第七篇 第九章课件甲状腺功能亢进症

1、第七篇 第九章课件甲状腺功能亢进症1.掌握甲状腺激素过多时的病理生理改变，甲亢的病因分类和发病机制，临床表现（包括特殊临床表现）、诊断和鉴别诊断、药物治疗原则 掌握甲状腺危象的诊断和处理原则2.熟悉浸润性突眼的治疗3.了解本病放射碘治疗和外科手术治疗的适应证、并发症 讲授目的和要求概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗讲授主要内容概 述 甲亢(hyperthyroidism) 广义上是指多种原因引起甲状腺合成和/或释放过多的甲状腺激素（thyroid hormone,TH）,而导致的以高代谢为主要表现的一组临床综合征，其中以自身免疫紊乱所导致的弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功

2、能亢进、即Graves病（GD)最为常见 我国报告的患病率1.2%，女性显著高发，女：男=46：1正常甲状腺解剖示意图甲状腺气管 甲状腺的位置,甲状旁腺附着在甲状腺的背面甲状软骨 甲状腺毒症(thyrotoxicosis):组织暴露于过多的甲状腺激素条件下产生的高代谢综合征 机制：甲状腺合成、分泌的甲状腺激素过多(甲亢),或甲状腺因破坏而单纯释放甲状腺激素过多(甲状腺炎)或其他原因(如异位甲状腺组织的功能亢进或外源性甲状腺素的使用等) 甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism):狭义上指甲状腺本身合成并分泌过多的甲状腺激素,释放到血液,产生甲状腺毒症甲状腺毒症（thyrotoxicos

3、is）是指血循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。其中由于甲状腺腺体本身功能亢进，合成和分泌甲状腺激素增加所导致的甲状腺毒症称为甲状腺功能亢进（hyperthyroidism）；由于甲状腺腺泡被炎症（例如亚急性甲状腺炎、产后甲状腺炎等）破坏，泡内储存的甲状腺激素过量进入循环引起的甲状腺毒症称为破坏性甲状腺毒症（destructive thyrotoxicosis）。甲状腺毒症病因一、甲状腺性甲亢 1.弥漫性毒性甲状腺肿（toxic diffuse goiter, Graves disease, Basedow disease） 2.桥

4、本甲状腺毒症(Hashitoxicosis) 3.新生儿甲亢(neonatal hyperthyroidism) 4.多结节性毒性甲状腺肿(toxic multinodular goiter) 5.甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer disease, toxic adenoma） 6.滤泡状甲状腺癌(Follicular thyroid cancer) 7.碘甲亢（IIH） 相关甲亢 (绒毛膜癌、葡萄胎) 9.垂体性甲亢 (腺瘤或TSH细胞增生,甲状腺吸碘131率升高）二、非甲状腺功能亢进型 1.亚急性肉芽肿性甲状腺炎 2.亚急性淋巴细胞性甲状腺炎 3.慢性淋巴细胞性甲状腺炎症 4.产后甲状

5、腺炎 5.外源甲状腺激素替代 6.异位甲状腺激素产生(如卵巢畸胎瘤含异位甲状腺组织, 吸碘率降低） 在各种原因引起的甲亢中以弥漫性甲状腺肿伴甲亢（Graves disease）最常见。占甲亢的80%95%Graves病 古老的疾病年 代出 处摘 要1786年Parry, C. H., Vol. II, Page 111. London, 1825. Collections from the Unpublished Medical Writings of the late Caleb Hillier Parry.该引用文献是Parry的儿子于1825年整理父亲的病例记录。Parry首次描述突眼性

6、甲状腺肿1824-1825年Graves RJ: Clinical lectures delivered at the Meath Hospital during the session 18341835. Lecture XII. Newly observed affection of the thyroid. London Med Surg 1835;7:515523.首次详细描述三例女性甲状腺肿和心悸.1835年发表于Meath医院1834-1835年会的汇编资料。正式发表，并以Graves命名1840年Vereckei I. Karl Adolf von Basedow (1799-1

