如何建立验证管理体系IPEM级常浩初稿详解

1、主题：如何(rh)建立验证管理体系？IPEM 2013级 常浩 电话(dinhu)箱：haochang2011共五十八页目录(ml) 第一部分： 验证定义、目的和验证管理体系要素1 第二部分：验证的生命周期2第三部分：关键性评估3 第六部分：怎样确认-性能确认6第四部分：验证的分类及介绍4第五部分：确认的流程5共五十八页 第一部分： 验证的定义、目的(md)及验证管理体系要素共五十八页GMP验证(ynzhng)的定义FDA 验证定义：Validation is Establishing documented evidence that provides a high

2、degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes. (GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION 1987 ). 验证是“为一个特定工艺能够持续生产(shngchn)出满足预定标准和质量属性的产品而建立的文件证明，并提供高度保证” 。（工艺验证总则指南 1987）共五十八页GMP验证(ynzhn

3、g)的定义欧盟cGMP验证定义：Action of proving, in accordance with the principles of GMP, that any procedure, process equipment, material, activity of system actually leads to the expected results(See also qualification)通过符合GMP原则的活动(hu dng)来证明任何程序，工艺设备，物料，系统活动(hu dng)实际上会导致预期的结果（参见确认）共五十八页GMP验证(ynzhng)的定义中国新版GMP

4、验证定义：证明任何操作规程（或方法(fngf)），生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。共五十八页验证(ynzhng)定义-关键点文件证明预设定的可接受(jishu)标准操作的可持续性包括所有影响质量的操作总结：验证=文件证明所需验证的系统达到预期的标准+一致性共五十八页验证(ynzhng)的目的通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的：规范要求提供高度的质量保证生产过程的稳定性、可靠性一种符合其预期(yq)规格和品质属性的产品符合法规保证产品质量共五十八页讨论(toln)：如何进行验证体系管理？验证文件系统 验证管理规程 验证主计划 验证SOPs 验证方案与报告(bogo)验证的生命

5、周期验证分类用户需求说明关键性评估确认流程验证支持程序共五十八页 Validation Management Procedure 验证管理(gunl)规程Validation Master Plan 验证(ynzhng)主计划 Validation S O P s 验证SOPs Validation Protocols 验证方案Validation Reports 验证报告Project Validation Reports 项目验证报告Project Validation Plans 项目验证计划VALIDATION DOCUMENTATION SYSTEM 验证文件系统共五十八页验证(yn

6、zhng)主计划验证主计划的作用保证方法的一致性和合理性使验证程序从管理的角度(jiod)得到认可保证优先审查、批准验收及合格标准提供预先确定的规格用于项目或人员的培训的工具用于开展项目、设施验证的成本分析和人员需求共五十八页验证(ynzhng)主计划-如何编写验证主计划验证主计划的基本条目EU GMP ANNEX 15: 欧盟GMP 附录15：The VMP should contain data on at least the following:VMP至少应包含下列内容：(a) Validation policy; 验证方针(b) Organizational structure of

7、validation activities; 验证活动的组织结构(c) Summary of facilities, systems, equipment and processes to be validated; 要验证的设施、系统、设备和工艺的概要描述(d) Documentation format: the format to be used for protocols and reports; 文件格式；方案(fng n)和报告使用的格式(e) Planning and scheduling; 计划编制和时间安排(f) Change control; 变更控制(g) Referenc

8、e to existing documents. 现有文件的参考共五十八页验证(ynzhng)主计划举例VMP模板.pdf讨论：对于多个车间多生产线，应如何制定验证主计划(jhu)，按照车间？按照产品？共五十八页建立(jinl)哪些验证SOPs或其它方式？验证方案及批准系统(xtng)影响性评估和部件关键性评估工厂及现场接收测试再验证工艺验证清洁验证计算机系统验证灭菌柜验证共五十八页项目(xingm)验证计划和报告举例(j l)-验证项目进度表（甘特图）讨论：如何制定科学、合理的验证项目计划表？新建车间？日常运行车间？共五十八页 第二(d r)部分：验证的生命周期共五十八页验证(ynzhng)

