基因突变对于AML预后的意义课件

1、基因突变对于AML预后的意义DisclaimerSeveral of the therapies mentioned for educational purposes in this presentation have not yet been approved for use in China本演讲中含有一些尚未在中国被批准的治疗方法内容基因突变对于AML预后的意义基因突变与治疗选择（分子靶向治疗） 传统治疗方案 与DNA甲基化有关的基因突变及治疗 其他基因突变及治疗未来展望急性髓系白血病(AML)是一种异质性明显的疾病成人最常见的急性白血病1年发病率：3-4例/10万人预后较差5年OS：5

2、0%老年患者2年OS：20%异质性明显2临床特征形态学免疫表型核型遗传学分子生物学AML的异质性1. Cagnetta A, et al. Leuk Res. 2014 Jun;38(6):649-59. 2. Naoe T, et al.Int J Hematol. 2013 Feb;97(2):165-74.早期仅仅依靠细胞遗传学作为AML最重要的预后指标2011年中国AML诊治指南：患者细胞遗传学预后分层细胞遗传学预后等级60岁60岁良好inv(16)t(8；21)，t(15；17)t(16；l6)t(15；17)中等正常核型孤立的+8孤立的t(9；11)其他异常正常核型染色体异常99%

3、) had at least one mutationN engl j med 368;22 nejm.2060 org may 30, 2013基因突变结果是AML独立预后因素Independently of age, white-cell count, induction dose, and post-remission therapy, and validated the significance of these predictors in an independent cohortN Engl J Med 2012;366:1079-89.Leukemia (2014) 28 158

4、61595;doi:10.1038指南: 分子遗传学异常(基因突变)已成为重要的预后指标,未来将有更多的突变将在指南中提供预后重要证据时间国家/地区指南基因突变与预后分层2009欧洲欧洲白血病网络成人AML诊治指南良好：NC伴NPM1突变且无FLT3-ITD，或NC伴CEBPA突变中等-I：NC伴NPM1突变与FLT3-ITD突变；NC伴NPM1野生型与FLT3-ITD突变；NC伴NPM1野生型且无FLT3-ITD突变2011中国成人AML(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南良好：NC伴孤立的NPM1突变中等：t(8;21)或 inv(16)伴c-KIT突变不良：NC伴单独的FLT3-ITD突变

5、2015美国NCCN-AML指南2015年第1版良好：NC伴NPM1突变且无FLT3-ITD，或NC伴孤立的双等位基因的CEBPA突变中等：t(8;21), inv(16), t(16;16)伴c-KIT突变不良：NC伴FLT3-ITD突变未来指南DNMTA3 TET2 IHD1/2 TP53 MLL NC, 细胞遗传学正常小结AML的异质性明显，单纯依靠细胞遗传学风险分层存在明显局限；随着检测技术的提高，更多基因突变在AML中被检测，结果显示治疗结局差异显著，基因突变日渐成为重要的的预后分层指标；针对不良预后基因突变靶向治疗，是提高AML总体治疗水平的重要方法。内容基因突变对于AML预后的意

6、义基因突变与治疗选择（分子靶向治疗） 传统治疗方案 与DNA甲基化有关的基因突变及治疗 其他基因突变及治疗未来展望AML的治疗选择诱导治疗缓解后治疗临床试验Ara-C+蒽环类HiDAC临床试验HiDACAllo-HCT临床试验Ara-C+蒽环类低强度治疗(地西他滨、阿扎胞苷、皮下Ara-C)最佳支持治疗临床试验低强度HCTAra-C蒽环类低强度治疗(地西他滨、阿扎胞苷、皮下Ara-C)年轻患者(60岁)高龄患者(60岁)NCCN Guidelines. Acute Myeloid Leukemia. Version 1.2015.Ara-C, 阿糖胞苷; allo-HCT, 异基因造血干细胞移