7、854). Orv Hetil. 1980 Apr 20;121(16):964-6. .Meng W. Carl Adolph von Basedow-on the 200th anniversary of his birth. Z Arztl Fortbild Qualitatssich. 1999 Apr;93 Suppl 1:5-10. . Karl von Basedow命名梅尔泽堡三联征（Merseburg triad）:即甲状腺肿、眼球突出、心动过速；Karl von Basedow采用含碘和溴化物的矿泉水进行治疗。 Graves病(GD)的发病机制 Graves病是一种器官特异

8、性自身免疫性疾病 临床表现有： 1.甲状腺毒症 2.弥漫性甲状腺肿（toxic diffuse goiter） 3. Graves眼病(Graves ophthalmopathy) 4.胫前黏液性水肿（localised myxedema）和指端粗厚(aropachy) （一）自身免疫 甲状腺内有TSH受体(TSHR)特异性的T细胞浸润，活化后释放细胞因子,其中IL-10刺激B细胞分泌TSH受体抗体（TRAb，IgG1型），也叫TBII(TSH-binding inhibitory immunoglobulin） TRAb有3种(classification by biologic effec

9、ts) 1) TSAb:thyroid-stimulating antibody 2) TSBAb:TSH-stimulating blocking antibody 3) TGI:thyroid growth immunoglobulinGraves病(GD)的发病机制TSH受体抗体产生不同的结果滤泡上皮细胞TSH受体TRAbTSH导致机体对TSH受体抗体敏感的可能因素Terry F. Davies, etc. Thyrotropin receptorassociated diseases: from adenomata to Graves disease. The Journal of C

10、linical Investigation Volume 115 Number 8 August 2005 GD 免疫异常发生机制：1.免疫耐受异常:自身反应的T细胞攻击甲状腺组织2.甲状腺细胞表面的免疫相关蛋白（HLA-DR,B7,ICAM-1)异常表达，使其成为抗原呈递细胞(APC)，诱发加重针对甲状腺的自身免疫反应3.遗传决定的抑制性T细胞功能缺陷，辅助性T细胞和B细胞功能增强。GD是Th2细胞介导的体液免疫反应Graves眼病(GO)的发病机制眼眶后脂肪细胞表达 TSHRT淋巴细胞识别浸润眼眶细胞因子球后软组织炎症成纤维细胞糖胺聚糖球后眼外肌水肿脂肪细胞球后脂肪浸润分泌释放刺激转化GO

11、的发病机制: 甲状腺和眼的共同抗原学说眶部细胞免疫和体液免疫相互作用Graves眼病内源性因素外源性因素基因性别年龄吸烟甲亢/甲减放射线碘GO发生发展的危险因素（二）环境因素 （1）感染：Yersinia enterocolitica （2）应急:诱发自身免疫反应 （3）性激素:女性多见（三）遗传倾向 是一种多基因的复杂遗传病，与HLA相关 单卵双生子的共显率30%76%病 理1.甲状腺:甲状腺弥漫性肿大,淋巴细胞浸润2.GO:淋巴细胞浸润,眼外肌肉肿胀,脂肪细胞浸润,纤维组织增生,糖胺聚糖沉积3.胫前黏液性水肿:纤维组织增生,糖胺聚糖沉积甲状腺滤泡模式图Presentation title

12、in footer | 00 Month 000026甲状腺滤泡旁细胞甲状腺滤泡上皮细胞甲状腺滤泡胶质临床表现（一）甲状腺毒症表现(甲状腺激素分泌过多)1.高代谢症状群：产热和散热增多，蛋白质、脂肪和碳水化合物分解加速2.神经精神系统兴奋表现3.心血管系统：心动过速，房性心律失常，房颤，脉压增大，心脏病 4.消化系统：胃肠蠕动增快；肝功能异常5.肌肉骨骼系统:周期性麻痹，急慢性甲亢肌病，骨质疏松 6.其他(生殖、血液）（二）甲状腺肿：弥漫性、质软、无压痛；动脉杂音弥漫性甲状腺肿甲状腺左叶、右叶和峡部弥漫性肿大（三）突眼（25%50%）包括： 1.非浸润性（单纯性、良性突眼） （1）上睑挛缩 （

