验证管理与设备验证课件

1、验证管理与设备验证吴 军E-mail: QQ:7320504232008.12.1内容提示验证在我们的日常生活中应用验证的概念为什么要验证验证的目的GMP（98）对验证的要求验证的步骤验证方法的分类与选择验证的管理验证检查的方法与缺陷分析验证文件的要求验证主计划2验证在我们的日常生活中应用购买手机够买之前你要做什么？购买的时候你要做什么？购买以后你要做什么？3在买手机的时候的活动购买之前（DQ：设计确认）：选型（功能、质量、外观、价位、品牌等）经销商的选择（信誉、方便性、可选性、折扣等）采购计划和质量标准4在买手机的时候的活动购买时（IQ：安装确认）：检查外包装是否开封、包装完好性？实物检查，

2、核对型号、外观检查？附件复核（配件、电池、耳机、赠品的数量、型号、质量核实）说明书、保修卡的合适5在买手机的时候的活动购买时 （OQ：运行确认） （插卡、装电池）屏幕显示操作键测试菜单功能检查（设置）软件版本、手机状态确认网络连接通话测试短信测试6在买手机的时候的活动在购买手机后（PQ：性能确认） （使用中）电池使用情况通话质量使用功能手机稳定性7什么是验证？ 证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。89验证的目的 通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的：规范要求提供高度的质量保证生产过程的稳定性、可靠性一种符合其预期规格和品质属性的产品符

3、合法规保证产品质量费用节省/保证设备性能10验证带来的好处提高生产率降低产品不合格率减少返工减少生产过场中的检验工作减少成品的检验工作降低客户投诉的发生11验证带来的好处工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查工艺生产技术能被更快转借生产和检验设备维修保养较为方便提高人员对过程的了解程度产品质量得到有效控制12* 5701 企业应有验证总计划，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。 * 5702 药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。 * 5703 关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、

4、药液滤过及灌封（分装）系统。 GMP对验证的有关要求？13* 5801 生产一定周期后，应进行再验证。 * 5901 验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 6001验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存，验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。 GMP对验证的有关要求？14符合验证定义要求需要什么？文件依据 验证主计划/验证方案/验证报告工艺过程持续稳定的高度保证 进行各项参数的反复测试符合预定规格/质量属性 验证主计划/验证方案中设定的可接受标准 设计规格/操作参数/产品标准规格15验证的步骤验证主计划验证方案验证过程的实施验证报告验证工作的批准

5、（质量保证部门批准）16GAMP 4 的V 模式用户要求和标准功能标准硬件设计标准软件设计标准开发系统系统可接受测试硬件可接受测试软件测试系统回顾及验证报告用户测试用户要求和标准用户及供应商测试功能标准用户及供应商测试硬件供应商软件测试17URSHVAC /FDSDQIQ/OQClean room /FDSDQIQPQVMP净化系统的验证过程18验证范围根据药品及制造过程所需要的控制范围；设施、设备环境维护这些都需要合格的验证19需要那些验证？制造设备与产品接触的设备；要求进行广泛的IQ/OQ确认的。公用系统建筑物和非产品接触的设施；所需IQ/OQ确认程度略低。20需要那些验证？与产品直接接触

6、的压缩空气、纯蒸气、水直接影响工艺的蒸气加热与冷却夹套21需要那些验证?与产品直接接触IQ必须进行：整体系统纯水系统、洁净压缩空气系统延伸系统管道、控制系统OQ必须进行：在设备使用点上的供给质量如：体积、压力、流量、温度、露点、干燥分馏、化学性质、微生物水平、微粒数等。22需要进行那些验证？环境受控的环境制定不同的环境等级关键的控制参数温度/湿度气流、换气次数、压差高效过滤：微粒数量、微生物限度清洁剂、消毒剂的效果23需要进行那些验证？维护对关键人员的培训清洁程序和维护的SOP，应包括：规定时间间隔明确的操作说明文件的要求必要的清洁维护操作微生物的控制24常用的验证项目设备验证工艺验证清洁验证

7、检验方法验证计算机验证25验证的分类验证策略前验证（预验证）同步验证回顾性验证再验证（强制性、改变性、定期性验证）初次验证验证时机26验证方法的适用性选择前验证定义： 正式投产前的质量活动，系指在新工艺、新产品、新处方、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。新产品、新工艺、新设备等；主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序（如灭菌、无菌灌封等）变更必须采用前验证。27验证方法的适用性选择同步验证定义： 指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期的要求。特殊监控条件下的试生产。对所验证的对象已有相当的经验及把握的情况

