国内制药企业药物警戒管理体系的构建详解

1、国内制药企业(qy)药物警戒管理体系的构建1共四十八页制药企业药物警戒(jngji)简介国内药物警戒发展药物警戒对制药企业的意义国内制药企业药物警戒的主要工作国内制药企业药物警戒管理体系 构建介绍目 录 2共四十八页制药企业药物(yow)警戒简介药物警戒(jngji)定义世界卫生组织（WHO）关于药物警戒的定义和目的如下：药物警戒是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。药品生产企业应特别关注：药物警戒不仅涉及药物的不良反应，还涉及与药物相关的其他问题，如不合格药品、药物治疗错误、缺乏有效性的报告、对没有充分科学根据而不被认可的适应证的用药、急慢性中毒的病

2、例报告、与药物相关的病死率的评价、药物的滥用与错用、药物与化学药物、其他药物和食品的不良相互作用等。3共四十八页 从概念上来讲，药物警戒比药品不良反应监测更为广泛，涵盖了药品从研发到上市的整个过程,主要目的：提高医疗质量及与药品应用相关的安全性; 提高公众的健康及与药品应用相关的安全性; 有利于对药品的收益、危害、效果及风险的评估，鼓励(gl)药物安全、合理和更有效( 包括经济) 的使用; 加强对药物警戒的理解，并进行相关教育和临床培训，促进与公众的有效交流。 药物警戒的最终目的是通过对药品安全性的监测，综合评价药物的风险效益，提高临床合理用药水平，以达到保障公众用药安全、有效的目的。制药企业

3、(qy)药物警戒简介 药物警戒目的4共四十八页 国内药物(yow)警戒发展ADR监测工作(gngzu)开展情况-制度的发展1999年2004年2011年药品不良反应监测管理办法（试行）药品不良反应报告与监测管理办法 局令7号药品不良反应报告与监测管理办法 部令81号5共四十八页 我国药物警戒概念引入晚，作为药物警戒内容之一的ADR监测工作也只有不足20年的时间(shjin)，但总体上讲，我国的药物警戒工作已全面展开，正处于整合、理顺阶段。随着我国药品安全监管工作逐步与国际接轨，药物警戒和药品风险管理理念已经渗透到药品监管的各个领域。 目前药物警戒体系在我国制药企业范围内很多方面还不够完善，主要

4、存在以下问题: 对药物警戒的认识和重视程度不足、药物警戒体系尚未健全、用药安全监测体系有待完善、药品风险管理计划尚未建立、药物警戒相关法律法规尚未健全等问题。 国内药物警戒(jngji)发展 国内制药企业药物警戒现状6共四十八页目前，国内制药企业在药品风险干预中处于明显被动地位，在信息干预措施(cush)中主要有修改说明书，在市场干预措施(cush)中主要有药品召回，偶尔采用主动撤市，这些干预措施(cush)都是ADR/ADE发生后的补救性措施(cush)，缺乏预防性干预措施(cush)。 企业主动上报药品不良反应信息的积极性不够，虽然规定强制报告，但目前上报比例与美国的报告90%来源于制药企

5、业相比依然很小。 国内药物警戒(jngji)发展 国内制药企业药物警戒现状7共四十八页 新药上市前临床试验样本量有限 (5003000人 )，病种单一，多数情况下排除特殊人群 (老人、孕妇和儿童 )，一些罕见不良反应、迟发性反应、发生于特殊人群的不良反应难于发现。有些问题必须在大面积使用后方能发现。因此，应警惕药品的不良反应，尤其应警惕新上市药品的不良反应。 制药企业建立药物警戒体系，有助于企业第一时间掌握药品在研发、生产及上市后的安全性信息，并采取(ciq)适当的干预措施来降低产品的风险，确保广大患者的用药安全。三、药物警戒对制药企业(qy)的意义 药物警戒对制药企业的意义8共四十八页历史上

6、及前几年的诸多药害事件无不留下了惨痛而深刻的教训，给企业的药品安全警戒管理带来了借鉴和启示。“反应停”事件（研发环节(hunji)）“牵手观音”（使用环节(hunji)） 生产（原辅料采购检验） 生产（灭菌工艺变更） 生产（清场清洁） 销售（擅自更换包装）三、药物警戒(jngji)对制药企业的意义 药物警戒对制药企业的意义9共四十八页 三、药物警戒(jngji)对制药企业的意义 国家局于2006年5月31日印发了关于暂停(zn tn)使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通知（国食药监安【2006】217号）。通知中指出已确定鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠

