药物化学CJ-09抗过敏药及抗溃疡药物课件(PPT 112页)

1、2022/7/20第9章 抗过敏药和抗溃疡药物Antiallergic and Antiulcer Drugs第1页，共112页。2组胺Histamine组胺的生理作用组胺的结构组胺的生物合成组胺的存在和释放组胺受体第2页，共112页。3Histamine的生理作用重要的化学递质在细胞之间传递信息参与一系列复杂的生理过程第3页，共112页。4组胺的结构Histamine 4（5）-（2-氨乙基）咪唑第4页，共112页。5Histamine的生物合成组胺酸脱羧酶HistamineHistidine 组氨酸第5页，共112页。6组胺的存在和释放存在于肥大细胞中组胺释放进入细胞间液当机体受到如毒素、

2、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时肥大细胞的细胞膜改变,释放介质，引起过敏反应第6页，共112页。7组胺受体受 体组 织 作 用 H1肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌 收 缩毛细血管松 弛大脑 失眠（唤醒） H2胃酸分泌导气管和血管平滑肌松 弛心脏正性变时和变力 免疫活性细胞抑制细胞功能 H3脑抑制组胺的合成与释放肺 抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩第7页，共112页。8抗组胺药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药 色甘酸钠 受体拮抗剂 组胺H1受体拮抗剂 抗过敏药 组胺H2受体拮抗剂 抗溃疡药第8页，共112页。第一节抗过敏药（Antiallergic Dru

3、gs）第9页，共112页。10本节要点H1受体拮抗剂的类型及特点重点药物马来酸氯苯那敏氯雷他定西替利嗪非镇静性抗组胺药第10页，共112页。11抗过敏药（Antiallergic drugs）近20年全球变态反应性疾病发病率成倍增长，世界变态反应组织（WAO）指出，全球变态反应患病率高达22%美国过敏性疾病的发病率约为20-40，已成为美国第六大慢性疾病。欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10-20英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。在中国，过敏性鼻炎的患者接近1.

4、5亿，过敏性哮喘的患者接近2000万，世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。 第11页，共112页。12哌罗克生Piperoxan早期经典的抗组胺药物1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生对支气管痉挛有保护作用开始H1受体拮抗剂研究 第12页，共112页。13电子等排原理组胺H1受体拮抗剂分类 第13页，共112页。14组胺H1受体拮抗剂分类 乙二胺类 曲吡那敏； 哌嗪类 西替利嗪； 氨基醚类 苯海拉明； 丙胺类 氯苯那敏； 三环类 氯雷他定； 哌啶类 咪唑斯汀第14页，共112页。15一、乙二胺类H1受体拮抗剂基本结构：Ar ,Ar可为苯基、 取代苯基或杂环

5、R及R常为甲基，也可环合成杂环。第15页，共112页。16作用特点：抗组胺作用弱于其他结构类型具有中等程度的中枢镇静作用可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。一、乙二胺类H1受体拮抗剂第16页，共112页。17 乙二胺类代表药物曲吡那敏（Tripelennamine）吡啶基第17页，共112页。18 见效快，效果强，而且作用时间长，非镇静Cetirizine*西替利嗪（仙特明）乙二胺类代表药物乙二胺结构环化成哌嗪环第18页，共112页。19二、氨基醚类H1受体拮抗剂 基本结构：在研究双芳烷基胺类药物的过程中，考虑到 和 基团是电子等排体，得到氨基醚类活性化合物，而产生抗组胺作用第19页

6、，共112页。20氨基醚类代表药物苯海拉明 抗过敏药,对抗组织胺引起的毛细血管扩张和通透性增加。 也用于晕动病的治疗有明显的中枢镇静作用常见嗜睡、头晕、口干等不良反应 苯海拉明 Diphenhydramine“白加黑”黑片里什么成分让我夜里睡的香？第20页，共112页。21氯马斯汀 非镇静性抗组胺药氯马斯汀 Clemastine氨基醚类代表药物第21页，共112页。22三、丙胺类H1受体拮抗剂基本结构：运用电子等排原理，将上述乙二胺和氨基醚类药物结构中的N、O用CH代替获得丙胺结构的化合物。第22页，共112页。23三、丙胺类H1受体拮抗剂作用特点：丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有