8、下采用。采用同步验证应具备的条件：有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等较好；生产及监控条件比较成熟，取样计划完善；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握 28验证方法的适用性选择回顾性验证定义： 指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性和可靠性的验证。以积累的生产、检验和其它有关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。回顾性验证应具备的条件：足够连续合格批次的生产数据，批次数一般具有20个以上样本数；有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的说明；有关的工艺变量是标准的，如原

9、料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等始终处于控制状态。29验证方法的适用性选择选择的原则法规的符合性设备的稳定性及可靠性产品的质量特性控制的准确性质量风险验证的成本30验证方法的选择（一知名企业要求）验证的类型验证的策略产品转移现有产品变更（轻微）变更（重要）预验证最佳最佳不适用过于严厉的最佳选择最佳同步验证推荐适用在一定条件可接受如果变更很小，且不影响关键素性，可以使用极力推荐回顾性验证不适用不适用不强烈推荐否否31验 证 的 生 命 周 期界定工艺过程/设备制订程序/标准编写验证草案(IQ/OQ)验证实施(执行草案)收集/分析数据编写验证报告审核/ 批准报告变更控制验证总计划实验室方

10、法验证不断进行复查32已验证后状态的保持预防性维护保养校验变更控制工艺情况控制产品年度回顾再验证33已验证后状态的保持预防性维护保养保持持续符合初试验证状态保持设备不断正常运行在GMP中有要求预防性维修不同于修理和更改34已验证后状态的保持预防性维护保养频率维修通知预防维修程序维修工程师的培训认可的零件、部件清单/接触产品的润滑剂成文的记录故障通知程序35已验证后状态的保持预防性维护保养必须按预防维修计划执行保证维护保养都使用认可的替换零部件进行在变更控制程序之内进行设备的性能变化情况用文件记录校验有时是在预防性维护保养程序的一部分工作内容36已验证后状态的保持校验保证工艺连续控制保证监控数据

11、和报告的准确为药品安全、制造加工和员工的安全所必要的技术条件在GMP有明确要求37已验证后状态的保持校验频率校验计划校验人员的培训与资格确认储存和使用要求的标准成文存档的要求失效、失准的通知保证仪器的精度在公差范围之内保证现行工艺的控制38已验证后状态的保持校验和运行在每次运行之前，应确认所有加工和仪器的校验状况损坏、拆卸或加工过程缺陷可能影响校验，应按照需要做出报告，如需要则重新校验如果设备或仪器已超出校验有限期时，不得进行加工或测试39已验证后状态的保持变更控制变更文件为了：工艺的改进修理或替换预防性维护目的是保持已验证的状态通过复核和审批来确认所做的变更（QA）40已验证后状态的保持变更

12、控制变更的基本原理为认可变更而必须进行的测试变更文件的编制测试结果保证文件的实时性变更的时间与工作计划批准变更的实施/结果41已验证后状态的保持工艺过程监控/产品年度回顾保证工艺连续控制保证能观察趋势变化GMP、TQM、ISO9001和持续改进的要求42已验证后状态的保持工艺过程监控/产品年度回顾频率工作计划成文的记录要求43再验证再验证计划- 应制定年度的再验证计划，计划包括需再验证的设备/工艺 /系统的清单和概述，组织机构，时间安排，文件要求- 再验证计划必须得到批准44再验证的类型与方法再验证发起的理由：变更性再验证定期实施的重新验证系统回顾，发现恶化趋势时验证评审（法规变化、行业技术发

13、展、企业自身发展)再验证的方法重新实施验证（全部或补充）回顾性验证 45再验证再验证方案 再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估 再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证 设备/工艺/系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情 况等再决定验证方案 再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求46已验证后状态的保持再验证可能的频度以变更为基础的程序以年度回顾为基础的程序目的是再确认初始的验证结果47已验证后状态的保持再验证文件复查，按照设备和系统变更控制的记录预防性维护保养记录校验记录产品的年度回顾验证程序和验证发展的趋势评估整体或局部对验证研究的重估48已验证后状态的保持再

14、验证周期确定设备/公用系统 定期 (一般为一年)通过预防维修记录、设备运行记录、QC校验结果(公用系统)及产品年度回顾来评价设备是否仍处于原验证状态。如发生异常情况，应对设备实施再验证。生产工艺产品年度回顾的方式对现行的生产工艺的可行性及有效性进行评估， 三年进行一次产品验证评估，对生产工艺产生疑问时，应进行工艺再验证。清洁程序 CIP 清洁程序 5 年重新进行一次再验证，手工清洁程序 3 年重新进行一次再验证。检验方法 定期(一般为一年)对检验方法获得的结果作趋势分析，如发现系统误差或对一 些数据产生怀疑时，应实施再验证49验证委员会/领导小组主任（质量总监）工程部、质量部、生产车间质量部、

