从LTPM的角度谈耐药管理ppt课件

1、1从长期病人管理角度谈慢乙肝患者的耐药管理哈医大二院 李树臣2目 录3HBV进入肝细胞核并整合到人体DNA中，以cccDNA为模板不断进展复制1cccDNA半衰期长35-70天2)，很难从体内彻底去除，是HBV继续感染的关键要素乙肝病毒HBV感染人体的特点HBV感染难以完全根除Ganem & Prince, N Engl J Med 2004;350:1118-1129William R. Addison et al. J virology 2002;76(12): 6356-63634EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2021; 50:

2、227-242Lok AS. Antiviral Therapy 2004;9:10131026Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2021; 150:104-112 HBV infection cannot be completely eradicated due to the persistence of cccDNA in the nucleus of infected hepatocytes1Treatment with currently available antiviral agents has very little eff

3、ect on cccDNA. Thus, elimination of the pool of cccDNA ultimately depends on hepatocyte turnover2From the time of initial diagnosis, optimal management of HBV infection requires a lifetime of routine monitoring3因cccDNA继续存在于感染的肝细胞核，HBV感染不能完全根除从确诊开场， HBV感染最正确管理要求终身常规监测慢乙肝长期管理的必要性现有抗病毒药物对cccDNA的效果很小，因此

4、去除cccDNA储存最终还需依托肝细胞本身的更新指南中慢乙肝长期治疗目的的达成需求长期管理Lok ASF & McMahon B.Hepatology.2021;50:136EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2021; 50:227-242中华医学会肝病学分会等. 慢性乙型肝炎防治指南2021年更新版待定稿EASL指南和中国新版指南(待定稿)相继提出将“防止肝病进展、“改善生活质量，延伸生存时间作为长期治疗目的慢乙肝管理方式也随着治疗目的的长期化和全面化发生相应的转变指南中慢乙肝长期治疗目的的达成需求长期管理慢乙肝患者需求至少2年以上的长

5、期治疗慢乙肝长期治疗的患者群体HBeAg(+)HBeAg(-)总疗程至少2年总疗程至少2年半患者都至少需求2年以上的长期治疗延伸疗程的建议指南建议： 即使到达停药规范，疗程延伸可减少复发指南建议： 此类患者复发率高，疗程宜延伸I类证据尤其需求长期治疗、甚至终生治疗的患者群体：肝硬化以及合并肝硬化的患者高危人群：如家族史中华医学会肝病学分会等. 慢性乙型肝炎防治指南2021年更新版待定稿大部分HBeAg阳性患者需长期抗病毒治疗HBeAg阳性患者短期抗病毒治疗核苷酸类似物 1年干扰素 6个月1年HBeAg血清转换未达HBeAg血清转换20%-30%1,270%-80%80%维持应对320%反跳3大

6、约80% HBeAg阳性患者需长期治疗维持对病毒的抑制仅约20% HBeAg阳性患者可经过短期治疗实现较长期病毒抑制EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2021; 50:227-242中华医学会感染病学分会 2005版Lau et al. Liver International. 2021,Oct;512-520中华医学会肝病学分会等. 慢性乙型肝炎防治指南2021年更新版待定稿停药规范： HBV DNA低于检测规范 ALT复常 HBeAg血清学转换 上述规范到达后稳定至少1年经过2次间隔6个月的复查HBeAg阴性患者短期抗病毒治疗核苷酸类

7、似物 1年干扰素 6个月1年HBsAg血清转换3%1,2绝大部分患者需长期治疗维持对病毒的抑制仅3% HBeAg阴性患者可经过短期治疗实现较长期病毒抑制EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2021; 50:227-242中华医学会感染病学分会 2005版中华医学会肝病学分会等. 慢性乙型肝炎防治指南2021年更新版待定稿HBeAg阴性患者更需求长期抗病毒治疗停药规范： HBV DNA低于检测规范 ALT复常 上述规范到达后稳定至少1年半经过3次间隔6个月的复查1.Keeffe E.Clin Gastroenterol Hepatol.202

8、1;6:13151341. 2.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2021;2:263283. 3. Lok ASF & McMahon B.Hepatology.2021;50:136. 4. EASL Jury. J Hepatol 2021;50:227242.强效且耐久的病毒抑制耐药是CHB患者实现长期管理目的的妨碍长期目的预防疾病进展延伸生存时间HBV DNA低至不可测定HBsAg血清转换HBeAg(+)患者HBeAg血清转换ALT复常肝 脏 组 织 学 的 改 善提高生活质量耐药中华医学会肝病学分会等. 慢性乙型肝炎防治指南2021年更新版待定稿最好选用 耐药发生