9、的生命周期系统的生命周期Planning 计划Design Development and Assessment 设计开发和评估Installation, Start-up and Commissioning 安装(nzhung)、启动和调试Qualification 确认Continued Monitoring 持续监控De-commission 停止运作 共五十八页验证(ynzhng)的生命周期-基于风险的验证生命周期DESIGN 设计(shj) FUNCTIONALSPECIFICATION功能规范说明书USER REQUIREMENT SPECIFICATION用户需求规格说明书INS

10、TALLATION QUALIFICATION 安装确认OPERATIONAL QUALIFICATION 运行确认PERFORMANCE QUALIFICATION 性能确认RISK ASSESSMENT 风险评估 RISK ASSESSMENT 风险评估CLEANING/PROCESS VALIDATION 清洁/工艺验证CHANGE CONTROL & REVALIDATION变更控制和再验证 DESIGN QUALIFICATION 设计确认DE-COMMISSION停止运作共五十八页验证(ynzhng)后的放行-验证合格证或另外方式？在设备/系统验证报告批准后， 验证证书应由QA签批

11、放行并且存档，并作为使用通知发给系统所有者。验证证书应包括相关系统/设备信息：名称，验证完成日期，验证的关键运行参数等验证证书模板(mbn)参考验证证书模板.pdf共五十八页如何(rh)保持已验证后状态的？预防性维护保养(boyng)校验变更控制持续监控产品年度回顾再验证共五十八页有哪些(nxi)验证的支持性程序？变更和偏差人员的培训操作规程的起草维护计划(jhu)的安排风险分析共五十八页 第三(d sn)部分：关键性评估共五十八页关键性评估(pn )的目的 影响性评估为风险评估，其输出是对应该进行确认的GMP关键系统和其中的关键部件的识别和文件记录(jl)，以将确认活动的重点放在对产品质量有

12、直接影响的系统上。分为： 系统关键性评估（SIA）： 直接影响系统/间接影响系统/无影响系统 部件关键性评估（CCA） 关键部件/非关键部件共五十八页系统(xtng)关键性评估 SIASIA直接(zhji)影响系统间接影响系统无影响系统预计对“产品”有直接影响的系统，影响到重要房间或功能间的环境条件，及对GxP文件的完整性有影响的系统。这些系统的设计和调试符合GEP。对直接影响系统需要进行确认活动。 对关键房间或操作间的环境条件、和/或GxP文件的整体性均无直接影响，但通常是直接影响系统的辅助系统。这些系统仅需按照GEP要求设计并调试，不要求做确认。对“产品”、重要房间或功能间的环境条件或Gx

13、P文件的整体性既无直接又无间接影响的系统。仅需按照GEP要求设计并调试，不要求做确认。共五十八页关键性评估(pn )如何执行系统关键性评估-直接影响系统 （7个问题）如果第二部分这7个问题中任一个问题的回答是“是”，系统必须被评估为对产品有直接影响 系统（或“有直接影响”）。如果对所有的7个问题的回答都为“否”，接着进行判定上述系统是否是“间接影响系统或无影响系统”1.在生产关键步骤时或之后，系统和产品（例如辅料、原料、溶剂、或加工材料）有直接接触(jich)？2.系统对产品质量有直接影响（例如系统的清洁、消毒、灭菌或系统是用于维护某一有洁净级别要求的环境）？共五十八页关键性评估(pn )如何

14、执行系统关键性评估-直接影响系统 （7个问题）3.系统用于保持产品状态吗？ 该系统是否用于储存和保持中间体、成品或产品的样品(yngpn)的状态（如保持温度、湿度，等）？4.系统是否产生用于接收或拒绝产品的数据？5.该系统是否影响到产品安全、特性、浓度、纯度或质量的工艺控制系统，且没有一个对该控制系统性能进行在线确认的独立系统？6.该系统是否用于生产或评估，以支持产品处置和药政报批？7.该系统是否用于重要环境条件的控制、监测或报警？共五十八页关键性评估(pn )如何执行系统关键性评估-间接影响系统/无影响系统 （3个问题）1.该系统为某一直接影响系统提供公用设施或某功能？2.系统对某一直接影响

