作用于胆碱受体的药物分类和临床应用

1、作用于胆碱受体的药物分类和临床应用内 容 提 要概 述拟胆碱药M胆碱受体阻断药N1胆碱受体阻断药第一节 概 述传出神经系统的解剖学分类传出神经自主神经Autonomic nerve运动神经Somatic motor nerve交感神经Sympathetic nerve副交感神经Parasympathetic nerveSomaticMotorSympatheticPara-sympatheticAutonomic Nervous System骨骼肌SkeletalMuscle心血管、平滑肌器官等心脏、平滑肌器官、腺体等 节前交感神经起源 T1-L3 Spinal Cord 节前副交感神经 起源

2、 Brainstem S2-S4 Spinal Cord节后交感神经: 起源交感链 腹腔内神经节节后副交感神经: 起源 脑神经节 效应器神经节Sympathetic nervous system has a long postganglionic connectionParasympathetic nervous system has a short postganglionic connection传出神经按递质分类胆碱能神经Cholinergic nerve去甲肾上腺素能神经Noradrenergic nerve1. 全部交感神经和副交感神经 节前纤维2. 全部副交感神经节后纤维3. 运动

3、神经4. 极少数交感神经节后纤维（sweat glands）大部分交感神经节后纤维传出神经按递质分类 NE ACh 交感神经节前纤维 交感神经节前纤维 ACh NM肾上 腺髓 质副交感神经节前纤维 运动神经 , a 受体 NN ACh , a 受体 节后纤维 节后纤维 AdrM-R NN AChAChNN ACh一、胆碱能神经的递质及其受体递质：乙酰胆碱 （acetilcholine，ACh）ACh的合成、贮存、释放和消除1)合成： ChAc 胆碱 + AcCOA ACh 2）贮存 ：囊泡；部分游离形式在胞浆3）释放： 量子释放：每个囊泡释放的ACh的量为一个量子。一次神经冲动以胞裂外排的形式

4、可引起200300个量子释放。4) 消除由乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AchE)分解: AchE Ach 胆碱+乙酸一分子的AchE水解6105 个ACh分子/min。 胆碱受体 （Cholinergic Receptors）能与ACh结合的受体烟碱型胆碱受体 Nicotinic Receptors，N受体 存在于神经节细胞、肾上腺髓质嗜铬细胞、神经肌肉接头骨骼肌细胞膜等部位 两种亚型： NM (nicotinic muscle) (N2) 位于神经肌肉接头骨骼肌细胞膜 NN (nicotinic neuronal) (N1) 位于神经节细胞膜、中枢神经系统N胆碱

5、受体：属配体门控离子通道型受体5个亚基：2、亚基有Ach的结合位点。Ach+亚基 离子通道开放 Na+、 Ca2+、K+离子流动。 Na+、Ca2+ 进入细胞，肌肉收缩。 synaptic vesicleaxon ending of presynapic cellpostsynapic cellsynaptic cleftreceptor for neurotransmitterions that affect membrane excitabilityneurotransmitter molecule in synaptic cleftreceptor for the neurotransm

6、itter on postsynapic cell胆碱受体 N胆碱受体 存在于节后胆碱能神经支配的效应器细胞膜上 。 毒蕈碱型胆碱受体 （Muscarinic Receptors，M受体） 五种亚型： M1 胃壁细胞、神经节及中枢神经细胞 M2 心脏等 M3 外分泌腺、平滑肌、血管内皮等 M4 CNS（？） M5 CNSM受体属G蛋白偶联型受体ACh与M1或M3受体结合G蛋白(Gq/11) 激活磷脂酶C(PLC)激活磷脂酰肌 醇酯分解三磷酸肌醇(IP3)内质网贮存的Ca2+释放胞浆内Ca2+浓度升高平滑肌收缩、腺体分泌增加M1，M3 胆碱受体的信号转导机制。M1/M3 Stimulate Ph

