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文档简介
1、2型糖尿病的炎症学说Inflammatory theory of type 2 diabetes mellitus第1页,共31页。Background 最近流行的糖尿病炎症学说为个体从肥胖到糖尿病特别是2型糖尿病的进程提出了新的研究方向,而其中的主要观点认为:1、2型糖尿病患者中胰岛素耐受和胰岛素分泌缺陷是由相应组织中慢性炎症引起的, 炎症反应在从肥胖转变为2型糖尿病进程起关键作用;2、2型糖尿病患者中的炎症反应是一种促炎反应,主要由巨噬细胞M1诱导极化引起, 包括促炎因子如IL-1,TNF-,以及趋化因子的释放;3、肥胖个体中脂肪等组织炎症反应从抗炎到促炎的转变,主要受NLRP3炎症小体调
2、控;4、脂肪细胞在肥大过程中,因合成需求增加所导致的内质网应激,同样也能激活炎症 通路。()第2页,共31页。Background多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱胰岛素分泌缺陷生物效应降低(胰岛素抵抗)眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭多饮、多食、多尿、体重减少第3页,共31页。1型糖尿病2型糖尿病其他特殊类型糖尿病胰岛细胞抗体(ICA)谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)自身免疫性(免疫介导糖尿病)特发性糖尿病(原因不明)胰岛素自身抗体(IAA)以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗胰岛细胞功能基因异常胰岛素作用基因异常胰腺外分泌疾病所致继发性
3、糖尿病药物和化学制剂诱导的糖尿病其他伴有糖尿病的遗传综合征90%以上更强的遗传易感性Background第4页,共31页。急性并发症慢性并发症酮症酸中毒糖尿病高渗乳酸酸中毒糖尿病肾病毛细血管间肾小球硬化症糖尿病视网膜病变糖尿病性心脏病变糖尿病脑血管病变糖尿病神经病变糖尿病足Background第5页,共31页。腹部肥胖部位观察到一个低水平的慢性炎症和激活的免疫系统T2DM可能是由细胞因子介导的炎症反应,炎症在其发病机制中起媒介作用。肥胖代谢紊乱T2DM炎症学说Background第6页,共31页。Inflammatory markers(百替生物)白细胞计数;血浆凝集因子:纤溶酶原激活物抑制剂
4、-1(PAI-1);急性时相反应蛋白:C反应蛋白(CRP),血清淀粉样蛋白A(SAA);促炎细胞因子:TNF-,IL-1,IL-6;趋化因子;肥胖,T2DM肥胖,T2DM体重减轻第7页,共31页。CRP和hs-CRPCRP是一种能和肺炎链球菌的荚膜C多糖结合,由5个相同的亚单位以非共价键聚集形成的环状五聚体蛋白。多由白细胞介素IL-6等炎性分子刺激肝脏细胞合成。hs-CRP是在提高分析灵敏度情况下,所测得的CRP。第8页,共31页。鉴别细菌和病毒感染的首选指标冠心病患者未来心血管病发病和死亡的预测指标T2DM发展的预测指标(IL-6)炎症水平指标CRP和hs-CRP第9页,共31页。 巨噬细胞
5、渗入,产生促炎因子,包括TNF,IL-6,IL-1,通过自分泌和旁分泌,促进胰岛素耐受,并激活JNK,NF-B通路干扰胰岛素信号通路。Tissue inflammation第10页,共31页。Adipose tissue第11页,共31页。Adipose tissue第12页,共31页。这种免疫细胞的失衡,导致全身炎症反应和外周胰岛素耐受。特点巨噬细胞和促炎T淋巴细胞大量增加,从一种抗炎状态转变为一种促炎状态。巨噬细胞从M2型转变为M1。主要分泌TNF,IL-6,IL-1。Adipose tissue第13页,共31页。分泌促炎因子为主受IFN-,LPS,TNF-刺激产生分泌ROS,RNS,T