7、植; HiDAC, 高剂量阿糖胞苷传统化疗传统化疗(阿糖胞苷蒽环类)依然是AML治疗的基石(45岁的患者OS获益明显自体骨髓移植应谨慎使用2缺陷适用人群有限治疗相关死亡率高: 10-20%并发症严重药物毒性移植物抗宿主病机会性感染1. Parisi E, et al. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2002 Mar;93(3):257-63.2. Wiernik PH. Curr Treat Options Oncol. 2014 Jun;15(2):171-86. 某些基因突变的不良预后意义即使进行移植也可继续存在对于CR

8、1后接受allo-SCT的患者(n=79), FLT3-ITD突变仍是不良预后因素突变组无病生存期明显缩短突变组早期复发率高提示：仍需要其他有效方案时间(天)时间(天)无病生存比例(%)累积复发率(%)Sengsayadeth SM, et al. Bone Marrow Transplant. 2012 Dec;47(12):1535-7. 内容基因突变对于AML预后的意义基因突变与治疗选择（分子靶向治疗） 传统治疗方案 与DNA甲基化有关的基因突变及治疗 其他基因突变及治疗未来展望DNMT3AIDH1/2TET2Target: DNA MethylationDNA甲基转移酶基因DNMT3A

9、突变DNMT3A突变常与NPM1/FLT3/IDH突变共存1DNMT3A突变是AML最常见的突变之一仅次于NPM1与FLT3突变发生率：20-25%295%的突变发生在密码子R8823与其他因素相关中等细胞遗传学高白细胞计数高龄预后意义尚未明确，已发现与不良预后相关预后意义与共存突变相关与NPM1-wt/FLT3-wt患者的不良预后相关1. Patel JP, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1079-89. 2. Meyer SC, et al. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):e382-94. 3. Cagnett

10、a A, et al. Leuk Res. 2014 Jun;38(6):649-59. 异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变IDH1/2突变常与NPM1/DNMT3A突变共存1IDH1/2突变发生率为15-30%细胞遗传学正常或老年患者更常见两种突变具有互斥性，且不与TET2突变等共存提示功能上的冗余2预后意义尚未明确突变稳定，可作为监测疗效与MRD的有效标记物31. Patel JP, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1079-89. 2. Meyer SC, et al. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):e382-9

11、4. 3. Cagnetta A, et al. Leuk Res. 2014 Jun;38(6):649-59. Mutations in TET21.Nature. 2010 Aug 26;466(7310):1129-33 10-11双加氧酶家族 通过催化5mc-5hmc来调控DNA甲基化 5-hmC 阻碍结合蛋白识别甲基化的DNA TET2 突变存在于10% CN-AML 与不良预后有关胞嘧啶DNMTsSAM5-甲基胞嘧啶(5mc)TET1,TET2,TET3oKGSuccinate5-羟甲基胞嘧啶（5hmc）O2CO2competitive Inhibitionmultiplecon

12、versions TET2 mutant2. Science. 2013 Jan 25;339(6118):448-52.去甲基化药物(HMAs)多种常见基因突变与DNA甲基化过程相关，提示HMAs对于这类AML患者可能具有独特疗效1DNMT3A突变IDH1/2突变TET2突变多项研究肯定了HMAs对于AML的疗效NCCN指南推荐去甲基化药物(地西他滨、5-阿扎胞苷)作为老年(60岁)患者的诱导治疗21. Im AP, et al. Leukemia. 2014 Sep;28(9):1774-83. 2. NCCN Guidelines. Acute Myeloid Leukemia. Ver

13、sion 1.2015. 占AML常见突变的44%HMA通过抑制去甲基化转移酶降低由基因突变诱发的高甲基化，使细胞分化恢复正常Rafael Bejar. haematologica | 2014; 99(6)地西他滨治疗伴DNMT3A突变的AML疗效更佳DNMT3A突变可预测HMA治疗的CR率未经治疗的老年AML患者(n=46)使用地西他滨治疗DNMT3A突变可预测更高的CR(如图)DNMT3A突变+NPM1突变的患者全部实现CR中位OS：突变组15.2个月 vs. 未突变组11.0个月实现CR患者比例(%)DNMT3A突变DNMT3A野生型75%34%Metzeler KH, et al.