7、ospholipase CGp(DAG)传出神经系统受体 胆碱受体 M胆碱受体ACh与心脏M2受体结合G蛋白(Gi/Go)激活钾通道激活抑制腺苷酸 环化酶(AC) 抑制L-型钙通道心肌动作电位时程缩短心肌收缩减弱、 房室结传导减慢cAMP水平下降心脏起搏电流减弱， 自律性下降M2 胆碱受体的激动效应 M2 Receptor Regulation of K+/Ca2+ Channelsenhancement of potassium conductance through Gp - resulting in hyperpolarization prevent Ca 2+ influx传出神经系统

8、受体 胆碱受体 M2胆碱受体突触前膜也有M、N受体， M受体兴奋，抑制ACh释放（负反馈） N受体兴奋，促进ACh释放（正反馈）二、作用于胆碱受体的药物分类拟胆碱药胆碱受体激动药 M、N胆碱受体激动药（完全拟胆碱药） Ach 氨甲酰胆碱 M 胆碱受体激动药 （M型拟胆碱药 ）pilocarpine2) 胆碱酯酶抑制药 neostigmine physostigmine 传出神经系统药物分类 拟胆碱药抗胆碱药 M胆碱受体阻断药 阿托品类生物碱及 其合成代用品 N1胆碱受体阻断药（神经节阻滞药） N2胆碱受体阻断药（骨骼肌松弛药）传出神经系统药物分类 抗胆碱药第二节 拟胆碱药一、乙酰胆碱特点：为神

9、经递质，可人工合成。化学性质不稳定，作用广泛，选择性低，迅速被胆碱酯酶破坏无临床价值，为药理实验工具药（一）药理作用 直接激动M和N胆碱受体，兼具M样作用和N样作用。1M样作用 心脏：心率，心肌收缩力血管：扩张，血压平滑肌：支气管、胃肠道、泌尿道、子 宫收缩，眼：虹膜括约肌和睫状肌收缩腺体：汗腺、支气管腺、消化腺分泌。2N样作用 激动Nl胆碱受体：全部神经节兴奋 肾上腺髓质嗜铬细胞释放肾上腺素。节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋，综合结果较复杂。除心血管系统外，其他系统通常表现为M样作用占优势。 过大剂量神经节从兴奋转入抑制。激动N2胆碱受体：骨骼肌收缩。3中枢作用 不易通过血脑脊液屏

10、障，全身给药无明显中枢作用。兔颈动脉内注入脑电图的惊醒反应， 阿托品阻断。（二）应用 药理作用过于广泛，选择性差， 在体内迅速被胆碱酯酶水解， 无临床应用价值， 仅作为医学研究用的工具药。毛果芸香碱 （pilocarpine, 匹鲁卡品)为从pilocarpus植物中提取的生物碱（alkaloid) M受体激动药毛果芸香碱（一）药理作用 直接激动M胆碱受体，对眼和腺体的作用最明显。1眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛2腺体：分泌，以汗腺和唾液腺最明显。1.对眼睛的作用(1)缩瞳myosis 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小The reduce of intraocular

11、pressure（2）降低眼内压：缩瞳虹膜向中心拉紧虹膜根部变薄前房角间隙 房水易于通过巩膜静脉窦进入循环眼内压(3)调节痉挛何谓眼调节作用？通过晶状体聚焦，使物体成像于视网膜上，看清物体的作用。Accommodation of focus for near vision调节痉挛（二）临床应用滴眼：应紧压内眦以防吸收。1、青光眼 2、虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 全身给药：阿托品等抗胆碱药中毒的解救。第三节 M 胆碱受体阻断药 阿托品和阿托品类生物碱 （山莨菪碱和东莨菪碱） M胆碱受体阻断药 颠茄生物碱合成、半合成品含阿托品类生物碱的主要植物颠茄 BelladonnaM胆碱

