晚期NSCLC靶向诊疗的规范化课件

1、“先检测，后治疗” 晚期NSCLC靶向个体化诊疗的规范化10万肺癌发病率逐年升高，占恶性肿瘤发病率与死亡率首位2014年肿瘤登记年报全国新发肺癌60.59万（男性41.63万，女性18.96万），占恶性肿瘤新发病例的19.59%肺癌死亡人数为48.66万（男性33.68万，女性16.62万），占恶性肿瘤死因24.87%发病率与死亡率（气管、支气管、肺）数据来源：中国肿瘤登记年报（2004, 2008-2012版)2011-2014年NSCLC治疗重大进展60%左右的肺腺癌患者可发现基因变异，给予相应靶向治疗患者获益确认EGFR与ALK TKIs的耐药机制NSCLC患者对免疫治疗（免疫调节蛋白抗

2、体）有效FDA批准阿法替尼、厄罗替尼用于一线治疗EGFR突变型NSCLC、厄罗替尼可用于维持治疗克唑替尼成为ALK阳性NSCLC的标准治疗方案进入2010年，NSCLC领域的大部分进展均与靶向个体化治疗相关Johnson DH,et al. J Clin Oncol.2014 Apr 1;32(10):973-82.60%左右的肺腺癌患者可发现基因变异，给予相应靶向治疗患者获益Altered GeneNMedian Survial(95%CI)EGFR(sensitizing)1404.0 years(2.7 to 5.4)P=0.001EGFR(other)503.3 years(2.2 t

3、o 6.2)ALK524.3 years(3.0 to NA)KRAS2312.4 years(1.9 to 3.6)Two Drivers322.0 years(1.6 to 4.6)第一大更新：LCMC研究结果MG Kris, et al. JAMA. 2014;311(19):1998-2006如何才能使晚期NSCLC患者的中位生存期达到4.3年？精确的分子病理诊断+合理的靶向治疗更新内 容2011版2015版对临床实践影响诊断病理报告内容未提及分子病理诊断结果诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型、累及范围（支气管、胸膜、脉管、神经、伴随病变类型、肺内播散灶、淋巴结转移情况等）、切缘及必要的

4、特殊染色、免疫组化结果或分子检测结果。包含的信息应满足临床分期的需要，并给出pTNM分期。规范诊断：标准NSCLC诊断需尽可能注明EGFR & ALK基因状态（如：右肺上叶腺癌T3N2M1（骨）-IV期 ALK融合基因阳性）NSCLC驱动基因检测未推荐EGFR & ALK检测对于晚期NSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行表皮生长因子（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）等基因突变检测，检测前应有送检标本的质控（包括亚型确认及样本量确认）。检测标本类型包括活检组织、细胞学标本和细胞蜡快，检测方法推荐使用获得国家食品药品监督管理总局批准的检测方法或试剂。常规检测：晚

5、期NSCLC诊断同时，需常规检测EGFR & ALK基因状态（特殊情况除外）非小细胞肺癌靶向个体化诊断策略更新点肺癌病理学诊断的演变: 分子病理诊断日渐重要WHO将定义了恶性肿瘤病理诊断的三大元素：(1) 解剖学部位；(2)组织学类型；(3)恶性程度分级WHO公布的第一版肺和胸膜肿瘤的组织学病理分型WHO公布的第二版肺和胸膜肿瘤的组织学病理分型1952年1967年1981年2011年2004年2001年2013年WHO首次联合IASLC公布的第三版肺和胸膜肿瘤的组织学病理分型，首次提出了肺癌分子病理的概念WHO更新了肺癌的病理学分型，并首次探讨了肺癌分子基因组学，但主要此时分子基因学还是从属于

6、组织学诊断由于EGFR-TKIs，贝伐单抗等新靶向药物的问世，IASLC肺腺癌新分类。分子诊断的作用已从辅助诊断肺癌跨越到帮助治疗决策。并首次在病理学诊断的流程中纳入了EGFR突变IASLCCAPAMP公布了EGFR&ALK检测指南，明确了腺癌患者需检测EGFRALK基因。首次给予分子病理与组织病理同等重要的地位亚裔肺腺癌患者，个体化治疗是大势所趋患者已有可知驱动基因Seo JS, et al. Genome Res 2012; 22:2109-2119.87%81%66%患者可接受已上市药物的个体化靶向治疗驱动基因已有明确的靶向抑制剂EGFR与ALK是具有临床治疗意义的高频驱动基因亚裔腺癌高

