肿瘤个体化治疗靶向用药演示课件(PPT 56页)

1、 主讲人：王学动山东北方基因科技有限公司国家人类基因组北方研究中心 2015年11月25日 临沂沂水肿瘤个体化治疗及分子靶向用药检测第1页，共56页。目录一、肿瘤个体化医疗进展二、抗肿瘤药物介绍三、肿瘤药物靶向检测四、肿瘤疾病分类检测五、实验室介绍六、操作流程第2页，共56页。低毒，低副作用毒性较强、副作用明显第3页，共56页。肿瘤治疗模式的历史演变转化医学（分子诊断技术）2004年 ASCO会议预测：5-10年后进入 “个体化疗”时代；2009年ASCO响会议倡议：吹肿瘤个体化医疗的号角；2011年ASCO会议：肿瘤“个体化医疗”进入快车道；2013年ASCO第49届美国临床肿瘤学会年会候任

2、主席 SandraM.Swain：“如同人们在肺癌中所研究的那样，利用基因组信息，研究乳腺癌的整体突变模式，以决定哪些突变在肿瘤发生发展过程中起到决定作用，这也应该是乳腺癌研究的未来方向。”； 2015年ASCO会议：主题大数据。体现了在精准医疗大背景下，基于分子特征、基因分型、临床危险度分级等因素而细化的个体化治疗策略。局部治疗时代化疗时代个体化治疗时代第一代第二代第三代第4页，共56页。2015年诺贝尔化学奖 托马斯林达尔、保罗莫德里奇、阿齐兹桑贾尔，三人获得了诺贝尔化学奖，以表彰他们在DNA修复的细胞机制方面的研究。 获奖理由是“DNA修复的细胞机制研究”。 颁奖词中写到，三人在分子领域

3、绘制出了细胞如何完成DNA修复及保护遗传信息。他们的工作为活细胞功能的认知提供了基础知识，研究成果在未来甚至可以为癌症治疗发展提供很大帮助。第5页，共56页。 一项覆盖了9个国家和地区，1217例病人的泛亚洲科研显示：没有相关的靶标却接受了靶向治疗，死亡风险将增加185%。 新英格兰医学杂志.2009.9.v361(10).对EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌患者，不使用EGFR-TKIs类药物简直就是“悲剧”。德克萨斯大学安德森癌症中心，2011 香港中文大学医学院Tony Mok教授发起的IPASS研究，比较了吉非替尼单药与卡铂+紫杉醇双药化疗作为NSCLC一线治疗的疗效差异，结果显示，与

4、卡铂+紫杉醇化疗相比，比携带EGFR突变的患者中，吉非替尼使其死亡危险降低52%（P0.001），有效率为71.2%；而对于EGFR野生型患者，吉非替尼治疗则增加了死亡风险（HR=2.85，P0.001），有效率仅为1.1%。第6页，共56页。2011年 ASCO大会主席George W.Sledge教授指出：转化医学研究开启了肿瘤个体化诊疗的新纪元！第7页，共56页。第8页，共56页。一、肿瘤个体化医疗进展二、抗肿瘤药物介绍三、肿瘤药物靶向检测四、肿瘤疾病分类检测五、实验室介绍六、操作流程第9页，共56页。部分抗肿瘤药物 药物种类 药理作用铂类引起靶细胞DNA链内与链间交联，阻碍DNA复制与

5、合成，运用于多种肿瘤。氟尿嘧啶类通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成，运用于多种肿瘤。紫衫醇类抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。蒽环类直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，抑制DNA和RNA的合成,对拓扑异构酶II也有抑制作用，为细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤有效。吉非替尼为表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制EGFR酪氨酸激酶活性妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。厄洛替尼表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻滞增殖信号传导，起到抑制癌细

6、胞增殖的作用。伊马替尼抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为，抑制癌细胞增殖。他莫昔芬与乳腺细胞的雌激素受体结合，不刺激转录作用，对蛋白激酶C有特异性抑制作用，可抑制依赖雌激素生长的肿瘤细胞。伊立替康其活性代谢产物SN-38可抑制多种肿瘤，对拓扑异构酶II也有抑制作用。第10页，共56页。 药物种类 药理作用吉西他滨为细胞周期特异性抗代谢类药物，其代谢产物dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶，减少DNA合成、修复所需的脱氧核苷酸（dCTP）西妥昔单抗能特异的与EGFR结合，阻断磷酸化作用和与受体相关联激