12、受体阻断药阿托品类生物碱含阿托品类生物碱的主要植物曼陀罗M胆碱受体阻断药含颠茄生物碱的主要植物洋金花M胆碱受体阻断药阿托品类生物碱含颠茄生物碱的主要植物茛菪阿 托 品 atropine从茄科植物中提取，为消旋莨菪碱。现已人工合成。对M受体的阻断有高选择性对M1M5均阻滞，与窦房结M2受体的亲和力较强。大剂量也可阻滞N1受体。（一）药理作用1心血管系统（1）心率：与剂量、迷走神经张力及合用全麻药有关。治疗剂量，最初有时心率轻度短暂， 先兴奋迷走神经中枢。 阻断突触前膜M1受体，促进Ach的释放较大剂量，阻断窦房结的M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制，使心率。乙醚浅麻醉时，交感神经兴奋，静注阿托品

13、可引起明显的窦性心动过速。氟烷麻醉时，迷走神经张力增高，阿托品用于防止心动过缓常规术前用药麻醉过程中出现心动过缓时静脉给药。硫喷妥钠和N2O麻醉时，注射阿托品可引起轻度心率增快。（2）房室传导： 对抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞和心律失常。（3）血管与血压：治疗量无明显影响，（多数血管缺乏胆碱能神经支配）。大剂量解除小血管痉挛，尤以皮肤血管扩张为著，潮红温热。机制不清。 直接扩血管； 机体对阿托品引起的体温升高的代偿性散热反应； 大剂量阿托品能阻滞受体。2腺体分泌 抑制。唾液腺和汗腺最敏感。口干和皮肤干燥支气管腺体较敏感，呼吸道分泌明显较大剂量抑制胃液分泌，对胃酸影响小，胃酸的分泌还受组胺、

14、胃泌素等体液因素的调节。3眼扩瞳升高眼内压调节麻痹(1)扩瞳 Mydriasis阻滞虹膜括约肌M受体，虹膜括约肌松弛瞳孔扩大。(2)升高眼内压 increased intraocular pressure. 扩瞳虹膜退向边缘前房角间隙变窄房水回流受阻眼压。(3)调节麻痹 cycloplegia睫状肌M受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度减低,视近物模糊,视远物清楚称调节麻痹。 睫状肌 悬韧带晶状体4平滑肌 松弛多种内脏平滑肌，对过度活动或痉挛的作用更显著。胃肠道：抑制平滑肌痉挛，蠕动幅度和频率缓解胃肠绞痛； 括约肌反应取决于功能状态，较弱且不恒定。膀胱：对逼尿肌有解

15、痉作用；胆道、输尿管和支气管：解痉较弱。对子宫平滑肌影响较小。5中枢神经系统 兴奋延髓和高位大脑中枢，阻滞中枢起抑制作用的M2受体。临床剂量：呼吸频率，偶见呼吸深度稍有。25mg：烦躁不安、多语、谵妄等毒性反应症状。剂量更大：幻觉、定向障碍、运动失调和惊厥等，有时由兴奋转为抑制昏迷、呼吸衰竭 死亡（二）临床应用1麻醉前用药 抑制唾液腺、消化道和呼吸道的分泌，防止喉痉挛和支气管痉挛，抑制心血管的迷走神经反射，减低胃肠道张力，抑制蠕动和痉挛。2抗心律失常 迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓 器质性房室传导阻滞无效继发于窦房结功能低下出现的室性异位节律大剂量用于锑剂中毒引起的严重心律失常。心源性昏厥

16、（Adams Stokes综合征）疗效甚微，甚或完全缺如。心梗要慎用，因心率，心肌缺血。3解除平滑肌痉挛 用于各种内脏绞痛。胃肠绞痛及膀胱刺激症状疗效较好；胆绞痛和肾绞痛宜加用镇痛药，4拮抗新斯的明引起的心率缓慢 非去极化肌松药呼吸抑制 （-） 新斯的明 心动过缓 （-） 事先或同时给阿托品5解救有机磷酸酯类中毒。6眼科 查眼底 验光 虹膜睫状体炎禁忌证青光眼、幽门梗阻、前列腺肥大禁用；心肌梗死、心动过速、高热慎用。（四）不良反应 作用非常广泛，当利用某一作用时，其他作用便成为副作用。常见：口干、视力模糊、心悸、皮肤干燥、潮红、体温、排尿困难、便秘严重：中枢兴奋躁动、不安、呼吸深快、谵妄、幻觉

