便秘、脑转移、化疗、放疗、高钙血 症等原因所致的饿恶心呕吐预防：初用阿片第1周内，同时预防性用胃复安治疗：轻度的选用胃复安、氯丙嗪或氟哌啶醇 重度的按时用止吐药，必要时用HT3受体 拮抗剂 持续大于一周, 减少阿片用量 ，换药，或 改变给药途径 阿片类镇痛药物的不良反应及防治嗜睡及过度镇静 鉴别：镇静剂、高钙血症等所致嗜睡及 过度镇

39、静预防：初次用药剂量不宜过高，慎滴定 剂量治疗：减少用药或换药，或改用药途径 茶、咖啡；兴奋剂；咖啡因；右 旋苯丙胺阿片类镇痛药物的不良反应及防治尿潴留 风险因素：镇静剂，腰麻，前列腺增生症等 预防：停镇静剂，避免膀胱过度充盈 保障排尿环境 治疗：诱导排尿（流水法，或热水冲 法，按摩法）导尿，换用镇痛 药阿片类镇痛药物的不良反应及防治呼吸抑制 危险因素：用药过量，肾功不全 临床表现：呼吸小于8次/分，潮气量减少，潮 式呼吸，紫绀，针尖样瞳孔，嗜睡状至昏迷，骨 骼肌松弛，皮肤湿冷，心动过缓和低血压 严重时呼吸暂停，深昏迷，循环衰竭，心脏停搏， 死亡解救治疗：通畅呼吸道，辅助或控制通气；呼吸 复

40、苏；纳洛酮 应注意阿片控释片体内持续释放问题阿片类镇痛药物的不良反应及防治阿片类药不良反应常见于用药初期或过量 用药时不良反应反应发生及严重程度个体差异大积极预防性治疗可减轻或避免阿片类药不 良反应防治不良反应是镇痛治疗方案的重要组成 部分癌痛患者阿片类成瘾非常罕见国外报导：发生率0.040.06孙燕教授：几十年临床工作，经历到的 成瘾患者仅4例，且不是使 用缓释制剂者吗啡类药物的临床使用方法1、初始剂量的滴定即释吗啡滴定方案缓释吗啡滴定方案多瑞吉透皮贴剂的初始剂量滴定方案其他它强效阿片类药初始剂量滴定方案吗啡类药物的临床使用方法 即释吗啡滴定方案：第一天：固定量吗啡 510 q 4 h 解救

41、量吗啡 2.55 q 2 4 h第二天：总固定量前日总固定量前日总解救量 总固定量分6次口服，即q 4 h 解救量当日总固定量的10%依法逐日调整剂量至疼痛2，改用等效量控释吗啡吗啡类药物的临床使用方法 控释吗啡滴定方案：第一天：固定量吗啡控释片 1030 q 12 h 解救量吗啡 即释片2.55 q 2 4 h第二天：总固定量前日总固定量前日总解救量 （总固定量分2次口服，即 q 12 h） 解救量当日总固定量的10%依法逐日调整剂量至疼痛2吗啡类药物的临床使用方法多瑞吉透皮贴剂的初始剂量滴定方案：第一天：固定量多瑞吉25g / h 同时口服即释吗啡10 q 4 h2次 解救量即释吗啡片 2

42、.55 q 2 4 h第四天（72 h后）：第2贴第1贴剂量日解救量1 / 2 解救量当日固定量的10%依法逐日调整剂量至疼痛2吗啡转换为多瑞吉：吗啡日剂量1 / 2 多瑞吉用量（即g / h q72 h ）吗啡类药物的临床使用方法其它强效阿片类药：羟考酮、美沙酮、左吗喃和氢吗啡酮按等效剂量换算高剂量阿片类换药，应在计算量基础上 减50% 70%吗啡类药物的临床使用方法2、阿片类药物剂量换算表药物 非胃肠给药 口服 等效剂量 吗啡 10 30 非胃肠道：口服1：3可待因 130 200 非胃肠道：口服1：1.2 吗啡（口服）：可待因（口服） 1：6.5羟考酮 10 吗啡（口服）：羟考酮（口服）