7、酶的活性，抑制细胞生长，诱导细胞凋亡。依托泊苷可形成一种药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，干扰DNA拓朴异构酶（DNA TOPO）致使受损的DNA不能修复。替尼泊苷具有抗肿瘤双重作用，既破坏DNA合成修复，又阻断细胞周期调控。环磷酰胺/异环磷酰胺为双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期作用最明显。赫赛汀作用于 HER2的细胞外部位，干扰HER2与ErbB结合，抑制HER2过度表达肿瘤细胞的增殖。贝伐单抗为抑制肿瘤血管生成类药，与 (VEGF)结合并阻断其生物活性，抑制肿瘤细胞生长。索拉非尼同时抑制RAF/MEK/ERK信号通路和VEGFR、P

8、DGFR阻断肿瘤新生血管生成。第11页，共56页。铂类药物的检测 氟尿嘧啶的检测 一、肿瘤个体化医疗进展二、抗肿瘤药物介绍三、肿瘤药物靶向检测四、肿瘤疾病分类检测五、实验室介绍六、操作流程第12页，共56页。铂类药物的检测 主要治疗肿瘤疾病分类： 非小细胞肺癌、结直肠癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈 癌、宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌 检测内容： mRNA表达水平：ERCC1、BRCA1 基因多态性分析：XRCC1、GSTP1、MRP2（男性） XRCC1、GSTP1、MRP2、BRCA1（女性） 适用标本： 新鲜肿瘤组织、穿刺样本、蜡块、胸腹水 第13页，共56页。铂类药物检测基因ERCC1

9、（切除修复交叉互补基因1） ERCC1为核苷酸切除修复限速酶 基因，作用于核酸损伤修复过程 和细胞凋亡过程。ERCC1表达产物与DNA修复酶形成紧密二聚体（ERCC1-XPF），调节核酸切除修复过程。 所有肿瘤细胞均有ERCC1表达， 其表达量直接影响DNA修复的生 理过程。第14页，共56页。 临床证实ERCC1参与铂类药物化疗耐药发生。表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。检测靶标检测结果临床意义ERCC1 mRNA表达水平高DNA切除修复能力增强，药物疗效降低低DNA切除修复能力减弱，药物疗效增强第15页，共56页。铂类药物检测基因BRCA1（乳腺癌易感基因）首个

10、发现的家族性乳腺癌易感基因，参与细胞DNA损伤应答。BRCA1与BRCA2促进DNA重组酶Rad51亚核装配。BRCA1能使经顺铂处理后细胞继续存活。第16页，共56页。乳腺癌BRCA1 mRNA检测检测靶标检测结果临床意义BRCA1 mRNA表达水平高DNA切除修复能力增强，药物疗效降低低DNA切除修复能力减弱，药物疗效增强BRCA1 基因突变突变DNA切除修复能力减弱，药物疗效增强未突变DNA切除修复能力增强，药物疗效降低第17页，共56页。 铂类药物检测基因XRCC1（X线交错互补修复基因1）XRCC1参与DNA损伤的碱基切除修复途径，参与顺铂或卡铂引起的DNA损伤修复过程。研究表明：

11、XRCC1编码区Arg194Trp突变型患者化疗有效率高于野生型Arg/Arg 3倍。XRCC1编码区Arg399Gln位点Arg/Arg基因型患者治疗有效率高于Arg/Gln或Gln/ Gln2.7倍 。 同时携带突变型194突变型基因和399野生型患者，化疗效率进一步提高。第18页，共56页。吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）药物检测 主要治疗肿瘤疾病分类： 非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤 检测内容： 非小细胞肺癌：EGFR(Exon18/19/20/21)基因突变 乳腺癌： EGFR(Exon18/19/20/21)基因突变 胰腺癌： EGFR(Exon18/19/20/21

12、)、K-ras、B-raf基因突变 脑胶质瘤： EGFR(Exon18/19/20/21)基因突变适用标本： 新鲜肿瘤组织、穿刺样本、蜡块 第19页，共56页。 吉非替尼、厄洛替尼药物检测基因EGFR（表皮生长因子受体）EGFR属受体络氨酸激酶家族，通过激活络氨酸激酶，将信号传导至胞内。EGFR在调节肿瘤细胞生长、修复和转移中起重要作用。EGFR是肿瘤靶向药物作用的重要对象。第20页，共56页。EGFR络氨酸激酶突变是吉非替尼、厄洛替尼靶向用药的前提检测靶标检测结果临床意义 EGFR-Exon18,19,20,21不突变EGFR基因正常，肿瘤细胞信号正常转导，降低药物疗效突变EGFR基因突变，