9、率低的核苷酸类似物治疗最好选用干扰素或 耐药发生率低的核苷酸类似物治疗需特别留意需长期抗病毒之治疗的患者群体慢乙肝抗病毒耐药的临床危害12抗病毒耐药的临床危害13耐药的发生减少或抵消了药物治疗的效果2耐药能够会减少组织学获益3发生耐药后继续用该药治疗，病毒会产生代偿性位点置换，使耐药病毒株复制才干加强，对后续药物敏感性降低或丧失4开场治疗前必需慎重思索耐药的要素治疗过程中应严密监察耐药的发生1中华医学会肝病学分会等. 慢性乙型肝炎防治指南2021年更新版待定稿Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531Dienstag JL et al. Gas

10、troenterology 2003;124:105117Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:5-1抗病毒耐药的临床危害14野生株 (n = 221)随机分组后时间月0510152025061218243036疾病进展的患者比例%抚慰剂 (n = 215)5%21%M204I/V 突变 (n = 209, 49%) 13%耐药的发生大大抵消了抗病毒治疗的长期获益Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531.Liaw Y-F, et al. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):40-

11、7耐药能够阻断组织学的获益3年 LAM治疗为多数患者带来坏死性炎性活动的下降及纤维化的逆转三分之二 (41/63) 的患者于3 年随访中出现耐药*坏死性炎症评分下降 2 分(治疗前 vs. 24 个月 LAM 治疗)组织学改善因 YMDD 突变株的出现而减少Adapted from Dienstag JL et al. Gastroenterology 2003;124:105117肝脏组织学改善因患者出现LAM 耐药而减少患者比例%1年2年3年20%40%60%80%100%77%77%67%56%45%36%未发生YMDD变异YMDD变异株1年YMDD变异株2年5年累计耐药率80%坏死性炎

12、症的改善*耐药导致后续治疗困难1610.1核苷初治患者LAM耐药患者1048周时HBV DNA自基线的平均改动 (log10拷贝/ml)p 0.01-4.04-2.39Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:5-148周时ADV耐药突变的患者比例* (%)020406080100核苷初治患者LAM耐药患者18%10/570/38*N236T 或 A181T/V 拉米夫定耐药后换用阿德福韦酯治疗，疗效下降，耐药率添加p 0.01乙肝病毒耐药对不同类型CHB患者的影响17慢乙肝患者类型耐药后果普通慢乙肝 炎症复燃组织学进展和恶化HBeAg血清学转换减少，甚至逆转 AL

13、T异常和HBV DNA升高肝硬化因治疗失败造成的肝炎严重恶化因为LAM耐药株的持续感染造成肝炎复燃增加失代偿的危险增加肝移植移植失败和死亡Fung S and Lok A. Antivir Ther 2004; 9:10131026.乙肝病毒耐药的本钱18耐药添加额外医疗本钱19$329$572$580$709$0$100$200$300$400$500$600$700$800泰国台湾中国大陆南韩每位患者的年本钱 (USD)耐药发现后首年内的直接医疗本钱，主要包括门诊与住院效力，照实验室化验及耗费品的运用等 (不计算药物本钱)Cheng J, et al. Hepatol Int 2021;

14、2:S73(Abstract OL-095), and oral presentation at the HK-Shanghai ILC 2021. 发生耐药后第1年的直接医疗本钱耐药后续治疗导致本钱效益比下降205年用药总成本（USD）5年DNA降至不可测的概率每1例HBV-DNA降至不可测花费成本(USD)LMV/ADV13794 67%20500ADV/LMV1358053%25600ETV1368695%14400LVD/ADV：先运用LVD拉米夫定治疗，耐药后加用ADV阿德福韦酯ADV/LVD：先运用ADV阿德福韦酯治疗，耐药后加用LVD拉米夫定ETV：恩替卡韦单药治疗Dan YY,

15、 et al. Hepatology International 2021;2:284-295乙肝病毒耐药对公共卫生的影响21乙肝病毒DNA聚合酶基因-乙肝外表抗原基因重叠22Locarnini S Clin Liver Dis 2021;14:439-459HBV基因组中，P区聚合酶与S区外表抗原重叠，因此P区核苷酸的变异可以影响S区外表抗原的蛋白表达Kamili S. et al. Hepatology 2021；49:1483-1491Locarnini SA. et al. Antiviral therapy 2021;15:451-461选择性HBsAg突变的产生各种核苷酸类似物的选

16、择性 HBsAg突变位点P区聚合酶区突变与免疫逃逸24Locarnini SA. et al. Antiviral therapy 2021;15:451-461公共卫生面临挑战ADASMs：抗病毒药物相关的S基因突变，导致HBsAg抗原性的改动ADAPVEMs：抗病毒药物相关潜在疫苗逃逸突变。核苷类似物耐药，可导致HBsAg决议簇发生变异，使现行乙肝疫苗失去维护才干耐药病毒株的传播：拉米夫定耐药乙肝病毒株传播的能够，从而改动慢乙肝的自然史，给慢乙肝防治任务呵斥困难25ADAPVEM: 抗病毒药物相关潜在疫苗逃逸突变ADAPVEMs的公共安康意义26ADAPVEMs可感染初治抗乙肝s-个体AD