7、所增加，抗组胺作用很强，作用时间也长。与乙二胺类、氨基醚类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。 第23页，共112页。24丙胺类代表药氯苯那敏（Chlorphenamine）曲普利啶（Triprolidine）几何异构体，反1000顺阿伐斯汀（Acrivastine）非镇静性抗组胺药第24页，共112页。25马来酸氯苯那敏N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍扑尔敏为消旋的Chlorphenamine MaleateChlorphenamine Maleate扑尔敏氯苯吡胺化学名：第25页，共11

8、2页。26马来酸氯苯那敏代谢：吸收迅速而完全排泄缓慢 作用持久极性代谢物 N-去一甲基 N-去二甲基 N-氧化物 第26页，共112页。27马来酸氯苯那敏作用：作用较强，用量少，副作用小用于过敏性疾病 鼻炎，皮肤粘膜的过敏 荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热 接触性皮炎 药物和食物引起的过敏性疾病副作用为嗜睡，口渴和多尿等。第27页，共112页。28马来酸氯苯那敏的合成 Sandmeyer 反应Leuckart 反应Cl氯化缩合缩合成盐第28页，共112页。29Sandmeyer 反应重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃第29页，共112页。30Leuckart 反应醛或酮在高温下与甲

9、酸铵反应得伯胺，除甲酸铵外，反应也可以用取代的甲酸铵或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺 DMF醛酮的还原胺化 第30页，共112页。31四、三环类化合物 基本结构将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团连接在一起，则可以得到三环类化合物连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的短链。 第31页，共112页。32四、三环类化合物 作用特点：较强的H1受体拮抗作用并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用适用于过敏性疾病 荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它第32页，共112页。33异丙嗪 Promethazine酮替芬 Ketotifen氯雷他定（Loratadine）

10、地氯雷他定（Desloratadine）赛庚啶 Cyproheptadine三环类化合物代表药第33页，共112页。34三环类化合物代表药盐酸赛庚啶其盐酸盐含1.5个结晶水作用强于马来酸氯苯那敏并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。第34页，共112页。35H1受体拮抗剂的发展第一代H1受体拮抗剂非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药第三代非镇静性抗组胺药第35页，共112页。36H1受体拮抗剂的发展第一代H1受体拮抗剂易于通过血脑屏障进入中枢脂溶性较高产生中枢抑制和镇静的副作用选择性不够强呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用马来酸氯苯那敏盐酸赛庚啶第36页，共112页。37

11、 非镇静性H1受体拮抗剂 难以通过血脑屏障进入中枢引入亲水性基团克服镇静作用西替利嗪对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用氯雷他定H1受体拮抗剂的发展第37页，共112页。38第二代非镇静性抗组胺药目前世界抗过敏药市场主要份额由UCB的西替利嗪和先灵葆雅（ScheringPlough）的氯雷他定占据。西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦占有压倒性优势 第38页，共112页。39氯雷他定 loratadine开瑞坦片 先灵葆雅公司非镇静性长效三环类抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药第39页，共112页。40氯雷他定 loratadine开瑞坦片 先灵葆雅公司为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗

12、胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别： 用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低第二代非镇静性抗组胺药第40页，共112页。41氯雷他定合成 醇解 烷基化 脱醇格氏反应 环合 去甲基同时酰胺化 第41页，共112页。42氯雷他定合成 醇解 烷基化 脱醇格氏反应 环合 去甲基同时酰胺化 地氯雷他定第42页，共112页。432-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐将二甲胺基用环状的叔胺（哌嗪）进行取代选择性作用于H1受体作用强持久第二代非镇静性抗组胺药 不易透过血脑屏障对M胆碱受体和

13、5-HT受体的作用极小第二代非镇静性抗组胺药盐酸西替利嗪第43页，共112页。44盐酸西替利嗪合成第44页，共112页。45哌啶类非镇静性抗组胺药第45页，共112页。46已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等）合用时可致严重的心脏病因心脏毒性撤消（息斯敏）第46页，共112页。47已撤销的非镇静性抗组胺药1999年，Janssen(杨森)公司自愿在全球撤消，FDA支持杨森公司撤消息斯敏的决定2002年SFDA要求生产企业严密观察和监测该药品的不良反应，提示临床注意合理使用2007年3月9日SFDA注销了该品种的批准文号。 现在，在市面上购买的息斯敏已经不是以阿司咪唑为主