13、阻断肿瘤细胞信号转导，提高药物疗效第21页，共56页。 西妥昔单抗(爱必妥)药物检测 主要治疗肿瘤疾病分类：结直肠癌、非小细胞肺癌、食管癌、头颈癌、胃肠道肿瘤 检测内容： 基因突变：K-ras,B-raf mRNA表达水平：EGFR 适用标本： 新鲜肿瘤组织、穿刺样本、蜡块 第22页，共56页。西妥昔单抗药物检测基因K-rasK-ras基因属Ras基因家族，正常时能调控细胞生长路径；异常时，导致细胞持续生长。 K-ras蛋白是EGFR信号传导中关键下游调节因子。研究发现， K-ras基因突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗治疗产生耐药性。K-ras 信号通路第23页，共56页。K-ras常发生密码子

14、12、13、61的突变，其中以12号密码子GGTGTT最常见。NCCN 2010年临床指南中推荐：在接受西妥昔单抗治疗前， 进行KRAS基因突变检测，可确定患者是否适合接受靶向治疗。结直肠癌 K-ras突变检测检测靶标检测结果临床意义K-ras（第12、13、61位突）不突变K-ras基因正常，未引起原发性耐药，药物疗效较好突变K-ras基因突变，引起原发性耐药，降低药物疗效第24页，共56页。西妥昔单抗药物检测基因B-rafB-raf基因为EGFR信号通路中位于K-ras下游的基因，编码MAPK通路中丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，参与细胞周期调控。检测靶标检测结果临床意义B-raf（V600E）不突

15、变B-raf基因正常，未引起原发性耐药，药物疗效较好突变B-raf基因突变，引起原发性耐药，降低药物疗效第25页，共56页。肿瘤靶向用药基因检测靶向药物检测基因检测位点吉非替尼（易瑞沙）EGFR，KRASEGFR 18,19,20,21号外显子KRAS 12,13,61,146密码子厄洛替尼（特罗凯）西妥昔单抗（爱必妥）KRAS，BRAFKRAS 12,13,61,146密码子BRAF V600E帕尼单抗(维克替比)威罗菲尼（Zelboraf,vemuragenib,PLX4032）BRAFBRAF V600E伊马替尼（格列卫）KIT，PDGFRKIT 9,11,13,17号外显子PDGFR

16、12,18号外显子舒尼替尼（索坦）KITKIT 9,11,13,17号外显子检测FDA已批准的常规7种靶向药物相关多个基因的突变位点，指导临床靶向用药。第26页，共56页。基因检测能精准地为患者选择疗效最佳的药物！基因检测-指导肿瘤个体化用药基因检测基因检测第27页，共56页。 肺癌药物及靶标 乳腺癌药物及靶标 一、肿瘤个体化医疗进展二、抗肿瘤药物介绍三、肿瘤药物靶向检测、肿瘤疾病分类检测、实验室介绍六、操作流程第28页，共56页。THANK YOUSUCCESS2022/7/2129可编辑第29页，共56页。药物名称靶标化疗药物顺铂/卡铂ERCC1，BRCA1，XRCC1，GST异环磷酰胺C

17、YP2CI9*2，CYP2C9*3依托泊苷TOPOa，CYP3A4*4，UGT1A1，MDR-1长春瑞滨/长春花碱TUBB3，STMN1紫杉醇/多西紫杉醇TUBB3，STMN1，CYP2C8*3伊立替康UGT1A1*28， UGT1A1*6吉西他滨RRM1,（CDA）培美曲赛TS靶向药物吉非替尼/厄洛替尼EGFR（Exon18/19/20/21)西妥昔单抗EGFR，K-ras，B-raf贝伐单抗VEGFR肺癌药物靶标检测方案第30页，共56页。药物名称靶标化疗药物5-FUOPRT、DPYD、MTHFR、TS、GSTP1紫杉醇/长春瑞滨TUBB3、STMN1、CYP2C8*3阿霉素/表柔比星TO

18、POII、MDR1、GSTM1、GSTT1卡培他滨TS吉西他滨RRM1、CDA环磷酰胺CYP2C9*3靶向药物曲妥珠单抗 (赫赛汀)HER-2贝伐单抗VEGFR吉非替尼EGFR(Exon18/19/20/21)拉帕替尼PIK3CA他莫西芬CYP2D6*10乳腺癌药物靶标检测方案第31页，共56页。药物名称靶标化疗药物铂类ERCC1，BRCA1，XRCC1，GSTP1，MRP25-Fu/卡培他滨TS，OPRT，MTHFR，DPYD，GSTP1伊立替康UGT1A1*6，UGT1A1*28靶向药物西妥昔单抗K-ras，B-raf，EGFR贝伐单抗VEGFR结直肠癌药物靶标检测方案第32页，共56页。