17、、定向障碍、震颤、木僵、惊厥最后：昏迷和呼吸衰竭。中枢毒性反应中枢抗胆碱能综合征 iv毒扁豆碱12mg 迅速纠正东莨菪碱 scopolamine（一）药理作用1中枢作用 抑制和兴奋双相作用，以抑制为主。小剂量：镇静，较大剂量：催眠。个别病人：特别是受刺激时，不安、激动、幻觉乃至谵妄等阿托品样兴奋症状。中枢抑制原理未明。阻滞大脑皮质与脑干网状结构起兴奋作用的M1胆碱受体，阻滞中枢受体，影响5羟色胺的活性。遗忘作用强，增强吗啡类的镇痛作用，是阻滞中枢M胆碱受体的结果。轻度兴奋呼吸中枢，对吗啡的呼吸抑制作用具有微弱的拮抗作用。2外周作用 扩瞳、调节麻痹和抑制腺体分泌比阿托品强，对心血管的作用较弱。（

18、二）临床应用1麻醉前用药 与吗啡或哌替啶合用， 遗忘、镇静及抑制腺体分泌作用比阿托品强，不易引起心动过速，较为常用。 老年人易引起谵妄，小儿易使体温失控，宜慎用。2防治晕动病和治疗震颤麻痹。3静脉复合麻醉 与哌替啶、氯丙嗪等组成复合麻醉， 但麻醉作用弱，不良反应多，现仅用于断肢再植手术。4戒毒 试用于阿片类和烟草依赖的戒断 （三）不良反应 有时会引起烦躁、幻觉等兴奋症状，主要见于老年人。其余不良反应与阿托品相似，但多数程度较轻。禁忌证同阿托品。山莨菪碱（654）anisodamine人工合成品654-2外周抗胆碱对抗Ach所致的平滑肌痉挛和血压下降， 与阿托品相似而稍弱。解除小血管痉挛，改善微

19、循环，增加组织的血液灌注量。扩瞳和抑制唾液分泌仅为阿托品的120110。不易透过血脑脊液屏障，中枢作用很弱。抑制血栓素（TXA2）的合成。用途、副作用及禁忌证均与阿托品相似 与阿托品相比，其特点如下： 1 .中枢兴奋作用弱 2 .扩瞳作用弱 3 .抑制唾液分泌作用弱 4 .选择性解除血管痉挛 5 .选择性解除平滑肌痉挛 临床应用 1 感染中毒性休克 2 内脏平滑肌绞痛 不良反应，禁忌证同阿托品 格隆溴铵合成品，难透过血-脑屏障，无中枢作用外周抗胆碱作用强而持久，为阿托品的56倍，维持时间较阿托品长34倍。抑制胃酸分泌确实，胃肠道解痉不肯定可用作麻醉前用药用新斯的明拮抗非去极化型肌松药过量时，为防止心动过缓，可加用格隆溴铵哌仑西平（pirenzepine）选择性M1受体阻滞药，减少胃酸分泌作用较强。抑制迷走神经兴奋引起的胃酸分泌，抑制胃泌素介导、组胺释放而致的胃酸分泌与胃壁细胞的M受体有高度亲和力，一般治疗剂量，仅抑制胃酸分泌，用于消化性溃疡的治疗。对其它效应器影响轻微，不易透过血-脑屏障，不良反应少。盐酸戊乙奎醚新型抗胆碱药，能透过血-脑脊液屏障，兼有中枢和外周抗胆碱作