43、 1：0.5多瑞吉 25g h (透皮吸收) 多瑞吉用量（即g / h q72 h ）剂量 口服吗啡 d1 / 2 吗啡类药物的临床使用3、阿片类药物个体剂量滴定疼痛程度 考虑剂量增加 710 50100 46 2550% 23 25%4及不良反应重 25%或再评估争取5个半衰期内滴定达到理想止痛效果吗啡类药物的临床使用方法阿片类药物临床应用注意事项:中重度疼痛及时用阿片，足量，个体滴定重视阿片类药不良反应防治滴定增单次量，勿随意缩短缓释剂给药时间缓释片不可碾碎服用动态评估，记录癌痛病情及用药情况辅助用药 1) 辅助镇痛作用,适用于三阶梯治疗任何 一 阶梯 2) 减少阿片类镇痛药用量及不良反应

44、 3) 改善终末期癌症病人的其它症状 4) 大多显效缓慢 5) 缺乏统一用药标准辅助用药皮质类固醇抗痉厥药抗忧郁药NMDA受体拮抗剂 抗心率失常药疼痛辅助药物1. 皮质类固醇机理：抗炎止痛、抗水肿 改善心情,增进食欲 抗呕吐,减少神经水肿临床应用：对神经压迫性疼痛、骨转移、脑水肿等有效 常用药物： 地塞米松注意：应用不当及长期应用会产生严重后果 被称为“危险的灵药”疼痛辅助药物2. 抗痉厥药神经病理性疼痛 ,对抢击样痛, 撕裂样痛 , 痛 觉过敏有效机理：不完全清楚，可能与抑制受损神经元 的异常放电或过度兴奋有关对神经电击样的疼痛有效，可明显缓解糖尿 病或带状疱疹引起的神经痛 疼痛辅助药物2.

45、 抗痉厥药常用药物：卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠 国外多用加巴喷丁（gabapentin） 注意：需缓慢滴定剂量 稳定显效约需2周 长期应用本类药物会引起肝、肾、胃 肠道及造血系统功能异常故应在密切监测下应用或交替使用 疼痛辅助药物3. 抗忧郁药(1)过去改善慢性疼痛的精神忧郁状态 现在独特的镇痛作用广泛应用于慢性疼痛的治疗 机理：通过抑制突触部位的5-羟色胺和去甲肾上腺素再 吸收，影响中枢传导递质的量而产生抗忧郁及镇 痛作用 长期用药镇痛作用与P物质、促甲素样肽、-胺基 丁酸的活性变化有关 疼痛辅助药物3. 抗忧郁药(2) 神经病理性疼痛,改善心情及睡眠 , 对灼痛, 麻木痛有效 常用药物：

46、阿米替林、丙密嗪、多虑平、麦普替林等三 环类抗忧郁药 注意 : 需缓慢滴定剂量,稳定显效约2周 出现口干时,表明药量已足 用药期间应密切注意其并发症（抗胆碱、奎尼丁 样作用）的出现 疼痛辅助药物4. NMDA (N甲基天门冬氨酸)受体拮抗剂 NMDA受体与疼痛信号传递调节密切相关 持续疼痛信号激活NMDA受体,致脊髓背角细胞敏化, 痛觉过敏,对吗啡类药敏感性降低 NMDA受体拮抗剂阻断其过程,抑制中枢敏化,提高吗 啡疗效 药物: 美沙酮, 氯胺酮疼痛辅助药物5. 抗心率失常药机理：增强去甲肾上腺素介导的抑制作用，对神经 病理性疼痛及吗啡不敏感耐受的疼痛有效 药物：可乐定（Clonidine）2