13、2）上睑迟滞（von Graefer征） （3）瞬目减少（Stellwag征） （4）双眼向上看时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征） （5）辐辏不良（Mobius征） （6）一般突眼度18mm 单纯性突眼（1）甲亢患者双侧眼球对称性突出，上睑挛缩甲亢患者单纯性突眼，同时可见双侧甲状腺弥漫性肿大单纯性突眼（2） 2.浸润性(恶性突眼): *是Graves病的自身免疫反应在眼眶的表现 *可单侧突眼 *和甲亢的发生不同步,也可见于其他自身免疫性甲状腺疾病 *眼局部症状和体征明显 *需要免疫抑制治疗 浸润性突眼（1）眼球突出，球结膜充血水肿，眼睑肿胀球结膜充血水肿，角膜溃疡浸润性突眼（2）眼球运动

14、障碍角膜外露软组织炎症视神经损伤突眼眼睑挛缩Courtesy of Dr. Petros Perros美国甲状腺协会Graves眼病的分级 (ATA, NOSPECS)分级 眼部症状和体征 0 (N) 无症状和体征(No signs or symptoms) 1 (O) 仅有体征,无症状(Only signs, no symptoms) 2 (S) 软组织受累(Soft tissue involvement) (既有体征又有症状,signs and symptoms）3 (P) 突眼(Proptosis,18mm) 4 (E) 眼外肌受累 Extaocular muscle involveme

15、nt 5 (C） 角膜受累(Corneal involvement)6 (S) 视力丧失Sight loss(optic nerve involvement） （四）其他表现 1.局限性黏液性水肿（胫前黏液性水肿） 见于Graves病，病因不明 好发于胫前区，亦可见于足背、趾、踝 局部皮肤增厚，突出表面 无压痛，淡红色或淡紫色 毛孔粗，内陷明显，压之无凹陷切迹 2.指端粗厚 胫前黏液性水肿(1)胫前黏液性水肿(2)胫前黏液性水肿(3)杵状指Graves病有指端皮下组织增厚，还可有手指骨膜增生特殊的临床表现和类型1. 甲状腺危象(thyroid crisis) 是甲状腺毒症急性加重的一个综合征

16、机制 （1）血液中甲状腺激素(FT3,FT4)急剧增高 （2）应急因素使机体各系统对儿茶酚胺的敏感性急剧增高诱因 感染,手术,创伤,放射性碘治疗等 临床表现（1）高热，体温超过39，大汗（2）心动过速，心率超过140次/分，房颤，房扑（3）神志障碍，躁动，昏迷（4）恶心，呕吐，腹泻，偶有黄疸（5）循环衰竭休克（6）心衰，肺水肿 2. 甲状腺功能亢进性心脏病 由于甲亢长时间未控制所并发的心脏并发症,特点为: （1）心律失常：房颤最常见。10%甲亢发生房颤 （2）心脏扩大：心房和心室均可扩大 （3）心力衰竭：右心衰或者全心衰 （4）甲亢治疗后心衰可明显好转3. 淡漠型甲亢 （1）多见于老年患者2）

17、高代谢症和甲状腺肿大以及眼征不明显（3）消瘦,腹泻（4）房颤,易患甲亢心脏病（5）表情淡漠4. T3和T4型甲亢 T3型甲亢：T3升高，T4正常，TSH降低。见于缺碘地区和老年患者（病因可为GD,毒性结节和腺瘤） T4型甲亢：T4升高，T3正常，TSH降低。见于碘甲亢和伴全身严重疾病患者5. 亚临床型甲亢 多见于疾病的早期和恢复期间，T4正常，T3正常,TSH降低6. 妊娠期甲亢 （1）一过性妊娠剧吐甲状腺功能亢进(transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum, THHG),仅发生于妊娠期间（2）甲亢合并妊娠（3）产后GD（4）产后甲状