19、药物名称靶标化疗药物铂类ERCC1，BRCA1，XRCC1，GSTP1，MRP25-Fu/卡培他滨TS，OPRT，MTHFR，DPYD，GSTP1阿霉素/表柔比星TOPOII依托泊苷TOPOII，CYP3A4*4，MDR1吉西他滨RRM1、CDA靶向药物贝伐单抗VEGFR索拉菲尼PDGFR肝癌药物靶标检测方案第33页，共56页。药物名称靶标化疗药物铂类ERCC1，BRCA1，XRCC1，GSTP1，MRP25-Fu/卡培他滨TS，OPRT，MTHFR，DPYD，GSTP1紫杉醇/多西紫杉醇TUBB3，STMN1，CYP2C8*3伊立替康UGT1A1*6，UGT1A1*28靶向药物伊马替尼（格列

20、卫）C-Kit西妥昔单抗K-ras，B-raf，EGFR贝伐单抗VEGFR食管癌药物靶标检测方案第34页，共56页。药物名称靶标化疗药物铂类ERCC1，BRCA1，XRCC1，GSTP1，MRP2吉西他滨RRM1，CDA5-Fu/卡培他滨TS，DPYD,MTHFR,OPRT,GSTP1靶向药物厄洛替尼K-ras，B-raf胰腺癌药物靶标检测方案第35页，共56页。卵巢癌药物靶标检测方案药物名称靶标化疗药物紫杉醇/长春瑞滨TUBB3、STMN1、CYP2C8*3依托泊苷TOPOII、CYP3A4*4，MDR1培美曲赛/卡培他滨TS吉西他滨RRM1、CDA铂类ERCC1，BRCA1，XRCC1，G

21、STP1，MRP2伊立替康UGT1A1*6，UGT1A1*28阿那曲唑/来曲唑CYP19A1环磷酰胺CYP2C9*3靶向药物曲妥珠单抗HER-2贝伐单抗VEGFR他莫西芬CYP2D6*10第36页，共56页。宫颈癌药物靶标检测方案药物名称靶标化疗药物铂类ERCC1，BRCA1，XRCC1，GSTP1，MRP25-Fu/培美曲赛TS，OPRT，MTHFR，DPYD，GSTP1紫杉醇/长春瑞滨/多西紫杉醇TUBB3，STMN1，CYP2C8*3伊立替康UGT1A1*6，UGT1A1*28吉西他滨RRM1、CDA靶向药物贝伐单抗VEGFR第37页，共56页。药物名称靶标化疗药物替莫唑胺MGMT，MD

22、R1卡莫司汀/司莫司汀ERCC1,ERCC2依托泊苷TOPOII、CYP3A4*4，MDR1伊立替康UGT1A1*6，UGT1A1*28靶向药物伊马替尼（格列卫）C-Kit吉非替尼EGFR（Exon18/19/20/21)贝伐单抗VEGFR脑胶质瘤药物靶标检测方案第38页，共56页。头颈癌靶标检测方案药物名称靶标化疗药物铂类ERCC1，BRCA1，XRCC1，GSTP1，MRP25-Fu/卡培他滨TS，OPRT，MTHFR，DPYD，GSTP1紫杉醇/多西紫杉醇TUBB3，STMN1，CYP2C8*3吉西他滨RRM1，CDA靶向药物西妥昔单抗K-ras，B-raf，EGFR第39页，共56页。

23、肾癌药物靶标检测方案药物名称靶标化疗药物5-Fu/卡培他滨TS，OPRT，MTHFR，DPYD，GSTP1吉西他滨RRM1，CDA靶向药物贝伐单抗VEGFR索拉菲尼PDGFR第40页，共56页。前列腺癌药物靶标检测方案药物名称靶标化疗药物铂类ERCC1，BRCA1，XRCC1，GSTP1，MRP2紫杉醇/多西紫杉醇TUBB3，STMN1，CYP2C8*3依托泊苷TOPOII，CYP3A4*4，MDR1第41页，共56页。药物名称靶标化疗药物草酸铂（奥沙利铂）ERCC1，BRCA1，XRCC1，GSTP1，GSTM15-FuTS，OPRT，MTHFR，DPYD，GSTP1伊立替康UGT1A1*6