14、要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。 第47页，共112页。48第三代抗组胺药非索非那定 特非那定代谢物羧酸特非那定左旋西替利嗪 西替利嗪的单一光学异构体 地氯雷他定 氯雷他定代谢物去乙氧羧基氯雷他定 去甲基阿司咪唑 阿司咪唑代谢物 第48页，共112页。49非镇静性抗组胺药总结氯马斯汀（氨基醚类） 阿伐斯汀（丙胺类） 西替利嗪（哌嗪类） 氯雷他定（三环类） 第三代抗组胺药第49页，共112页。50抗组胺药构效关系Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物NR1R2一般为叔胺，也可为环的一部分XN(乙二

15、胺类)、O(氨基醚类)、或 C(丙胺类)第50页，共112页。51抗组胺药构效关系n通常为2，芳环与叔氮原子距离为5060 nm 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异第51页，共112页。第二节 抗溃疡药（Antiulcer Drugs）第52页，共112页。53消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约有5-10% 在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。第53页，共112页。54粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤溃疡非溃疡溃疡的

16、成因图攻击因子第54页，共112页。55各类抗胃溃疡药物抗微生物药物 加强保护因子的药物抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药粘膜保护药第55页，共112页。56一抗酸药各类抗胃溃疡药物第56页，共112页。57质子泵抑制剂抗胆碱能药物H2 受体拮抗剂抗胃泌素药二抑制胃酸分泌药各类抗胃溃疡药物哌仑西平，阿托品西咪替丁，雷尼替丁奥美拉唑丙谷胺第57页，共112页。58硫糖铝三粘膜保护药枸椽酸铋钾各类抗胃溃疡药物第58页，共112页。59四抗微生物药物各类抗胃溃疡药物1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 2005年的诺贝尔生理学和医学奖 第59页，共112页。60本节

17、要点重点药物 -西咪替丁 结构、性质、作用 -雷尼替丁 结构、性质、作用 -奥美拉唑 作用机制、前药、合成熟悉抗溃疡药的分类掌握H2受体拮抗剂的构效关系了解H2受体拮抗剂的发展过程第60页，共112页。61一、H2受体拮抗剂 H2-Receptor Antagonist发展分类典型药物构效关系第61页，共112页。组胺（H2）受体拮抗剂的发现 合理药物设计Rational drug design第62页，共112页。63组胺的研究早在1920年以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌后来发现组胺是胃内壁的主要成分从而表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。第63页，共112页。64抗组胺药物 H

18、1受体拮抗剂 抗过敏疾病但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关组胺的研究第64页，共112页。65开始研究H2受体拮抗剂 1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始 H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物第65页，共112页。66保留部分改变部分组胺的结构改造 从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用第66页，共112页。67假想的H2受体拮抗剂第67页，共112页。68发现微弱作用的拮抗剂胍基四年研究200多个组胺衍生物 发现胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想第68页，共112页。69第一个H2受体拮

19、抗剂 侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效布立马胺（burimamide）第69页，共112页。70布立马胺（咪丁硫脲）的构效分析 布立马胺咪唑环的pka为7.25（37），比组胺的咪唑环的pka（pka 5.80）大，离子化倾向较大通过侧链的变化，使布立马胺的咪唑环pka值更接近组胺，可与受体更好的作用，增加拮抗活性布立马胺（burimamide）第70页，共112页。71得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide ）侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5 位接上甲基位阻大，限制了侧链的自由旋转第71页，共112页。72甲硫咪

20、脲（甲硫米特）证实了设想体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大10倍，是一个有效的抑制剂体内试验：对抗组胺引起的胃酸分泌作用，强5倍第72页，共112页。73甲硫咪脲（甲硫米特）被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止甲硫米特所产生的粒细胞减少的原因最终归结于分子结构中硫脲基团转向于非硫脲结构的H2受体拮抗剂的研究硫脲基团第73页，共112页。74得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求西咪替丁甲硫米特第74页，共112页。751964 1966 1968 1970 1972 1974 197