15、生产车间、工程部工程部、质量部中试室、质量部、生产车间中试室、质量部、生产车间验证管理控制系统验证的组织机构设施、设备验证清洁、消毒验证计量器具校验验证工艺验证产品验证50验证领导小组验证小组公用系统设备验证小组工艺验证小组检验方法验证小组清洁验证小组领导领导小组长验证小组长验证管理员验证的组织及程序验证的组织机构51验证的实施程序成立验证机构 验证计划 验证方案的起草 方案审核、批准 成立验证机构 验证实施 验证记录分析、评价 验证资料整理归档 验证报告 验证证书52影响生产过程的各种因素公用工程实施环境设备自动控制材料人员工艺过程产品53各部门对验证的影响生产工程质量系统开发54验证的准备

16、资源配置（软件、硬件、物料）正确的计划、方案有机协调过程的严格实施偏差调查补充计划或方案55验证项目的检查重点验证管理规程是否完善？如是否有计划、有组织、定周期、定程序；验证组织工作是否规范，如是否按验证对象建立验证小组，制定验证方案，写出验证报告，收齐验证原始记录。验证方案是否科学，验证方案中是否目的明确，方法科学可行，技术指标和验证周期预先设定，实施步骤具体详尽56验证项目的检查重点验证报告是否可靠完整，如验证报告中是否有数据、结论、评价、建议；原始数据完整，指标量化；验证文件归档整齐；根据制品特点确定验证检查重点，无菌制品的生产验证应围绕验证工作对无菌制造过程的保证程度，最终可灭菌制品的

17、生产验证重点是对产品的灭菌过程的完整性、可靠性进行验证。57验证自检缺陷分析6001项是出现频次最高的缺陷项目。 81.2的企业有这项缺陷。这说明验证是企业最大的一个薄弱环节。验证是一项系统工程，需要各部门的专家通力合作才能完成。 58验证自检缺陷分析（1） 1、无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责；未进行授权无组织机构验证职责不明确验证工作互相推诿主管验证工作的领导对验证工作不了解验证参与的主要人员变更后工作未继续59验证自检缺陷分析（2） 2、验证缺乏工作计划性无验证主计划，没有制订验证的工作计划（年计划）验证管理缺少系统性和计划性；验证项目不全；未按计划进行验证。

18、60验证自检缺陷分析（3）3、验证文件不完整验证文件无系统的编号，追溯性差；验证方案、记录和报告没有作为一个整体进行归档；原始记录和原始资料未以文件形式归档；验证数据没有进行汇总评价；无偏差漏项记录与调查；无再验证的规定；无验证相关人员的培训记录。61验证自检缺陷分析（4）4、验证内容不够完整如空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确定合适的警戒限和行动限，无详细的空调系统监控图；高效过滤器没有检漏，初中效过滤器的初阻力未确认。工艺用系统验证无材质报告，无系统PID图和取样点图；无贮罐、分配管道的清洗消毒验证，对各功能段的性能确认不完整；62验证自检缺陷分析（5）4、验证内容不够完整生

19、产工敢改变时未及时进行评价和再验证， 中药制剂对前处理及提取工序未做验证。原料药未对所有认证品种做验证。设备清洗验证未对所有品种进行分析评价，新增品种未做验证和评价，残留量标准确定不合理；检测方法的选择不合理，检测方法未经验证，回收率试验未做。63验证自检缺陷分析严重缺陷出现情况 1、激素类药品与其它药品共用空气净化系统未进行有效验证。 2、工艺验证未按制剂剂型和原料药品种进行完整的验证，工艺重大变更后未做重新验证。64有问题吗？6566验证目的 设备验证是用来证实设施及设备能够达到设计要求及规定的技术指标，符合生产工艺要求，保证所生产出的产品达到并超过质量标准，从设备方面为产品质量提供保证。

20、67验 证 的 生 命 周 期界定工艺过程/设备制订程序/标准编写验证草案(IQ/OQ)验证实施(执行草案)收集/分析数据编写验证报告审核/ 批准报告变更控制验证总计划实验室方法验证不断进行复查68验证范围根据药品及制造过程所需要的控制范围；设施、设备环境维护这些都需要合格的验证69需要那些验证？制造设备与产品接触的设备；要求进行广泛的IQ/OQ确认的。公用系统建筑物和非产品接触的设施；所需IQ/OQ确认程度略低。70需要那些验证？与产品直接接触的压缩空气、纯蒸气、水直接影响工艺的蒸气加热与冷却夹套71需要那些验证?与产品直接接触IQ必须进行：整体系统纯水系统、洁净压缩空气系统延伸系统管道、控

