达珂治疗难治复发A.. 课件

1、地西他滨治疗难治复发AML的研究进展复发难治性AML治疗现状成人AML治疗水平： CR率 ，低危 80-90%，高危40-60% 5年PFS, 低危 50-70%，高危 10-20% 诱导期死亡率 10-20%， 随年龄增长 CR患者复发率 50-80% 初治难治率 10-20% 难治复发者OS率 10%难治复发AML挽救治疗：目前无统一治疗方案，疗效不理想。常用 SD或 HD Ara-C联合蒽环类，或加入 VP-16, Fludarabine, 2-CDA, L-asp等 CR率 25-70% PFS 一般 =6个月体外研究：地西他滨联合阿糖胞苷对白血病细胞系的协和效应设计：体外研究地西他滨

2、联合或序贯阿糖胞苷对白血病细胞系HL60、ML-1、Raji、Jurkat的叠加作用。检测药物联合或序贯后IC50，评价CI(联合指数）（CI 1.2 拮抗）,检测凋亡率、甲基化水平。地西他滨与阿糖胞苷联合对ML-1产生叠加效应，对其他细胞系均产生协同效应；阿糖胞苷序贯地西他滨均产生协同效应（左图），且协同效应导致随后的细胞凋亡（右图）。随后甲基化研究证实低剂量达珂可诱导更大程度去甲基化，提示低剂量地西他滨联合阿糖胞苷治疗AML有潜在临床价值。DAC 0.02, 0.2, 1, 2, 5,20, and 50 umol/L qdX4dEffect of Cytarabine and Decit

3、abine in Combination in Human Leukemic Cell Lines Clin Cancer Res 2019;13:4225-4232. Published online July 18, 2019.体外研究：地西他滨和亚砷酸的协同抗白血病效应该研究证实亚砷酸（ATO)可轻微下调HL-6白血病细胞系甲基化水平；ATO联合地西他滨可产生协同抗白血病效应（上图：联合指数CI 0.5 协同），该研究证实达珂联合ATO可扩大ATO的治疗谱（除了含PML-RARa基因的APL）。Growth-inhibiting effects of arsenic trioxide p

4、lus epigenetic therapeutic agents on leukemia cell lines Leukemia & Lymphoma, February 2019; 51(2): 297303地西他滨单药治疗复发难治/高危AML地西他滨单药治疗复发难治/高危AML临床试验Ellen K Ritchie，ASH2009，以地西他滨为基础的挽救治疗方案治疗成人复发难治AMLChristine L Phillips, ASH 2019地西他滨单药治疗复发难治、年轻AML患者疗效 A. Ganetsky, N. G, ASCO2019，地西他滨治疗AML的回顾性分析病例数, 例79

5、例(中位年龄65.5岁);29例DAC 20mg/m2/dx10d; 51例予DAC 20mg/m2/dx5d +GO单抗 3mg/m2 d58（中位年龄4岁,DAC 10天方案）60例（中位61.9岁)；DAC 20 mg/m2 持续5天；47例DAC作为挽救治疗，其中14例行过SCT； 13例DAC作为首次诱导治疗缓解率, %ORR34%CR16%CRp5%ORR75%CR/CR p/CRi 38% CR: 7例(12)（3例DAC作为首次诱导，4例作为挽救）;PR: 1例, DAC治疗后3例成功SCT；达最佳缓解平均3.25程;生存及死亡率中位OS 205d (7-732d)DAC 单药

6、中位OS209d-（1）以地西他滨为基础的挽救治疗方案治疗成人复发难治AML患者： 79例, 接受以地西他滨为基础的挽救治疗（ 2019.92009.7 Weill Cornell医学院),中位年龄65.5岁(24-89岁)治疗： 29例予地西他滨20mg/m2/dx10d; 51例予地西他滨20mg/m2/dx5d+吉姆单抗奥佐美辛 (GO) 3mg/m2 d5 （ 25例作为第一挽救方案，32例作为第二方案，22例作为第三或更靠后的方案）ASH 2009 abs. 2063 Ellen K Ritchie, MD1, Jon Arnason, MD2*,etc以地西他滨为基础的挽救治疗方案

7、治疗成人复发难治AML疗效缓解率百分比中位生存期ORR34%205d (7-732d)CR16%NACRp5%223dPR13%118dCRCRpPR中位OS第一挽救治疗13%6%17%181d第二挽救治疗9%4%9%207d第三或以后治疗23%014%209d地西他滨209d地西他滨/GO177d结论: 以地西他滨为基础的挽救方案治疗复发难治AML是一种低剂量强度选择，与其它高强度治疗相比具有一定优势,值得进一步探索。ASH 2009 abs. 2063 Ellen K Ritchie, MD1, Jon Arnason, MD2*,etc（2）地西他滨单药治疗复发难治、年轻AML患者疗效患