14、Leukemia. 2012 May;26(5):1106-7. CRTET2突变也可预测HMA治疗的缓解率MDS或AML(原始细胞20-30%)患者接受5-阿扎胞苷治疗(n=86)TET2突变可预测更高的总缓解率(CR+PR+mCR)多因素分析表明TET2突变是较高缓解率的独立预测因素P=0.007总缓解率ORRItzykson R, et al. Leukemia. 2011 Jul;25(7):1147-52. IDH1/2突变同样可预测HMA治疗的缓解率42 patients with AML (according to World Health Organization criter

15、ia) treated withdecitabine or azacitidine as induction between 2008 and 2013 were reviewed.IDH1 and IDH2 mutations may predict a favorable response to DNMTI in patients with AMLEpigenetic Priming表观遗传学预激Phase 1 study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for p

16、atients with AML筛选预激后恢复表观遗传学预激抑癌基因激活地西他滨阿糖胞苷&柔红霉素A组：1h输注B组：持续输注地西他滨预激3 days5 days7 daysPhase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093患者基线特征N=30例Phase I study of epigenetic priming with d

17、ecitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093特征平均年龄（范围）54.5(23-60)性别（男：女）16:14中位WBC,109/L(范围)14.4(1.5-211)中位血小板计数,109/L(范围)57(9-175)细胞遗传学。No。（%）中等15(50%)二倍体，abn(12P)*,+8*,+21不良13(43%)复合-7/7q,11q23*,t(6;9)未知2(7%)add（18p）t(2;11)(

18、q31:p15)FLT3-ITD。No。（%）4(13%)前驱血液病。No。（%）8(27%)WBC。No。（%）100K5(17%)50k8(27%)1种不良分子学特性+。no（%）17(57%)1种不良特性+。No。（%）25(83%)+不良染色体核型或FLT3-ITD;+不良染色体核型特征或前驱血液病史，年龄55岁，白细胞大于50k疗 效#2次诱导化疗方案包括5+2，MEC(米托蒽醌、VP-16、阿糖胞苷），HiDAC(大剂量阿糖胞苷），口服multikinase inhibitor 对首次诱导无缓解再接受2次诱导仍无缓解；由于该试验例数较少，各组无显著差异。缓解及生存N，例 (%)第1

19、次诱导后缓解ORRCRPR27 (90%)17 (57%)10 (33%)#第2次诱导后由PR转为CR8总 CR 25 (83%)随访32月以CR存活患者16(53%)死亡14（3例HSCT并发症，11例死于复发难治）缓解率A组（1h输注）N，例 (%)B组（持续输注）CR13(87%)12(80%)CR18(53%)9(60%)Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10

20、.1182/blood-2010-11-320093含有地西他滨方案显著延长中高危AML患者OS中位OS尚未到观察时间，但95% CI低限的OS为15个月Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093月生存比例1.00.20.006121824303642地西他滨联合化疗治疗复发难治白血病国内研究地西他滨+

21、CAG疗效ORR及OS显著提高方案/疗效地西他滨联合CAG组（DAG）3+7方案组CAG组P值CR(%)26.330.818.2PR(%)21.13.80ORR(%)47.434.618.2=0.045OS(月)7.54.03.0=0.03地西他滨联合化疗未增加不良反应DNMT Inhibitors: Ongoing Developments To Watch Alliance Trial 11002 decitabine vs. decitabine/bortezomib (Roboz) MDACC 5-day versus 10-day decitabine (Ravandi) EORTC

22、 decitabine versus 7+3 (Lubbert) NCI 7+3 induction +/- decitabine priming (Scandura) Oral azacitidine as maintenance in AML (internationl, recruiting) SGI-110, second generation HMA, phase III in newly-diagnosed elderly AML ASTX727 (oral decitabine + novel cytidine deaminase inhibitor)内容基因突变对于AML预后的