15、系统的性能有影响？3.除稳定性资料以外，该系统是否提供用于注册申报的资料（或支持该申报的技术报告(bogo)）？ 如果三个问题的任何一个答案为“是”，系统需评估为间接影响系统。如果三个问题的答案均为“否”，系统需评估为无影响系统。共五十八页关键性评估(pn )举例SIA模板(mbn).pdf讨论：建立系统性评估有何作用？共五十八页部件(bjin)关键性评估-CCACCA关键部件非关键性部件(bjin)直接影响系统的一个部件，其操作、连接、数据控制、报警或故障可能会对产品质量有直接影响。这些部件包括在安装确认/运行确认（IQ/OQ）方案中。直接影响系统中的一个部件，其操作、连接控制、报警或故障对

16、产品质量没有影响的部件。 共五十八页关键性评估(pn )的目的共五十八页关键性评估(pn )如何(rh)执行部件关键性评估-关键部件/非关键部件 （6个问题）如果在下述问题的任一答案为“是”，这个部件被列为关键部件。如果在下述问题的所有答案为“否”，这个部件被列为非关键部件。1. 该部件是否用于证明符合性（产品特性/规格，专论要求，用户需求等）要求？2.该部件是否用于监测或控制某工序中的关键工艺参数或关键操作参数，并对产品的安全性、特性、浓度、纯度或质量有直接影响？共五十八页关键性评估(pn )如何执行部件关键性评估-关键部件/非关键部件 （6个问题）3.该部件的正常操作或控制是否对产品质量有

17、影响？4.该部件的故障或报警对产品的安全性、特性、浓度、纯度或质量有直接影响，且没有由该系统中另一个部件或另一个单独的系统对其故障或报警进行检测？5.该部件记录的资料是否作为产品批记录的一部分、批放行(fngxng)数据、或其他GMP相关的数据/记录?6.该部件和产品有直接接触，或与原材料、公用设施、溶剂等接触产品并可能成为产品一部分的物品有直接接触？共五十八页关键性评估(pn )举例CCA模板(mbn).pdf讨论：建立关键性评估有何作用？共五十八页 第四部分(b fen)：验证分类及介绍共五十八页验证(ynzhng)分类-按照系统类别划分设备的确认（公用系统(xtng)、生产工艺设备、QC

18、设备等）工艺验证清洁验证分析方法验证计算机系统的验证共五十八页验证(ynzhng)分类-设备的确认介绍设备(shbi)的分类DQ/IQ/OQ/PQ 湿热灭菌柜干热灭菌柜清洗机CIP/SIP系统洗瓶机隧道烘箱冻干机空调系统纯化水制备、储存与分配系统注射用水制备、储存与分配系统纯蒸汽制备与分配系统压缩空气系统公用系统生产工艺设备QC设备TOC分析仪HPLC傅里叶红外光谱仪灭菌器稳定性培养箱共五十八页验证(ynzhng)分类-清洁验证Cleaning Validation: The course of establishing documented evidence, which provides

19、a high degree of assurance that a cleaning procedure consistently removes residues to predetermined acceptable limits.清洁验证定义：为证明该清洁程序能够始终使残留 清除至预先设定的可接受限度提供(tgng)高度的保证建立书面证据的过程。共五十八页验证分类(fn li)-清洁验证清洁确认将证明(zhngmng)清洁规程从产品接触表面除去生产物质（药品）的效果。清洁确认包括确认保存时间、取样、标记、清洁剂、清洁设备、生物负荷、内毒素和选用产品、产品类别及设备组合的原理（如用到该组合