21、6 1978第75页，共112页。76西咪替丁的成功第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物第76页，共112页。77西咪替丁项目负责人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。” 1988年的诺贝尔生理医学奖 第77页，共112页。78合理药物设计Rational Drug Design在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构传统的筛选方法：西

22、咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年“They introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.”第78页，共112页。79雷尼替丁的发现 Me-too DrugGlaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-too H2受体拮抗剂 选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性1983年上市，第二个上市的H2受体拮抗剂 雷尼替丁西咪替丁第79页，共112页。80噻唑类

23、的发现1986年法莫替丁上市1988年尼扎替丁上市第80页，共112页。81典型药物西咪替丁 Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美 第一代H2受体拮抗剂咪唑类 第81页，共112页。82化学名：N-氰基-N-甲基-N-2-（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基硫基乙基胍性质：1）咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH102）氰胍：中性 ，强酸条件下pH1高温100加热2小时，氰基失去3）代谢： S氧化，咪唑环甲基羟基化 对细胞色素P450有抑制作用 西咪替丁 Cimetidine 1251234典型药物第82页，共112页。83治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 副作用与雌激素受体有亲和作用 长期应用

24、可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失1251234 西咪替丁 Cimetidine 典型药物第83页，共112页。84 西咪替丁合成分析 典型药物第84页，共112页。85西咪替丁的合成路线第85页，共112页。86晶型问题:西咪替丁有A、B、C、Z、H等多种晶型，这些不同晶型的产品物理常数不同。从有机溶剂中可得A型晶，其药检质量，生物利用度及疗效最佳，它的mp.139l44。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型。Mp.136l44，影响质量和疗效。第86页，共112页。87呋喃类雷尼替丁Ranitidine N-甲基-N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙

25、基-2-硝基-1,1-乙烯二胺性质： 1）潮解后色变深。2）反式；顺式无活性3） 在注射用含氨基酸的营养液中，置室温24小时内保持稳定。 4） 代谢：N氧化，S氧化和N去甲基失活。第二个上市的H2受体拮抗剂典型药物第87页，共112页。88雷尼替丁Ranitidine 为竞争性H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强度约为西咪替丁的58倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小 典型药物第88页，共112页。89雷尼替丁的合成Mannich反应第89页，共112页。90 法莫替丁 Famotidine 噻唑类噻唑环氨磺酰脒 基胍

26、基 尼扎替丁（Nizatidine）用雷尼替丁的侧链和法莫替丁的母核拼合而成雷尼替丁Ranitidine Me -too Drug 典型药物第90页，共112页。91Me Too药物：通常是指基于已经发现的药物的结构骨架，通过取代基团或侧链的变化，使得活性，生物利用度等提高或毒性降低，并绕开专利的药物。 Me Too Drug第91页，共112页。92 尽管“Me Too”这个词的原义带有讽刺的意义，但时至今日，包括西方在内的大制药公司仍然经常采用这种策略，他们也称之为快速跟进（fast-follower）策略。据统计，在19751994年的20年间共上市的1061个新药中，“Me Too”药

27、物就占了76%。可见新药的模仿性创新一直是新药研究开发的一条主要途径。Me Too Drug第92页，共112页。93H2受体拮抗剂的构效关系西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁五元 杂环脒脲基团 第93页，共112页。94H2受体拮抗剂的构效关系1、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性必要基团；和受体产生离子键相互作用2、具有平面极性“脒脲基团”，可与受体发生氢键键合的相互作用3、易曲挠的四原子链起连接作用，以含硫为佳。第94页，共112页。二、质子泵抑制剂Proton pump inhibitors第95页，共112页。96质子泵抑制剂的作用特点质子泵即H+/K+-ATP酶 1、作用面广2、作用最强3、作用专一， 选择性高， 副作用较小第96页，共112页。97奥美拉唑 Omeprazole洛塞克，奥 克第一个上市的质子泵抑制剂典型药物第97页，共112页。985-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑苯并咪唑吡啶环亚磺酰基化学结构特点： 苯并咪唑环，吡啶环和联结的亚磺酰基构成 奥美拉唑Omeprazole 典型药物第98页，共112页。99苯并咪唑，弱酸性吡啶环，弱碱性性质