18、腺炎症（PPT） 因为甲状腺激素结合球蛋白增加,所以妊娠期甲状腺功能异常的诊断主要根据FT4和FT3以及TSH作出 病因7. 胫前黏液性水肿(pretibial myxedema)（1）为GD相关自身免疫性病变在皮肤部位的表现（2）皮肤增厚、粗，结节。汗毛增生，皮损融合，似橡皮腿 （参见临床表现（四）其他表现）8. Graves 眼病（GO,TAO)分级 眼部症状和体征 0 (N) No signs or symptoms 1 (O) Only signs, no symptoms 2 (S) Soft tissue involvement (signs and symptoms）3 (P)

19、Proptosis (18mm)4 (E) Extaocular muscle involvement 5 (C) Corneal involvement6 (S) Sight loss(optic nerve involvement）（参见临床表现（三）突眼） 实验室和其他检查一、 甲状腺激素二、 自身抗体三、 影像学T4,T3和rT3的分子结构 一、 甲状腺激素直接反映甲状腺毒症的指标1. TT4、 FT4 2. TT3、 FT3 综合反映甲状腺合成和分泌甲状腺激素的指标1. 131I摄取率2. 甲状腺SPECT反映垂体-甲状腺轴负反馈调节的指标1. TSH测定2. TRH兴奋试验3. T

20、3抑制试验 下丘脑-垂体-甲状腺轴调节图TRH:thyrotropin releasing hormone 促甲状腺素释放激素TSH:thyroid stimulating hormone, 促甲状腺素:刺激:抑制下丘脑垂体甲状腺甲状腺激素甲状腺功能的调节 下丘脑TRHTSH垂体甲状腺无机碘循环甲状腺激素甲状腺刺激性抗体cAMP 兴奋甲状腺口服甲状腺激素下丘脑T3,T4兴奋实验：鉴别甲亢 TSH(mU/L)时间306090120min正常甲亢 静脉推注人工合成的TRH500g前、后15、30、60、90和120分钟分别测定TSH，血中TSH在30min可达高峰，常比基础值升高2倍（较注射前约增

21、加）。注射TRH24小时后，血清TSH水平恢复至基础水平 2.131I摄取率24小时3小时吸碘率(%)正常甲亢测定甲状腺基础吸碘率：试验当日空腹以及口服131INa l74185kBq（25uCi）后3、24小时用同位素计数器测定其甲状腺的放射性脉冲数，与标准源比较，求出相对百分比（吸碘率）甲状腺吸131I率：正常值为3小时5%25%，24小时为1545，高峰在24小时出现 甲亢患者各时相值均大于正常上限，摄131速度加快，部分患者高峰可前移至3小时。此方法诊断甲亢的符合率可达90，但没有观察疗效的意义 抑制试验 口服甲状腺素片60mg，tid14d或T3 20g,tid6d，前后分别测定一次

22、甲状腺吸碘率，计算抑制率 抑制率（）=（第一次24h摄131I率-第二次24h摄131I率）/第一次24h摄131I率）100% 也叫TBII(TSH-binding inhibitory immunoglobulin）阳性率75%96%,平均30%40%检测原理:抗原-抗体反应,不反映生物活性,因此包括了TSAb(thyroid-stimulating antibody)和TSBAb(TSH-stimulating blocking antibody)二、 自身抗体TSAb采用转染了人类TSH受体的中国仓鼠卵巢细胞为效应细胞,测定cAMP水平阳性率85%100%三、 影像学核素扫描（SPEC

23、T）甲状腺超声甲状腺CT眼部CT/MRI 图1：正常甲状腺显像甲状腺双叶呈蝴蝶状，双叶内放射性分布均匀甲亢患者SPECT，双侧甲状腺呈热结节显像甲状腺核素扫描 图2：热结节(右叶）甲状腺失去正常形态，甲状腺右叶可见一个类圆形放射性分布浓集区，左叶轮廓欠清晰，放射性分布稀疏。二维超声图像显示肿大的甲状腺 甲状腺超声（1）甲状腺超声（2）CDFI显示甲状腺内“火焰样”血流 甲状腺CT气管两侧较高密度的软组织影为甲状腺Graves眼病眼外肌增粗 双侧内直肌梭形肿胀诊断标准 （一）功能诊断 1.确定甲状腺毒症(thyrotoxicosis) （1）高代谢临床表现 （2）甲状腺激素水平增高的依据 TT4