20、）。共五十八页验证(ynzhng)分类-工艺验证Process Validation (PV) : The course of documenting evidence that a process consistently produces a product meeting its pre-determined specification and quality characteristics while confirming the adequacy of approved Manufacturing Procedures工艺验证（PV）：为证明一个(y )工艺始终能生产出符合预定规格和

21、质量标准的产品提供书面证据的过程，从而充分确证批准后的生产工艺。共五十八页验证(ynzhng)分类-工艺验证FDA新版工艺验证指南的三个验证阶段：第一阶段：工艺设计 通过实验室、中试、小规模和商业大规模研究建立工艺第二阶段：工艺确认 车间、公用工程和设备 性能确认（核查(h ch)确认商业规模工艺的设计）第三阶段：工艺监控 在商业化生产过程中监控、收集系统信息并进行评估 维护、持续检查确认，工艺改进共五十八页验证(ynzhng)分类-分析方法验证Analytical Method Validation: A process of determining the performance char

22、acteristics of a test method that demonstrate that the test method is suitable for the intended purpose. 分析方法验证：确定测试方法性能参数的过程(guchng)，以证明该测试方法适于预期的目的。共五十八页验证(ynzhng)分类-分析方法验证Flowchart for the Verification of Compendial Methods药典(yodin)方法的确认流程图共五十八页验证(ynzhng)分类-计算机验证Computer Validation: The course of

23、 documenting evidence to provides a high degree of assurance that a specific computer system operates consistently and reliably in accordance with its predetermined specifications.计算机验证定义：为充分证明某计算机系统能始终运行(ynxng)如一，达到预先设定的标准而提供书面证据的过程。共五十八页验证(ynzhng)分类-计算机验证计算机系统参考指南：GAMP 5/自动化控制良好规范 521 CFR Part 11/

24、美国联邦法规第11部EU GMP Annex/欧盟GMP附录11计算机系统验证的深度和范围取决于系统的关键性和其功能。在计算机或自动化系统的系统影响(yngxing)评估时会做出决定。共五十八页验证(ynzhng)分类-计算机验证计算机系统的验证需考虑关键点，证实对工艺的控制力。关键要求包括如下：使用控制、用户管理数据完整性包括：防止删除，转录不完善(wnshn)，有遗漏对数据和文件进行授权、未授权的变更关键报警处理（工艺）审计追踪故障恢复、备份、数据调出系统维护和变更控制培训共五十八页 第五部分(b fen)：确认的流程共五十八页确认(qurn)的流程User RequirementSpec

25、ificationFunctionalSpecificationDesignSpecificationIQOQPQSIA ProcessCCA ProcessFATSAT共五十八页工厂(gngchng)验收测试-关键要素 FAT 方案的审核与预批准 供应商在FAT前的预测试-关键 FAT 计划表 FAT 测试 硬件, 软件(run jin), URS/GMP 符合性, 等 FAT报告的后批准（包括整改清单）共五十八页现场(xinchng)验收测试-关键要素SAT 活动是处于(chy)设备与实际设施的公用工程连接的状态下。 SAT 方案的预批准 SAT 计划表 SAT方案的后批准(包括整改清单)

26、 随着目前验证发展趋势，SAT 和IQOQ可以整合在一起同时完成 系统所有者, 工程部, 和验证部应该同时参与到SAT中!共五十八页确认(qurn)的流程SAT举例(j l)-SAT时间计划表共五十八页确认(qurn)的流程SAT举例-SAT整改(zhn i)清单SAT 整改清单.pdf共五十八页确认(qurn)及过程的改善曾经在确认实施过程中出现的不足之处，需要改善清洗机的IQ/OQ验证方案是在验证完成后批准的，这些文件应该事先得到批准。这些文件没有注明设备的唯一编号，导致文件的相互参考性较差；包装(bozhung)设备的IQ文件中没有设定标准；成品冷库在PQ时没有评估最大/最小装载数量，也没有评估停电状态下，冷库能够保证2-8范围内的时间；灭菌器PQ验证的温度探头未规定放置在何位置；共五十八页 第六部分：怎样(znyng)确