7、频驱动基因 (5%)EGFR40-50%KRAS12-15%EML4-ALK5-7%亚裔腺癌低频驱动基因 (1-5%)MET2.5%ROS11.5%BRAF1.0%KIF5B-RET1.5%HER22%BRAF2-3%PIK3CA2-3%1. Wu YL, Zhou Q. Expert Opin Ther Targets 2012; 16(Suppl 1):S45-S50. 2. Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. 亚裔腺癌罕见驱动基因 (1%)NTRK11%SCAF11-PDGFRA1%DDR21%EGFR突变与ALK融合具有不同的临床及病理特征特征

8、EGFR突变EML4/ALK组织学腺癌 TTF1+腺癌TTF1+亚型非粘液型粘液型吸烟状态不吸烟不吸烟人种东亚所有人种发病年龄66岁52岁性别女性无差异Shaw AT, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4247-4253.85.4%的ALK阳性NSCLC年龄ALK阳性NSCLC一线治疗（PROFILE 1014 亚裔患者生活质量数据）背景和目标克唑替尼是第一个在ALK阳性NSCLC中显示出良好疗效的ALK抑制剂在III期临床研究PROFILE1014中对于未经治疗的ALK阳性NSCLC患者，对比化疗，显示出明显的疗效优势： PFS 中位10.9个月 vs. 7.0 个

9、月； ORR 74% vs. 45% (P0.001)显著改善肺癌相关症状（咳嗽；呼吸困难；胸痛）在亚洲人群中，PFS的数值 13.6个月，显著高于整体人群；此项研究的主要目的，是回顾性的比较患者报告的症状与生活质量在亚洲人群亚组，克唑替尼和化疗的差异 ethnicity in the ongoing study PROFILE 1014 1. Solomon B et al, et al. N Engl J Med 2014;371:21672177 2. Nakagawa K et al, Ann Oncol 2014;25(suppl 5):2 (abstr PS-1) aAssesse

10、d using EORTC QLQ-LC13; bassessed using EORTC QLQ-C30 3. Malik SM et al. Clin Cancer Res 2014;20:20292034 PROFILE1014：一线对比克唑替尼与化疗对ALK阳性NSCLC亚洲患者生活质量的影响患者报告结果：总体生活质量和功能模块（QLQ-C30）Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777*P0.001; P0.05105051015与基线相比的平均变化克唑替尼组化疗组*改善总体生活质量躯体功能社交功能角色功能认知功能情感功能一线克唑替

11、尼治疗显著改善患者的情感功能和总体生活质量；而一线接受化疗的患者，总体生活质量显著下降患者报告结果：症状 （QLQ-C30）Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777*P0.001; P0.05基线相比的平均变化克唑替尼组化疗组*症状减轻疲乏恶心呕吐疼痛呼吸困难失眠食欲丧失55便秘腹泻*一线克唑替尼治疗显著减轻患者的疼痛，呼吸困难，失眠患者报告结果：特殊症状 （QLQ-LC13）Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777105051020与基线评分相比的平均变化克唑

12、替尼组化疗组*P0.001; P9.6CO168658%12二代ALK-TKIsCeritinib（已上市）56.4%6.93Alectinib（已上市）50%NR二/三代靶向抑制剂加速上市（Ceritinib上市仅用3年），可进一步延长EGFR突变/ALK阳性患者的总体生存期合理的靶向治疗模式：先克唑，PD后继续克唑，再次PD使用Ceritinib大型回顾性研究晚期ALK阳性患者中位OS：49.4个月，印证了LCMC 4.3年的结果AT Shaw, et al. CCR, 2015药物经济学赛可瑞价格当年平均既往平均进口化疗 1万左右/月每个月都需要住院化疗、化疗的不良反应需预处理 每次住院

13、都需要复查重复化验化疗只有30%左右的人有效，不良反应大，患者痛苦第一年20万1.7万/月1.7万/月第二年10万0.8万/月1.2万/月第三年00元/月0.8万/月第四年00.6万/月整体治疗费用有限的情况下，患者越早应用，整体治疗费用越低 克唑替尼单药治疗1年生存率为84%，2年生存率为55%晚期NSCLC靶向个体化诊疗规范化的要点及对临床实践的影响要点一、规范诊断：病理诊断报告需包含分子病理结果对临床实践的影响：标准NSCLC诊断需尽可能注明EGFR & ALK基因状态（如：右肺上叶腺癌T3N2M1（骨）- IV期 ALK融合基因阳性）要点二、常规检测：对于晚期NSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行表皮生长因子（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）等基因突变检测对临床实践的影响：晚期NSCLC诊断同时，需常规检测EGFR & ALK基因状态（特殊情况除外）要点三、“先检测，后治疗”：IV期NSCLC在开始治疗前，应先获取肿瘤组织进行EGFR和ALK基因的检测，根据EGFR和ALK基因状态制定相应的治疗策略对临床实践的影响：“先检测（组织学标本、细胞学标本），后治疗”，