本科业余药化01-课件

1、第二章中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs人民卫生出版社第二章中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs镇静催眠药1抗癫痫药物2抗精神病药3抗抑郁药4镇痛药5神经退行性疾病治疗药物6中枢神经的血脑屏障第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。 简 介 分 类苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等巴

2、比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等非苯二氮氮类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉）过量死亡（自杀）一、苯并二氮类药物1 结构特点：苯二氮体系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核2 作用机制：当苯二氮类药物占据苯二氮受体时，促进GABA与GABAA受体的结合，GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。发现-氯氮卓(利眠宁)Chlordiazepoxide（Lib

3、rium），第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物Chlordiazepoxide的结构简化氧和脒结构不是活性的必要部分 结构简化发现本品地西泮偶然获得的创新药物苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam （Roche的目标化合物） （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性） （结构简化产物）其他本类药物flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物1

4、，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。3 理化性质在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。针对1，2位水解的研究在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 （如-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。4 构效关系以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活性

5、必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。三唑仑Triazolam1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在4，5位上进行。Triazolam 结构特点1，2位并合而成 在1，2位 并入三唑环，增强 药物与受体的亲和力 代谢稳定性，增强了药物生理活性三唑仑 按一类麻醉

6、药管理【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效，Triazolam结构类似的药物艾司唑仑阿普唑仑噻唑 置换 苯 依替唑仑溴替唑仑其他本类药物flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam5 体内代谢过程C-3位羟基化生成temazepam；N去甲

7、基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。奥沙西泮oxazepam 替马西泮temazepam 地西泮diazepam去甲地西泮 地西泮Diazepam安定苯甲二氮卓1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-2H-置于环系前表示环上饱和元素的位置 可指示 主要功能基 定位氢定位氢（指示氢）1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯定位氢2H-卓酮1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮理化性质1

8、，水解性2，生物碱一般反应，与碘化铋钾产生橙红色沉淀前体药物RO-7355 水溶性前药在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用 药物作用发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症 药物代谢在肝脏进行 去甲基（NHCH3）C-3的羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸 结合排出 合成二、巴比妥类药物结构特点：环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代发现巴比妥 1903年苯巴比妥 1912年 用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究约50种在市面上销售临床常用巴比妥类镇静催眠药物：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclob

9、arbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopental sodium长时效中时效超短时效短时效1 理化性质：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺理化性质：酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。理化性质：水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。 须制成粉针剂，临用时溶解。 2 作用机制：作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能；使大脑皮层细胞兴奋性下降

10、； 产生镇静催眠及抗惊厥作用。临床应用：催眠药； 治疗癫痫大发作。3 构效关系：巴比妥酸无镇静催眠作用当5位的两个氢被取代后才呈现活性。 构效关系：5位基团取代 成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢-药物的理化性质作用时间长短-药物的体内代谢速度 构效关系：5位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢-（1）解离常数（2）脂水分配系数作用时间长短-（3）药物的体内代谢药物的分子和离子形式：药物应有适当的解离度分子形式透过生物膜离子形式产生作用（1）解离常数解离度与药效的关系：在生理pH7.4的条件下体内解离度影响 进入脑内药物的量影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 巴比妥酸无活性：巴

11、比妥酸和苯巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 pKa 未解离百分率巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02分子态易于吸收及进入中枢发挥作用：Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快 (2) 脂水分配系数的关系：保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P = C0/Cw非水相常用正辛醇5位双取

12、代基的总碳数总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用起效快的结构特点碳数超过8，具有惊厥作用 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。Thiopental Sodium将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快 针尖麻醉（3）药物的体内代谢易代谢：药物作用时间短 不易代谢：药物作用时间长5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长由于不易被氧化而重

13、吸收 不易氧化可长效5位取代基的氧化巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长由于不易被氧化而重吸收 短效巴比妥的结构特点5位取代基为支链 或不饱和 时，代谢迅速，主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短 4 合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法反向合成法异戊巴比妥Amobarbital5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮添加氢（Added Hydrogen）5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮添加氢的定义5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮在环系上为了提供结构特征

14、而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个） 由定位号和H，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面 理化性质1，酸性2，水解性3，鉴别反应与金属离子反应理化性质-酸性pKa 7.9 溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液异戊巴比妥钠钠盐 易溶于水， 注射用药水溶液 碱性10% pH 9.5 异戊巴比妥钠与酸反应水溶液 与酸性药物接触或吸收 CO2， 析出沉淀 H2CO3 pKa 3.9，6.35异戊巴比妥 pKa 7.9 理化性质-水解性酰脲结构 易水解其钠盐水溶液放置易水解水解速度与温度水解速度与温度有关 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化注射剂使用注意为

15、避免注射剂水解失效 不能预先配制 ，进行加热灭菌 须制成粉针剂，临用时溶解 理化性质-鉴别反应与金属离子反应（铜、汞、银）a, 与铜盐作用 紫色络合物类似双缩脲反应硝酸汞试液作用b, 硝酸汞试液 白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中 硝酸银试液作用c,硝酸银试液作用 银盐沉淀三、非苯二氮类GABAA受体激动剂咪唑并吡啶类：唑吡坦 zolpidem第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药，目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药，常用酒石酸盐选择性地与苯二氮1受体亚型结合，与2 、3受体亚型亲和力很差口服给药后迅速吸收（first-pass effect）氧化代谢 具较强的镇静、催眠作用，对呼吸系统无抑