17、APVEMs可感染乙肝疫苗免疫接种抗乙肝s+个体Clements, J. et al 2021. Bull WHO;88:1-80耐药病毒可避开疫苗维护预防耐药很重要核苷酸类似物治疗的慢性乙肝病毒个体选择ADAPVEMs慢乙肝耐药管理27耐药管理战略28耐药的有效管理是更耐久病毒抑制和提高长期慢乙肝患者疗效的关键预防耐药初始选择强效病毒抑制+低耐药药物预测耐药 高基因屏障药物挽救治疗耐药发生后调整治疗方案Roadmap概念？耐药管理战略2930挽救治疗耐药发生后调整治疗方案?挽救治疗原那么早期进展耐药监测，针对病毒抑制不充分的患者及时调整治疗方案，早期开场行挽救治疗 病毒学突破是耐药的首要迹象

18、，应该在仅有病毒学突破时就行挽救治疗，而不是在曾经发生生化学突破时再思索行挽救治疗经过病毒监测早期诊断耐药及时进展挽救治疗是耐药管理的重要环节31现有核苷酸类似物耐药后挽救治疗方案药物耐药挽救治疗方案拉米夫定耐药加用阿德福韦或替诺福韦停用拉米夫定，换用Truvada阿德福韦耐药加用拉米夫定停用阿德福韦，换用Truvada换用或加用恩替卡韦替比夫定耐药+加阿德福韦或者替诺福韦停用替比夫定，换用Truvada恩替卡韦耐药换用替诺福韦或Truvada32AASLD PRACTICE GUIDELINES Hepatology 2021;50(3):1-36 Truvada=恩曲他滨200mg+替诺福

19、韦300mg 对病毒抑制的继续性未知，尤其在预存拉米夫定耐药的患者中 在合并HIV感染患者；缺乏非HIV感染患者的体内数据挽救治疗的局限33耐药的发生导致后续药物的抗病毒才干减弱，耐药率添加，使挽救治疗非常困难单药序贯的挽救治疗方案容易导致多重耐药的发生，最后堕入无药可治的姿态预测耐药 Roadmap概念开场治疗104 copies/mL应对不佳300-104 copies/mL部分应对 12周:评价早期无应对24周:早期预测疗效线路图预测耐药的概念Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:89097.预测耐药的局限36HBV D

20、NA检测下限不是指南所用的300copies/ml, 而是500或1000copies/mlRoadmap运用于高耐药率的药物不能完全防止耐药Roadmap仅对治疗1到2年的疗效预测，忽略乙肝的长期抗病毒治 疗战略，缺乏长期循证医学的证据运用Roadmap必需进展多次定期的PCR检测并产生相关费用。线路图没有躲避高耐药药物的耐药风险37治疗24周时血清 HBV DNA 程度HBeAg(+)HBeAg(-)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 n=发生耐药的患者比例%425293021220609244145565056010

21、2030405060704 4替比夫定拉米夫定 LdT和LVD治疗24周HBV DNA 1000copies/ml的患者两年耐药发生率高 Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD 2006; Abstract 91. 38*平均随访: 29.6个月6个月内血清HBV DNA 程度(cp/mL)随访中拉米夫定耐药* (%)0204060801008%13%32%64% 200(n = 12) 3 log10(n = 23) 4 log10(n = 118)拉米夫定24周HBV DNA 程度 1000copies/ml 后续耐药依然显著Yuen MF,

22、 et al. Hepatology. 2001;34:785-791.3948周时HBV DNA程度n = 124 HBeAg 阴性病人基因型耐药率% 阿德福韦192周时的耐药率6%49%020406080100 3 logHadziyannis SJ, et al. Gastroenterology. 2006;131:17431751.ADV治疗48周HBV DNA 程度 1000copies/ml 后续耐药依然显著预防耐药初始选择强效病毒抑制+低耐药药物高基因屏障药物预防耐药战略的原那么41运用最强抗病毒疗效的药物选择耐药基因屏障高的药物提高病人的依从性预防耐药战略有助于实现CHB治疗

23、目的42强效的病毒抑制低耐药+防止病情进展降低病毒载量至不可测程度维持极低的耐药发生双重维护CHB最终治疗目的13长期耐久的病毒抑制CHB首要治疗目的1. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2021;2:263283. 2. Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007;45:507539.3. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterology Hepatol 2021;6:268274.耐药管理重在预防EASL. J Hepatology 2021;50:227242.*除了一些LAM的研讨，其它研讨运用了基于PCR的检测 (LLD 50 IU/mL)非头对头研讨; 不同的患者人群和实验设计HBeAg阴性 73 51908891100806040200LAMADVETVLdTTDF各种核苷酸类药物治疗一年的抗病毒疗效比较HBeAg阳性HBV DNA 不可测*的患者比例(%) 100806040200LAMADVETVLdTTDF39 21676074博路定耐药发生率极低44LVD1ETV*5LdT2,3ADV1TDF4第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3