8、者：8例，中位年龄4岁（2-26岁） 方案：DAC 20 mg/m2 IV D1-10，4周/程，治疗缓解但延迟骨髓抑制者改为5天方案2019ASH. Publication Number: 1070 (Poster Board I-50) Christine L Phillips, et al.疗效，%中位疗程，程3达最佳缓解时间，程 3（1-4）CR/CR p/CRi38%ORR75%AE，例可记录细菌感染2真菌性感染及治疗相关死亡0低剂量地西他滨治单药疗复发难治性、年轻AML患者有效，毒性低于常规强化疗。地西他滨联合/序贯治疗复发难治/高危AML地西他滨联合/序贯治疗复发难治/高危AML

9、临床试验William Blum, et al.ASH2019DAC联合VEL治疗复发难治、老年初治AML I期Guillermo Garcia-Manero, et al.ASH2019DAC联合AS2O3、Vit C 治疗MDS/AML I期Guillermo Garcia-Manero, et al.ASH 2019DAC单药或联合hyperCVAD 治疗复发难治性ALL I期病例数, 例19例（中位69岁, MTD : DAC 20mg/m2 IV D1-10, Vel 1.3mg/m2 D5, 8, 12, 15, 4周/程) 13例(5 MDS, 7 AML, 8例接受既往治疗,中

10、位67岁，DAC 20 mg/m2 D1-5, 4周/程，(MTD) As2O3 0.2 mg/kg IV D1-5, Vit C 1000 mg IV 39例(中位33岁，14例DAC单药，16例DAC序贯hyper CVAD，9例DAC联合hyper CVAD DAC 40 mg/m2 IV x5 4周/程缓解率, %3 CR, 1 CRi （老年初治患者） SD: 2/5MDS 3/7AML ORR: 13/25（52%），CR: 4 (16%), CRp :2 (8%) , mCR :7 (28%)（DAC联合或序贯hyperCVAD ）生存及死亡率8-周死亡率： 4（21%）中位OS

11、:207天中位缓解持续时间：4+月（2-8）2019 ASH ublication Number: 867, Guillermo Garcia-Manero, et al.患者： 13例(5 MDS, 7 AML, 8例接受既往治疗）年龄：中位67岁（24-77） 给药： DAC 20 mg/m2 IV x5ds，Q4W As2O3 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg IV D1-5 ，qw x 15ws（3+3) 同时给予Vit C 1000 mg IV 结果：MTD : As2O3 0.2 mg/kg IV D1-5 DLT: 肺炎，感染 MDS: 2/5 SD

12、, AML, 3/7 SD 中位OS:207天 检测提示增加MVD(骨髓微血管密度）独立于缓解水平。 结论：地西他滨联合As2O3、Vit C 治疗复发MDS/AML可行。 （1）地西他滨联合亚砷酸、Vit C 治疗MDS/AML I期研究2019 ASH ublication Number: 867 ), Guillermo Garcia-Manero, et al.患者: 39例，复发难治性ALL患者,年龄：中位33岁（4-67） 给药：14例DAC 单药，16例DAC序贯hyperCVAD，9例DAC联合hyperCVAD DAC 40 mg/m2 IV x5d Q4W（联合最佳剂量）

13、结果：ORR: 13/25（52%），CR: 4 (16%), CRp :2 (8%) , mCR :7 (28%) 中位缓解持续时间：4+月（2-8） 全甲基化分析提示在所有剂量组均出现DNA去甲基化。 结论：地西他滨单药或联合hyperCVAD 治疗复发难治性ALL均有效且可耐受。联合治疗相对DAC单药有更优越的临床活性。 （2）地西他滨单药或联合hyperCVAD 治疗复发难治性ALL I期研究去甲基化药物联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂的协同研究DAC与 VPA 联合体外协同作用5-AZA,VPA 与ATRA联合 用于 AML /MDS的疗效左图：体外研究提示达珂联合丙戊酸VPP有协同抗白血

14、病效应。（HL-60 、MOLT4）右图：5-AZA, VPA, ATRA 联合治疗AML、高危MDS患者是安全有效的，尤其对老年初治患者，伴全基因组甲基化减低和组蛋白乙酰化诱导。Antileukemia activity of the combination of 5-aza-2-deoxycytidine with valproic acid Leukemia Research 29 (2019) 739748 Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-t