16、制作用，抗惊厥和肌肉松弛作用较弱，在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性 咪唑并吡啶类：扎来普隆 zaleplon苯二氮1受体完全激动剂镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂副作用较小，没有精神依赖性吡咯酮类：佐匹克隆 zopiclone苯二氮1受体选择性激动剂无成瘾性和耐受性“第三代催眠药” 第二节抗癫痫药 Antiepileptics癫痫病理大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散是一种常见的发作性神经症状具有突发性、暂时性和反复发作的特点。癫痫的分类大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态抗癫痫药物分类根据化学结构：

17、环内酰脲类 苯并二氮类 二苯并氮杂类 GABA衍生物 脂肪羧酸类 其他类 一、环内酰脲类结构类型：一、环内酰脲类苯妥英钠Phenytoin Sodium大伦丁钠（Dilantin Sodium）治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效 钠盐具有吸湿性空气中 易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈碱性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 )吸湿性和酸性： 水解 （环状酰脲结构）与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）水解性：鉴别反应 加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀 不溶于氨溶液中吡啶硫酸铜溶液 作用生成蓝色络盐 （用于鉴别

18、Phenytoin Sodium与巴比妥类药物）。主要被肝微粒体酶代谢 具有“饱和代谢动力学”的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应约20%以原形由尿排出主要代谢产物为无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲 与葡萄糖醛酸结合排出体外 体内代谢：二、苯并二氮类镇静、催眠、抗焦虑作用抗惊厥作用，用于控制各种癫痫如氯硝西泮、氯巴占等 氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam三、二苯并氮杂类卡马西平Carbamazepine2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构稳定性在干燥状态及室

19、温下较稳定片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3 可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致 理化性质：避光保存长时间光照，固体表面由白变橙黄色 鉴别反应 硝酸处理加热数分钟后，产生橙色的颜色反应 体内代谢：在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性 从胃肠道吸收由于水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 作用机理与Phenytoin Sodium相似 临床作用：合成10位引入羰基，得到Oxcarbozepine胃肠道几乎完全吸收，还原成具有活性的代谢产物，在肝微粒体酶作用下与葡萄糖醛

20、酸结合排出不能代谢成10，11-环氧物，不良反应低，耐受性更好 相关药物：四、GABA衍生物从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。普洛加胺 加巴喷丁 氨己烯酸progabide gabapentin vigabatrinProgabide的结构特点：由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药载体联结前药二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内 在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用GABA前药的作用作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速 药理学作用生物转化过程五、脂

21、肪羧酸类丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺丙戊酸钠能抑制GABA的代谢，提高脑内GABA的浓度，抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用，广谱抗癫痫药，口服易吸收。丙戊酰胺（Valpromide）丙戊酸酰胺衍生物广谱、作用强，见效快而毒性低的抗癫痫药 六、其他结构类药物 非氨酯 拉莫三嗪 felbamate lamotrigine99 第三节抗精神失常药 Antipsychotic Drugs抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物。 主要包括：抗精神病(精神分裂症)药（Antipsychotic drugs）抗焦虑药 (Antianxiety drugs) 抗抑郁药 (Antidepressant d

22、rugs) 抗躁狂药 (Antimanic drugs)101药物特点具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 长期应用一般无成瘾性 102作用机制病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine，DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏。 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能 。103化学结构分类吩噻嗪类 噻吨类（硫杂蒽类） 丁酰苯类 二苯氮类其他类 一、吩噻嗪类1. 发现和发展盐酸氯丙嗪异丙嗪（非那根）105母核 + 侧链氯丙嗪的合成路线106还原性 苯并噻嗪母环，易氧化 注射液 在日光作用下 变质，p

23、H值下降 部分病人 用药后发生 严重的光化毒反应 107光化毒反应108体内代谢在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 体内代谢极 复杂 在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等109代谢过程侧链去N-甲基侧链的氧化苯核羟化硫原子氧化110临床应用多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 多巴胺神经系统与运动功能有关，因此抗精神病药可能损害运动功能，产生锥体外系副反应。以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。1112位的氯原子的作用 引起 分子 不对称性 抗

24、精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯 无抗精神病作用112吩噻嗪类药物的构效关系-SCH3NameR2R1氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静(Perphenazine)-Cl氟奋乃静(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫达嗪(Thioridazine)氯丙嗪指数13.69.837.27.8R1=C

25、F3ClCOCH3HOH其他同类药物利用其侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯，改变其脂溶性，可以延长其作用时间。制成供注射的长效药物，维持13周，特别使用于拒服药物、服药不合作以及需长期治疗的患者。 R 药 名 -COC6H13 奋乃静庚酸酯(Perphenazine Enanthate) -COC9H19 奋乃静癸酸酯(Perphenazine Decanoate)长效抗精神病药物前药氟奋乃静(Fluphenazine)在奋乃静的结构改造中，以-CF3置换结构中的-Cl得到活性更强的氟奋乃静 R 药 名 -COC6H13 氟奋乃静庚酸酯(Fluphenazine Enanthate) -COC9H19 氟奋乃静癸酸酯(Fluphenazine Decanoate)二、噻吨类（硫杂蒽类）抗精神病: ZE；抗组胺作用： E Z具有与氯丙嗪相同的