47、受体激动剂, 口服或硬膜外应用（ 150300mg）注意：低血压、镇静 控制疼痛的标准-1数字评估法的疼痛强度3或达到024小时内需要解救药物次数 3吗啡剂量滴定时间在5天以内，最好2-3天控制疼痛的标准-2睡眠不受疼痛影响白天安静时无疼痛站立活动时无疼痛理想的临床镇痛药物特点能对抗临床常见的各型急、慢性疼痛镇痛域内发生耐药性低良好的长期应用耐受性依赖性和滥用倾向无或低与其他药物无相互作用多种剂型，抗痛谱广泛理想的麻醉性镇痛药减少给药次数提高睡眠质量降低“成瘾”发生不断提高工艺水平吗啡类药物的使用吗啡类药物“成瘾”的发生率在癌痛治疗中非 常罕见吗啡类药物“成瘾”的发生率与药物剂型、给 药途径及

48、给药方式有关静脉直接给药使血药浓度突然增高，容易出 现快感及毒性反应，从而易导致成瘾癌痛患者用药主要为口服理想的麻醉性镇痛药控释、缓释技术的应用：降低了欣快效应的发生，提高了阿片类药物的安全性增加药效降低不良反应减少依赖性发生管理级别低控释时间延长：1天，3天经皮吸收技术的应用吗啡类药物的使用长效阿片类镇痛药的有益作用更好的镇痛及改善功能（P0.05）改善睡眠（P0.05）减轻焦虑（P0.01）缓解敌意（P0.03）不影响识别功能（P0.01）改善心理功能状态改善持续注意力控缓释制剂发生成瘾的可能性更低 羟考酮控释片和即释片药代曲线比较癌痛常用的麻醉性镇痛药美施康定47%美菲康16%奥施康定2

49、%多瑞吉33%芬太尼2%吗啡控释片硫酸吗啡控释片：美施康定盐酸吗啡控释片：美菲康特点：(1)每片持续药效时间可达到8-12小时 (2)有个体差异:滴定稳态后药效确切、可靠 (3)有耐受性：国内报导日最大剂量美施康定 2000mg (4)不良反应头晕、嗜睡、恶心、呕吐、便秘等 (5)长期使用不要突然停药,应剂量递减 (6)滥用潜力比即释吗啡低 (7)为癌症三阶梯治疗主打药物之一 芬太尼透皮贴剂特点：(1)起效缓慢 (2)每贴作用持续时间长（72小时药效） (3)不良反应与其他阿片类相似，但相对较轻 (4)用于癌症止痛 (5)也可用于非癌性慢性持续性疼痛 (6)滥用可能性较低盐酸羟考酮强效镇痛药、

50、阿片受体激动剂羟考酮口服生物利用度60 吗啡口服生物利用度30药效比吗啡强：2：3依赖潜力比吗啡相对较弱药名与吗啡无缘，减少了吗啡恐惧症用于癌性疼痛也可用于非癌性慢性疼痛规范化疼痛处理注意事项-1科学地评估疼痛是控制疼痛的前提初始剂量滴定保证不用过量药物，并可增加患者耐受性要注意镇痛药的定位、升级、剂量的调整规范化疼痛处理注意事项-2重视对心理及精神问题的处理医生应视姑息治疗为己任要认识到癌痛是总疼痛，它的特点是：引起和加重疼痛的因素除了躯体因素外，还受心理、精神、社会、经济因素的影响其他认识上的问题避免“走马灯”的治疗方法 避免一种非甾体药物换另一种非甾体药物 或二阶梯复方制剂的相互转化 避