21、制系统OQ必须进行：在设备使用点上的供给质量如：体积、压力、流量、温度、露点、干燥分馏、化学性质、微生物水平、微粒数等。72需要进行那些验证？环境受控的环境制定不同的环境等级关键的控制参数温度/湿度气流、换气次数、压差高效过滤：微粒数量、微生物限度清洁剂、消毒剂的效果73需要进行那些验证？维护对关键人员的培训清洁程序和维护的SOP，应包括：规定时间间隔明确的操作说明文件的要求必要的清洁维护操作微生物的控制74验证范围生产设备实验室设备公用设施 水系统空调系统压缩空气真空蒸汽 75GAMP 4 的V 模式用户要求和标准功能标准硬件设计标准软件设计标准开发系统系统可接受测试硬件可接受测试软件测试系

22、统回顾及验证报告用户测试用户要求和标准用户及供应商测试功能标准用户及供应商测试硬件供应商软件测试76验证步骤设备要求及定义 设备验证应开始于设备的要求及定义阶段。该阶段决定了设备的设计与开发，决定了设备的使用功能，是设备进行进一步验证的基础。77验证步骤设备要求及定义包括设备技术指标、型号及设计规范要求技术参数的具体范围及精度要求设备材料及结构要求设备包装要求物理要求，包括：有效空间、位置及所处的环境等文件要求78验证步骤设备要求及定义包括设备开发过程中所要求进行的测试项目及记录对已完成设备的验证要求期望达到的审计水平等791. 工艺描述 (产品,部件)生产流程介绍灭菌的工艺 (温度/时间,

23、FO 控制, 饱和蒸汽, 过热水, 混合空气和蒸汽) 产品特性, 物料的特性产量灭菌设备的URS802法规指南要求 EU GMP/ CGMP/ 中国GMP控制系统的验证符合GAMP 4公司采用的一些指南EN 285 Sterilization large steam sterilizersEN 554 Sterilization of medical devices Validation and routine control of sterilization by moist heatPDA Technical Report #1 “Moist Heat Sterilization in A

24、utoclaves, Cycle Development, Validation and Routine Operation” (Draft#10, March 2001)813 灭菌柜验证的主要合格标准灭菌的效果达到要求, (Temp & Time; FO)灭菌柜厂家的技术指标一些指南的要求 824. 环境和安全要求5. 技术要求布局要求机械部分的要求电气部分的要求控制系统的要求介质的要求验证流程的要求83URS 的关注点由于设备大都是标准设计的, 必须确保供应商对URS仔细阅读对于列出的要求, 首先要判断是否合理84功能标准 FDS 由供应商提供包括设备部分和控制系统大多设备的FDS都是针

25、对型号编写的, 可以要求供应商提供FDS/URS 符合表灭菌设备的功能标准FDS85设计确认 DQDQ 的参考资料, URS/ FDS/ 图纸/ GMP 法规确保FDS的设计要求满足URS和法规的要求对于FDS 和URS 的不符合项,需要作出决定是整改还是接受 从DQ开始,所有的文件变更都是GMP检查的范围!灭菌设备的设计确认DQ86工厂测试 FAT在出厂之前对设备进行整体的测试对制造文件的详细检查, 材料,焊接,压力容器证书对于IQ/OQ 中一些无法检查的项目,需要安排在FAT中进行 一些控制功能的模拟, 一些挑战实验灭菌设备的FAT87现场测试 SAT设备在现场组装完成后进行的整体测试确保

26、系统能按设计要求正常运转是对员工进行培训的机会开始准备SOP可以作为IQ 的准备 灭菌设备的SAT88验证步骤安装确认( IQ)确认设备和系统的存在而且是按照设计安装的，并符合设备和系统设计要求和标准。安装确认项目包装确认设备清单安装过程确认材料确认(与产品直接接触的)89验证步骤安装确认项目仪器部分确认润滑剂确认(与产品接触的润滑剂必须是食 品级的)各种技术图纸及操作指南确认安装过程确认公用系统确认90验证步骤程序文件制订预防维修程序及计划润滑程序及计划偏差概述及采取的措施所有的偏差必须得到有效处理后，验证方可进入下一步骤91文件的检查仪表与管道的检查介质的检查设备主要特性及安全特性的检查灭