23、意义基因突变与治疗选择（分子靶向治疗） 传统治疗方案 与DNA甲基化有关的基因突变及治疗 其他基因突变及治疗未来展望FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)突变FLT3突变常与NPM1/DNMT3A突变共同存在1AML最常见的突变之一，含两个有意义的突变形式FLT3-ITD：约占20%， CN-AML患者28-34%2FLT3-TKD： CN-AML患者11-14%2FLT3-ITD突变与不良预后相关标准化疗效果差：缓解期短、复发率高预后意义与突变型/野生型等位基因比率相关，比例越高，预后越差3FLT3-TKD突变的预后意义仍不明确以FLT3为治疗标靶的药物已进入临床研究阶段1. Patel JP,

24、et al. N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1079-89. 2. Meyer SC, et al. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):e382-94. 3. Cagnetta A, et al. Leuk Res. 2014 Jun;38(6):649-59. FLT3-ITD突变与AML不良预后相关荟萃分析结果(CN-AML, 60岁)OS(n=1821)：HR=1.86 (95%CI, 1.57-2.20; P0.00001) RFS(n=1821)：HR=1.75 (95%CI, 1.54-2.18; P60岁新诊断的AML

25、FLT3突变(201)DNR+Ara-C64 vs. 57%(sorafenib)7个月 vs. 5个月SorafenibIII60岁新诊断的AMLFLT3突变(264)DNR+Ara-C56 vs. 60%(sorafenib)12.2个月 vs未达到AC220(正在进行)I60岁新诊断的AMLFLT3突变DNR+Ara-C未评估AC220I儿童复发或难治性AML或ALLFLT3-ITD突变VP16+HiDAC8/12MEC,米托蒽醌+依托泊甙+阿糖胞苷; Ida,去甲氧基柔红霉素; DNR,柔红霉素; VP16,依托泊甙Pratz KW, et al. Curr Opin Hematol.

26、 2014 Mar;21(2):72-8. TP53基因突变TP53改变常伴随其他细胞遗传学异常1TP53突变是最常见的癌症相关遗传学改变，与复杂核型的AML密切相关2TP53改变：70%TP53突变：60%TP53缺失：40%老年患者比年轻患者更常见TP53基因改变是复杂核型AML最重要的预后因素预测传统化疗的耐药性预测不良结局强烈建议老年患者使用去甲基化药物治疗3疗效不受复杂核型影响1. Rcker FG, et al. Blood. 2012 Mar 1;119(9):2114-21. 2. Meyer SC, et al. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):e3

27、82-94.3. Chung SS. Curr Opin Hematol. 2014 Mar;21(2):87-94. TP53基因改变与复杂核型AML患者的不良预后相关生存比例(%)生存比例(%)生存比例(%)OS(月)EFS(月)RFS(月)234名复杂核型AML患者中70%存在TP53改变Rcker FG, et al. Blood. 2012 Mar 1;119(9):2114-21. HMA改善伴有TP53 突变中高危MDS and sAML整体疗效Catharina Mller-Thomas,et al,Haematologica 2014; 99:e180The median O

28、S of our total cohort was 380 days, with 246 days for p53-positive patients and 410 days for p53-negative patients (P=NS)其他基因突变与AML预后的关系基因作用CN-AML突变率预后意义RAS与受体酪氨酸激酶相关的G蛋白25%NRAS,15%KRAS中性MLL-PLD组蛋白(H3K4)甲基转移酶5-10%不良WT1转录因子10-13%尚未确定RUNX1造血转录因子5-13%不良KIT干细胞因子的受体酪氨酸激酶CBF AML的20-30%不良Meyer SC, et al. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):e382-94其他基因突变与AML预后的关系基因作用CN-AML突变率预后意义TET2IDH1/2DNMT3A将5甲基胞嘧啶转化为5羟甲基胞嘧啶，促进脱甲基化44%尚未确定尚