51、免长期一种强阿片类药加另一种强阿片类药规范化疼痛处理注意事项-3杜冷丁不能代替吗啡用于治疗癌痛止痛作用为吗啡的1/8止痛时间可维持2.53.5h 吗啡的止痛时间可维持46h杜冷丁在体内代谢为去甲杜冷丁 去甲杜冷丁的止痛效果为杜冷丁1/2 去甲杜冷丁的半衰期为318h,是杜冷丁的10倍 去甲杜冷丁的神经毒作用是杜冷丁的2倍大剂量重复使用使去甲杜冷丁积聚，出现神经毒 性反应 杜冷丁不能代替吗啡用于治疗癌痛规范化疼痛处理注意事项-4（急性吗啡过量的临床表现及处理）临床表现： 呼吸抑制，睡眠加深致昏迷、骨骼肌松驰、发冷、皮 肤湿冷、缩瞳、有时心动过缓或血压低处理 纳络酮0.42mg溶于10ml盐水中，

52、静脉缓入，每分钟 用药0.5ml(0.02mg)，随呼吸调节，直至呼吸恢复正常 如5分钟不恢复呼吸，再加5070%的起始量 如伴有循环衰竭，心律紊乱时应按常规处理与使用阿片类药物有关的几个药理现象(1)耐受性：为正常的药理学反应，随着药物的反复应用，其效果下降、作用时间也缩短，尽管病情无进展，但需要增加剂量和缩短给药时间才能维持其治疗效果与使用阿片类药物有关的几个药理现象(2)生理依赖性（身体依赖）： 多为治疗引起，药量不足、病情发展或突然停 药、或使用吗啡拮抗剂造成的戒断综合症 也属正常药理学反应与使用阿片类药物有关的几个药理现象(3) 心理依赖（精神依赖，所谓“成瘾”）： 是一种心理异常行

53、为，患者不为止痛之目的，而 无自控性、不择手段的渴望得到药物，其目的是 追求止痛以外的“欣快感”，其结果造成人格丧失、 道德败坏、违法行为、生活质量下降 癌痛患者不存在心理依赖（即成瘾）问题国际禁毒公约的两条宗旨：1、禁止非法种植、生产、贩运、滥用毒品管的住2、确保麻醉药品的医疗应用和科研需要用的上 麻醉药品 限制 保持最佳平衡 供应保护个人和社会 互相补充而不是 确保缓解患 免受毒品危害 互相排斥 者的疼痛 我国麻醉性镇痛药的现状我国麻醉性镇痛药的品种与数量基本够用我国麻醉性镇痛药的医疗消耗量远远不足使用麻醉性镇痛药的观念有待进一步转变使用麻醉性镇痛药的技巧有待进一步提高 癌痛治疗的进展 (

54、1)规范化癌痛处理科学地评估疼痛是控制疼痛的前提初始剂量滴定保证不用过量药物要注意镇痛药的定位、升级、剂量的调整重视对心理及精神问题的处理杜冷丁不能代替吗啡用于治疗癌痛正确认识与使用阿片类药物有关的几个药理现象癌痛治疗的进展 (1)规范化癌痛处理癌痛的综合治疗最大限度缓解疼痛减少不良反应提高QOL有目的、有计划、有针对、个体化治疗注意： 1、全面评估病情 2、合理选择方法，制定个体化止痛方案癌痛治疗的进展 (1)规范化癌痛处理癌痛控制不理想的原因：镇痛药剂量不足对上海市76家医院医生的调查显示：癌痛治疗的进展 (2)爆发性疼痛的处理爆发性疼痛 ( Breakthrough Pain, BTP）

55、目前为大家所公认的BTP定义： 在用阿片类药物治疗的患者稳定的疼痛形式（持续痛，Presistent Pain ）的基础上，而出现 的疼痛短暂 剧烈的发作癌痛治疗的进展 (2)爆发性疼痛的处理爆发痛的特点：发作频繁：约4次/天持续时间短：40-50%被发现是阵发性发作，持续时间 约15-30分钟疼痛剧烈：92%的患者短暂发作爆发痛的强度是重度 以上不可预测：大多数不可预测（59%） 与慢性疼痛无必然联系75%病人对疼痛控制不满意癌痛治疗的进展 (2)爆发性疼痛的处理爆发性疼痛（BTP）的治疗指导原则全面评估：由于爆发痛的多变性，在治疗之前要对爆 发痛全面评估，以确定疼痛的特点对内在病因的直接治