24、，FT4(或TT3、FT3)增高及TSH降低（必须测定） 2.确定甲状腺毒症的原因 （1）病史，体征 （2）辅助检查，功能试验(二)病因诊断 GD的诊断 .甲状腺弥漫性肿大 .浸润性突眼/胫前黏液性水肿/指端粗厚 .TRAb/TSAb鉴别诊断 1.是否为甲亢（单纯性甲状腺肿、神经症、肌病） 2.甲亢病因的鉴别诊断 1)甲状腺炎症和hyperthyroidism的鉴别:病史,体检和I131摄 取率和甲状腺SPECT 2)hyperthyroidism病因的鉴别 GD/结节性毒性甲状腺肿/甲状腺自主高功能腺瘤 GD 毒结节 腺瘤.1 生率 80% 10% 5%2 PECT 均匀性增强 灶状分布 仅

25、肿瘤部位增强3 超声波 弥漫性肿大 多个结节 单个肿瘤,有包 膜4 GD的其他 表现 有 无 无 GD与结节性毒性甲状腺肿、腺瘤的鉴别要点治 疗 治疗的理论基础 Graves病是一种自身免疫性疾病，有发作与自发缓解的倾向（规律） 在疾病发作期间将甲状腺功能维持在正常范围 等待自身免疫反应消退 除非存在严重的有可能威胁到视力的Graves眼病，一般不用免疫抑制剂 Graves病的治疗主要牵涉到甲亢和Graves眼病两方面的治疗 （一） 一般治疗：饮食、营养、休息，禁用高碘食物或药物（二） 甲亢的治疗:药物,放射性碘和手术治疗 1.抗甲状腺药物治疗 1 硫脲类和咪唑类 药理：通过抑制过氧化物酶抑制

26、甲状腺素合成 用途：主要治疗/辅助治疗 主要药物:甲硫咪唑(methimazole,MM) 丙基硫氧嘧啶(PTU) 疗程：12年NCNSOCH2CH2CH36-丙基, 2-硫脲嘧啶 (PTU)1 甲基, 2 巯基咪唑 (MMI)抗甲状腺药物-OCH2CH3 (CBZ)llONCNH2SH2CHNCNSNCNSOCH2CH2CH3硫脲T3 T4的合成I_活性碘碘化酪氨酸（1碘酪氨酸和2碘酪氨酸 ）TPO催化缩合耦联3碘甲状腺原氨酸(T3)4碘甲状腺原氨酸(T4)脱碘(脱碘酶)代谢产物（经肠、胃、胆道排除）NISTPOATD()TSH+（+）ATD(）TSH(+)甲状腺滤泡上皮细胞摄入碘并活化I-

27、 NIS转运活性碘NIS 钠碘同向转运体（碘泵）TPO 甲状腺过氧化物酶TSH(+)TPO催化ATD(）TSH(+)甲状腺滤泡内酪氨酸碘化甲状腺球蛋白滤泡上皮细胞碘化酪氨酸三碘甲状腺酪氨酸四碘甲状腺酪氨酸酪氨酸残基 绿色碘化酪氨酸 红色T3、T4 蓝色酪氨酸残基甲状腺滤泡甲状腺激素的释放溶酶体滤泡细胞水解T3T4释放入血甲状腺滤泡抗甲状腺药物的作用机制抑制甲状腺素合成（碘化过程）抑制T4向T3转化（PTU600mg/d）免疫调节作用降低TRAb、细胞间黏附分子-1、IL-2和IL-6受体诱导甲状腺内淋巴细胞凋亡，减少活化的T淋巴细胞增加抑制性T淋巴细胞，减少辅助性T淋巴细胞、自然杀伤细胞减少H