15、rans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome Blood. 2019;110: 2302-2308体外研究：地西他滨联合ATRA、VD3对MLL异常白血病细胞的增敏效应ATRA单独不能诱导SN-1(MLL基因异常的白血病细胞系)分化，该研究证实达珂单独可轻微诱导SN-1分化，达珂联合ATRA可协同诱导SN-1分化；VD3单独不能诱导SN-1、KOCL33 、KOCL51 细胞系分化，达珂联合VD3可协同诱导该细胞系分化。提示达珂联合ATRA、VD3可增加ATRA、VD3对含MLL基因异常的白血

16、病细胞分化诱导活性及敏感性，可尝试临床治疗MLL异常白血病患者。达珂联合不同剂量ATRA对SN-1细胞株的协同增敏作用：Sensitization by 5-aza-20-deoxycytidine of leukaemia cells with MLL abnormalities to induction of differentiation by all-trans retinoic acid and 1a,25-dihydroxyvitamin D3 British Journal of Haematology, 2019, 112, 315326标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危

17、AML背景：抑癌基因(TSGs)的表观遗传沉默是AML中最普遍的异常现象，与DNA甲基化密切相关。体外试验证实，DNA去甲基化药物能够增加耐药癌细胞对细胞毒药物的敏感性，该实验旨在探讨诱导治疗前给予达珂预激会增高AML缓解率。患者特征：30例新诊断的AMLPhase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2019; doi:10.1182/blood-2019-11-320093标准诱导化疗前使用地西他

18、滨预激治疗中高危AML地西他滨 (3个剂量组：20 mg/m x 3d, 5d, 7 d) #A 组:1h 输注 ；B 组: 持续输注可输注阿糖胞苷 (100 mg/m x 7 d) 柔红霉素 (60 mg/m x 3 d)预激治疗*标准诱导化疗(7+3) I 期剂量递增研究：#为检测达珂治疗间隔对疗效及甲基化影响，分为AB组*诱导化疗在预激治疗结束后24小时启动。Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMa

19、y 25, 2019; doi:10.1182/blood-2019-11-320093标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AML#2次诱导化疗方案包括5+2，MEC(米托蒽醌、VP-16、阿糖胞苷），HiDAC(大剂量阿糖胞苷），口服multikinase inhibitor 对首次诱导无缓解再接受2次诱导仍无缓解；由于该试验例数较少，各组无显著差异。缓解及生存N，例 (%)第1次诱导后缓解ORRCR1PR27 (90%)17 (57%)10 (33%)#第2次诱导后由PR转为CR28总 CR (CR1+CR2)25 (83%)随访32月以CR存活患者16(53%)死亡14（3例HSCT

20、并发症，11例死于复发难治）缓解率A组（1h输注）N，例 (%)B组（持续输注）CR15(87%)12(80%)CR18(53%)9(60%)Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2019; doi:10.1182/blood-2019-11-320093疗效标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AML不良反应：地西他滨预激后诱导治疗的AE与单独诱导治疗AE相似，毒性无显著增加，无4级AE

21、发生。最常见GI发生是剂量-毒性相关性，建议II试验采取达珂5天剂量组。中性粒细胞恢复时间与单独诱导化疗相似（中位24天）；PLT恢复时间比单独含阿糖胞苷诱导化疗短（中位22天）。Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2019; doi:10.1182/blood-2019-11-320093不良反应AE: 标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AML结论：该I期研究证实，针对有预后不良因

22、素的中高危AML患者在诱导化疗前采取地西他滨预激治疗可有效改进缓解率，且毒性可耐受。考虑到不良反应，后续II期研究可采取地西他滨5天方案。在各个剂量组均出现甲基化程度减低：Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2019; doi:10.1182/blood-2019-11-320093CALGB 10503 II期：地西他滨单药维持治疗用于初治、年龄20 X109/L暂停), CR 后维持治疗方案： HA (高三尖杉酯碱,阿糖胞苷) ， DA (柔红霉素,阿糖胞苷)；交替化疗（联合米托蒽醌，伊达比星，吡柔比星或阿柔比星与阿糖胞苷或地西他滨）疗效： ORR: 68%(1疗程CHG后），CR: 24 (48.0%) , PR: 9 (18.0%) 8/24例CR接受HA/DA维持复发快，CR维持中位4.3月 14/24例CR