27、菌设备的安装确认IQ92验证步骤运行确认(OQ)确认设备/系统的每一部分功能能在规定的 标准范围内稳定的运行。运行确认应在完成安装确认并已得到认可 后进行93验证步骤运行确认项目测试仪器校准设备/系统各部分功能测试指示器，互锁装置和安全控制检测报警器检测断电和修复94验证步骤程序文件制订设备标准操作程序设备清洁程序偏差概述及采取的措施95仪表的校准LOOP 测试安全检查报警测试单项功能测试整体性能测试 程序运行电子记录和电子签名的测试灭菌设备的运行确认OQ96验证步骤性能确认（PQ） 性能确认是对设备实际运行效果的确认，性能确认应在完成运行确认并已得到认可后进行。97验证步骤性能确认（PQ）生

28、产设备：对所生产的产品质量的确认（工艺验证）公用设施：运行效果确认，如：HVAC系统，包括温湿度测试、尘埃粒子测试、微生物测试等检验设备：检验效果测试98前提条件 灭菌柜 IQOQ 完成 程序及装载的预测试完成 (可能需要1个多月)纯蒸汽的PQ 第一第二阶段完成 压缩空气的PQ完成 验证仪器的确认完成 SOP 完成, 所用的程序和装载方式 人员培训完成 所有的测试材料准备完毕灭菌设备的性能确认PQ99对于每一种装载, 重复三次空腔体温度分布最小装载的温度分布最大装载的温度分布中间装载的温度分布 (根据实际情况)微生物挑战实验100 IQOQPQ验证特征试车前的确认不带产品、空车或模拟运行实际运

29、行状态下验证项目设备确认附件、配件确认安装过程确认安装位置公用介质确认资料确认计量确认主要功能辅助功能报警、控制产品质量运行效果相关文件预防维修计划润滑程序计划设备操作SOP设备清洁SOP批记录101验证设计的基础熟悉验证对象用途、功能、结构说明书阅读相关技术标准的收集规范、技术标准、用户说明书合同图纸测试手段的了解计量仪器实验室方法（方法验证）验证文件的编写要求102验证设计的组织验证的实施计划相关工作进度的了解物料的准备安装、调试、试车的时间确定验证责任的明确验证小组的成员分工验证计划、技术难点等问题的讨论103验证设计的组织验证资料的收集与分析采购合同设计确认的资料厂家说明书设计图纸相关

30、理论书籍的阅读104验证设计的组织确定验证框架验证对象的描述验证主要内容的确定（IQ/OP/PQ三个验证阶段的主要内容确定）确定验证的主要方法与测试手段测试手段的可行性分析理化检验的方法验证105验证框架的确定验证对象的描述项目背景主要用途（涉及产品的品名、规格、包装尺寸）主要结构（组成、系统图）基本的工作原理系统的自动控制原理106验证主要内容的确定IQ 设备文件开箱检查，附件与配件确认设备型号设备材质、型号安装位置安装过程动力系统的要求标准操作法校验程序预防维修与润滑107IQ设计的难点相关资料的收集图纸说明书技术手册材质报告安装规范的了解水系统的焊接、静压、清洗净化空调系统的风管制作、连

31、接阀兰的制作、安装、漏光试验一些设备的安装特殊要求，如水平放置，房间的位置、安全防护装置的安装等108验证主要内容的确定OQ校验主要功能测试：辅助功能测试附件功能测试报警功能测试设备运行负载能力测试空白料模拟试验（模拟实际生产状态测试）109设备功能的分析基本功能产品的实现单机运行联动运行工艺功能的实现加热搅拌辅助功能的实现电子记录程序设置自动报警110设备功能的分析操作键显示执行结果按钮旋纽微动开关控制器设置（时间、温度、PH）菜单设置指示灯仪表显示（电压表、电流表、温度表）显示屏报警装置显示电机启动与调速电磁阀动作气动阀动作记录仪指示并记录设备状态111OQ设计的难点设备的功能了解不清楚主要功能没有描述水系统的65自动排放净化系统的回风截至阀功能确认验证草案中功能测试过于笼统功能没有分解功能描述不清晰部分的功能实现不易观察部分设备生产的必要的模拟运行没有确认112验证的主要内容确定PQ:公用系统：依据验收规范、质量标准、合同要求，按照实际运行要求进行测试。生产设备：依据中间产品、半产品、产品质量标准进行检测。113PQ设计的难点部分测试仪器不具备取样方案难以实现没有取样手段取样如何具有代表性（取样频率、取样量的确定）可接收标准的确定部分项目没有可接收标准检验方法需要验证114验证的测试手段目检仪器测量理化检验微生物检验模拟运行IQYYOQYYYPQ