56、疗：如对疼痛区的放疗、对骨折 的外科复位，肠梗阻的减压以及局部感 染的抗生素治疗等如果每日爆发痛次数次，要调整常规的按时给药 剂量,一直达到最满意的效果直接针对爆发痛的止痛治疗：应用“解救剂量”或追加所 需剂量的阿片类药物癌痛治疗的进展 (2)爆发性疼痛的处理爆发性疼痛（BTP）的药物治疗阿片类药物是治疗爆发痛的主要镇痛药物同一种阿片类药物控缓释剂型治疗基础的 爆发痛可采用即释阿片类药物治疗爆发痛癌痛治疗的进展 (2)爆发性疼痛的处理给药途径：控制爆发痛的阿片类药物应迅速起效，作用持续时 间相对短口服给药及经口腔粘膜给药：吗啡、羟考酮即释剂型是处理爆发痛最常用的口服 阿片药口服给药需要30分钟

57、或更长时间才能起效，适合可 预知的偶发痛发作前的预防胃肠外给药途径：是治疗爆发痛重要的给药途径癌痛治疗的进展 (3)神经病理性疼痛的处理神经病理性疼痛是最常见的难治性疼痛国际疼痛学会(The International Association for the Study of Pain , IASP) 将神经病理性疼痛定义为神经系统损伤或功能紊乱所引起的疼痛.神经病理性疼痛的受累神经可能是外周神经,也可能是中枢神经.典型的神经病理性疼痛包括:幻肢痛、脊髓损伤痛、疱疹病毒性疼痛、头颈癌所致的颅神经痛、化疗药所致的外周神经痛.癌痛治疗的进展 (3)神经病理性疼痛的处理神经病理性疼痛的特征性临床表现

58、: 疼痛与损伤分离现象 痛觉过敏 异常疼痛; 神经系统体格检查不一定有阳性体征 故诊断神经病理性疼痛的关键是重视患者对疼痛性质的感受及描述,详细分析疼痛病因及病史癌痛治疗的进展 (3)神经病理性疼痛的处理 治疗神经病理性疼痛的药物： 非阿片类、 阿片类、辅助止痛药物非阿片类; 非阿片类止痛药治疗神经病理性疼痛的作 用十分有限阿片类; 阿片类止痛药作为重度疼痛的基础用药 单用阿片类止痛药治疗重度神经病理性疼痛 效果并不理想一般为阿片类止痛药与辅助类药物联合用药辅助止痛药物癌痛治疗的进展 (3)神经病理性疼痛的处理治疗神经病理性疼痛的辅助药物：三环类抗抑郁药： 主要用于辅助缓解烧灼样疼痛抗惊厥剂类

59、药：主要辅助用于缓解电击样疼痛或抢 击样 疼痛联合用药：由于任何一种辅助用药都不能完全缓解神经病 理性疼痛联合用药应根据药物的作用机制,如; 作用于钠离子通道的,有助于降低外周性神经病理性疼痛 作用于钙离子通道的,有助于缓解中枢性神经病理性疼痛175癌痛治疗的进展 (3)神经病理性疼痛的处理神经病理性疼痛是由周围神经、脊髓和脑共同作用是难治性癌症疼痛得主要原因阿片类药物是治疗难治性癌症疼痛的重要选择，能 有效缓解疼痛，提高生存质量阿片类药物联合各种辅助性药物可以明显提高疗效对少数药物治疗不佳的患者要及时给与神经微创介 入治疗癌痛治疗的进展 (4)止痛药物的进展奥施康定盐酸羟考酮控释片采用双向控释技术：38%即释，62%控释快速起效，持续强效镇痛强度是口服吗啡的2倍临床要时刻根据