24、，UGT1A1*28紫杉醇/多西紫杉醇/长春瑞滨TUBB3，STMN1，CYP2C8*3靶向药物曲妥珠单抗HER-2贝伐单抗/西妥昔单抗VEGFR，EGFR，PTEN,K-ras，B-raf，PIK3CA伊马替尼（格列卫）C-Kit，PDGFR曲妥珠单抗HER-2胃肠道肿瘤药物靶标检测方案第42页，共56页。膀胱癌药物靶标检测方案药物名称靶标化疗药物铂类ERCC1，BRCA1，XRCC1，GSTP1，MRP25-Fu/培美曲赛TS，OPRT，MTHFR，DPYD，GSTP1紫杉醇/多西紫杉醇/长春瑞滨TUBB3，STMN1，CYP2C8*3吉西他滨RRM1，CDA第43页，共56页。疾病分类检

25、测结果指导意义ER阳性且无淋巴结转移低复发转移风险内分泌治疗高复发转移风险内分泌治疗化疗，化疗获益程度评价ER阳性且有淋巴结转移低复发转移风险内分泌治疗化疗，化疗获益程度评价高复发转移风险内分泌治疗+化疗，化疗获益程度评价综合诊疗篇乳腺癌预后基因检测： 根据St.Gallen共识，约90%的无淋巴结转移的年轻乳腺癌接受辅助化疗的患者中，70-80%的患者即使不接受化疗也不会发生远处转移。现在通过准确检测肿瘤复发风险的多基因标志物，实现精确分子分型，通过基因检测对预后相关基因的表达情况进行准确评价，区分出具有高复发转移风险的乳腺癌，是乳腺癌个体化治疗的关键步骤。第44页，共56页。白血病融合基因

26、检测： 由染色体核型变异所导致的白血病，尤其是急性白血病，大都产生白血病类型特异的融合基因，融合基因是致病的直接原因之一。由于这些融合基因与白血病分型之间存在特异的对应关系和较高的阳性检出率，成为临床常见白血病患者分型诊断的重要依据。 通过检测白血病融合基因，为急性髓细胞白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性粒细胞性白血病（CML）、慢性粒单核细胞性白血病（CMML）、骨髓增生异常综合征（MDS）等白血病类型的分子分型提供临床参考，并对预后评估和个体化用药提供指导。样本类型样本要求外周血使用EDTA抗凝管，采集4ml新鲜静脉血1、采集完毕后轻微颠倒采血管6次，使用生物冰袋或 4条

27、件立即寄送。2、或在样本管中加入红细胞裂解液，洗涤收集有核细胞，并立即置于-80冰箱中保存。干燥运输。骨髓组织使用EDTA抗凝管，前上棘或胸骨取骨髓2ml第45页，共56页。多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）的发病率占血液系统肿瘤的第二位，中位生存期为35年。研究发现MM患者中高频率表达癌睾丸抗原（CT抗原），且可诱导抗体介导和T细胞介导的免疫反应。通过检测骨髓浆细胞的数量和外周血异常蛋白水平，根据CT抗原基因表达水平和骨髓瘤患者的临床病程间的强相关性，对MM辅助诊断，预后评估及疗效监测、微小残留病灶的动态监测等提供依据。检测指标基因表达特性临床意义MAGE-C1/CT7M

28、AGE-A3MAGE-C2/CT10SSX-2在肿瘤细胞中高表达，在正常细胞中不表达MM的定性诊断MM患者的预后评估MM患者个体化用药指导治疗后患者的微小残留病灶监测多发性骨髓瘤基因检测:第46页，共56页。一、肿瘤个体化医疗进展二、抗肿瘤药物介绍三、肿瘤药物靶向检测、肿瘤疾病分类检测五、实验室介绍六、操作流程第47页，共56页。 国家人类基因组北方研究中心是1998年10月由国家科技部批准，在北京诺赛基因组研究中心的基础上成立的。中心由北京生物技术和新医药产业促进中心与北京博大科技投资开发有限公司投资，军事医学科学院、中国科学院遗传研究所、中国医学科学院、北京大学等单位参与组建。作为国家级研究基地，中心除承担国家生命科学和基因组重大科研任务外，还担负组织、协调和指导我国北方地区人类基因组研究的重任。国家人类基因组北方研究中心第48页，共56页。中心已获得很多具有自主知识产权和良好的科学信誉：1、参与完成了国际人类基因组计划1%人类基因组测序任务；2、病源