6、NF-,IL-6,IL-12,IL-23,IL-1等主要发挥针对微生物的炎症反应,发挥宿主免疫功能,同时可造成免疫损伤干扰胰岛素信号,促使耐受M1极化分泌抗炎因子为主受IFN-,IL-4,IL-13刺激产生分泌TGF-,VEGF,EGF,IL-10等在炎症反应后期发挥抗炎作用,促进创伤修复和纤维变性提高胰岛素敏感性M2极化肥胖Adipose tissue第14页,共31页。Visceral adipose tissues腹部肥胖更加危险反应腹部内脏器官脂肪积聚更高的T2DM相关性更加强烈的促炎反应第15页,共31页。Liver非酒精性脂肪肝(NAFLD)经常伴随腹部肥胖,并在T2DM个体中流行
7、性增加。良性脂肪变性脂肪性肝炎肝硬化肝癌炎症TNF-,IL-6,IL-1过表达第16页,共31页。大量巨噬细胞,Kupffer细胞,超过总肝细胞10%Kupffer细胞诱导M2激活型,能够改善胰岛素耐受并延缓NAFLD进程肥胖个体中,Kupffer细胞数目没有增加,但激活状态改变,其机制目前还没有脂肪组织中巨噬细胞那么清楚。Liver第17页,共31页。Muscle肌肉是另一个在肥胖和T2DM个体中胰岛素耐受的主要位点。巨噬细胞渗透人骨骼肌中,特别是肌间的脂肪细胞库中。和脂肪组织一样,M1型促进炎症介质表达,导致胰岛素耐受。但其效果与脂肪、肝脏相比要小得多。相关机制有待进一步研究。第18页,共
8、31页。Pancreas从肥胖诱导的胰岛素抵抗发展成为T2DM,与持续性慢性高血糖相关,而这又是机体为补偿胰岛细胞受损所致。T2DM个体中,观察到胰腺炎症反应,包括淀粉样沉淀,纤维变性,细胞加速死亡,巨噬细胞渗透,促炎因子和趋化因子增加。特别地,IL-1高表达和释放。第19页,共31页。Sensors and mediators of inflammation第20页,共31页。NLRP3炎症小体激活诱导的IL-1产生现象首先在胰腺细胞和渗透入胰岛的巨噬细胞中发现。与持续暴露于高水平脂肪酸和葡萄糖诱导胰岛炎症,从而导致细胞加速凋亡和胰岛素分泌受损有关。另外,胰岛淀粉样多肽(IAPP),通过激活
9、NLRP3炎症小体,从而促进IL-1的产生。大量证据表明,NLRP3炎症小体在肥胖诱导的胰岛素耐受中起关键作用。相比于肥胖病人的皮下脂肪组织,内脏脂肪组织的毒害作用与上调和激活NLRP3炎症小体相关。NLRP3 inflammasome第21页,共31页。MHO and MUOMHO(30%)( Metabolically healthy obesity )代谢紊乱T2DM心血管疾病内脏脂肪/皮下脂肪肝脏脂肪性变炎症反应NLRP3炎症小体MUO(70%)( Metabolically unhealthy obesity )第22页,共31页。MHO and MUO第23页,共31页。MHO a
10、nd MUO第24页,共31页。NLRP3炎症小体高糖脂肪酸磷脂酸尿酸细胞因子趋化因子MHO and MUO第25页,共31页。饱和脂肪酸更够诱导炎症级联反应在巨噬细胞和脂肪细胞中,通过激活NLRP3炎症小体。不饱和脂肪酸则表现出强抗炎作用,提升在肥胖和T2DM个体中的胰岛素敏感性,抑制NLRP3炎症小体,并起保护作用。MHO and MUO第26页,共31页。Other reasons肥大过量营养摄取合成需求增加内质网应激激活炎症通路第27页,共31页。Anti-inflammatory therapeutic perspectivesAnti-TNF-Anti-IL-1IL-1受体阻断剂:
11、阿那白滞素(anakinra)IL-1拮抗剂:gevokizumab,canakizumab,LY2189102水杨酸钠和阿司匹林:被证明在治疗T2DM中发挥疗效,抑制NF-B活性。水杨酸盐双水杨酸酯:作为水杨酸盐的前药,减少导致黏膜出血风险,提高胰岛素敏感性和葡萄糖控制。第28页,共31页。Anti-inflammatory therapeutic perspectivesB细胞调节T细胞功能在胰岛素耐受中发挥重要作用通过直接接触促进促炎T细胞分化和促炎因子释放B细胞作为治疗T2DM潜在治疗靶位点B细胞第29页,共31页。Anti-inflammatory therapeutic perspectivesGWAS(genome
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