28、LA II类抗原表达甲状腺内抗甲状腺药物的作用机制抑制TPO催化的酪氨酸残基碘化 细胞免疫减弱？ 缓解? 降低RAI治疗后的TSI升高程度?对甲状腺内淋巴细胞和免疫系统的作用ATD分子中含硫基或巯基,逆浓度梯度主动在甲状腺中浓聚.药物通过阻止甲状腺球蛋白中的酪氨酸残基被甲状腺氧化酶介导的碘化,而抑制甲状腺素的合成.药物的其他作用:PTU阻断T4-T3转换。免疫抑制作用,如抗体免疫分子等随甲亢控制而降低。诱导甲状腺内淋巴细胞凋 亡,HLA分子表达下降。增加血抑制性T,降低辅助T，NK。 适应证：病情轻、甲状腺轻中度肿大年龄在20岁以下，孕妇、年迈体弱或合并严重心、肝、肾等病而不宜手术者术前准备，

29、或手术后复发不宜用131I治疗作为放射性131I治疗前后的辅助治疗 评价： 应用最广，疗效肯定，一般不会引起永久性的甲状腺功能减退。但仅能获得40%60%治愈率，且疗程较长，需12年或更长，停药后复发率较高。药物的副作用时有发生 给药方式： 逐渐减量方式（back-titration regimen） 控制期减量期维持期不良反应(前3月多见)： 严重的(必须停药）粒细胞缺乏症 剥脱性皮炎 中毒性肝炎（黄疸） 一般的（对症处理）皮疹 白细胞减少 转氨酶轻度升高 停药与复发问题 复发系指甲亢完全缓解，停药半年以后再度发生甲亢者。主要在第1年。3年后则明显减少 停药前除临床表现及T3、T4、rT3和

30、TSH正常外，如T3抑制试验和TRH兴奋试验正常，血TSAb浓度明显下降或阴转者复发的可能性较小 2碘 作用机制 抑制T4的释放 抑制T4的合成（Wolff-Chaikoff effect) 抑制T4向T3的转化 适应证 甲状腺危象 手术前准备 甲亢患者应低碘饮食,否则甲亢不易控制 3受体阻滞剂 改善交感神经兴奋性增高的症状 与碘剂等合用于术前准备131I治疗前后及甲状腺危象 哮喘、喘息型支气管炎患者禁用 心衰患者慎用 2. 放射性131I治疗 原理 适应证 (1)中度甲亢、年龄在25岁以上的患者 (2)对抗甲状腺药有过敏等反应而不能继续使用，或长期治疗无效，或治疗后复发者 (3)不宜手术，或

31、术后复发或不愿手术者 禁忌证 （1）妊娠、哺乳期妇女(131I可进入胎盘和乳汁) （2）年龄在25岁以下者 （3）有严重心、肝、肾等功能衰竭或活动性肺结核者 （4）白细胞在3109/L以下或中性粒细胞低于1.5109L者 （5）重症浸润性突眼症 （6）甲状腺危象 131I口服2h3h后几乎全部吸收入血,迅速被甲状腺滤泡细胞浓聚、氧化和有机化。131I衰变产生的粒子通过电离作用破坏甲状腺细胞。粒子在甲状腺内的平均射程只有1mm2mm,所以它的电离作用只限于甲状腺组织本身，一般不会对其周围组织造成辐射损伤。23个月内可使甲状腺滤泡细胞发生坏死和血管闭塞，增生的甲状腺组织如同做了一次“不流血的手术”

32、，90%左右的病人在36个月内甲亢治愈。131I治疗甲亢的原理剂量及疗效 剂量根据甲状腺估计重量及最高摄131I率推算 病情较重者特别是合并甲亢性心脏病伴心衰者先用抗甲状腺药物治疗3个月，待症状减轻后，停药35d，然后服131I 治疗后24周症状减轻，甲状腺缩小，体重增加，34个月后60%以上可治愈。如半年后仍末缓解可进行第2次治疗 并发症 （1）放射性甲状腺炎：见于治后7l0d，个别可诱发危象 （2）突眼的变化：不同的患者结果不一致 （3）甲减：暂时和永久性 适应证（1）中、重度甲亢，长期服药无效，停药后复发，或不愿长期服药者（2）甲状腺巨大，有压迫症状者（3）胸骨后甲状腺肿伴甲亢者；结节性甲状腺肿伴甲亢者3. 手术治疗（1）