7、氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠等7个注射液可引起严重不良反应，存在临床用药安全隐患。 药物警戒对制药企业的意义10共四十八页三、药物警戒(jngji)对制药企业的意义当我们看到“关于(guny)暂停使用和销售*药品的通知”时，我们会？召回销毁利润停产倒闭失业11共四十八页四、国内制药企业开展(kizhn)药物警戒的主要工作研发(yn f)销售患者在各个环节都可能引起药物的安全性事件发生药物警戒风险管理的最终目的是在于保护患者的安全上市前临床检验采购生产12共四十八页四、国内制药企业(qy)开展药物警戒的主要工作2010版GMP已经明确引入风险管理的理念(l nin)第二章

8、 质量管理 第四节 质量风险管理第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。充分引入风险管理的理念13共四十八页四、国内制药企业开展药物警戒的主要(zhyo)工作研究(ynji)临床前 临床（期） 上市质量安全有效 生产和销售GLPGCPGMPGSPGDP 加强药品整个生命周期中的药物警戒风险管理意识 药物警戒 临床（期） 持续改进14共四十八页四、国内制药企业(qy)

9、开展药物警戒的主要工作 由ADR监测工作上升(shngshng)为药物警戒管理工作 优质的产品 广泛的临床信息及预先风险干预专业的队伍 ADR监测药物警戒体系管理15共四十八页国内制药企业应尽快与国际接轨，应端正企业对药物、预期和风险的理解，树立风险管理贯穿药品生命周期全部过程的理念。针对(zhndu)上市前和上市后药品的不良反应分析和评价制定相应的药品风险管理计划和具体的实施措施，对药物的开发和上市进行干预，高度关注药物警戒信息的识别，能够及时对识别到的药物警戒信息进行控制，做到对高危药品早发现，早处理，建立健全完善的药品风险管理制度和体系，保障公众的用药安全。四、国内制药企业(qy)开展药

10、物警戒的主要工作由ADR监测工作上升为药物警戒管理工作16共四十八页四、国内制药企业开展药物警戒的主要(zhyo)工作制药企业药物警戒信息识别研发环节：临床前研究和临床研究（疗效、ADR）生产环节：药品质量水平、不合格药物使用环节：药物治疗错误、无药效、无足够科学根据而将药品用于未经批准的适应证、急慢性中毒、与药物相关死亡率的评估、药物的滥用与误用等17共四十八页药物相互作用研究显示，在43种小分子化合物发现的93种不良反应中，只有19%在动物研究中被发现。药品在上市前的-期临床(ln chun)研究中能发现最常见的不良反应( 即1/1001/1000)，且都是在可控的试验条件下得出的数据和评

11、价结论。四、国内制药企业(qy)开展药物警戒的主要工作制药企业应高度关注药品上市前药物警戒信息的识别18共四十八页加强主动报告的意识，建立主动报告的体系主动开展上市后的期临床研究(至少2000例)，增加发现罕见(1/10000)严重不良反应的几率。未能通过安全性评估的以及临床发现有严重不良反应及安全不良事件的，应快速及时(jsh)做出处理决定，降低对患者的伤害。四、国内制药企业(qy)开展药物警戒的主要工作制药企业应高度关注药品上市后药物警戒信息的识别19共四十八页四、国内制药企业开展药物(yow)警戒的主要工作1研发策划临床试验，发现未知的ADR、药物相互作用2生产持续提升产品的质量水平，确

12、保产品质量均一性3上市后积极开展临床再评价研究，完善信息收集反馈机制制药企业药物警戒工作信息控制 4信息处理对收集的信息分析评价，采取改进措施及预防性措施20共四十八页国内制药企业开展药物警戒主要(zhyo)工作包括：早期发现未知药品的不良反应及其相互作用；发现已知药品不良反应的增长趋势及新的药品不良反应；分析药品不良反应的风险因素和可能的机制；对风险/效益评价进行定量分析，发布相关信息，促进药品生命周期的持续改进管理和预先指导临床用药。 检出和确认不良事件是药物警戒的首要任务，而在确认后又凸显出防范的重要性，没有严密的防范措施就将失去药物警戒的意义。四、国内制药企业开展(kizhn)药物警戒

13、的主要工作21共四十八页作为有责任感的药品生产企业，多年来绿叶制药始终坚持把“药品质量安全(nqun)”放在首位，牢固树立“企业是药品安全(nqun)第一责任人”的理念，持续关注上市药品的生产质量及其临床的用药安全(nqun)。 自国家颁布相关法规之日起，绿叶制药便建立了相应的SOP管理制度，并设立专门人员负责药品ADR监测工作，保证该项工作的有效开展。 五、国内制药企业(qy)药物警戒管理体系构建绿叶制药ADR监测情况22共四十八页五、国内制药企业药物警戒(jngji)管理体系构建绿叶制药药物警戒体系(tx)建设随着药品不良反应监测工作的开展，发现有很多药品安全问题是ADR监测不能解决的，需

14、要不断地加以深化和扩展。药品不良反应监测工作发展为公司药物警戒工作，成为了客观需要和必然趋势。在药品ADR监测工作建立起来的架构、人员和制度的基础上，对产品品质、临床信息的收集、专业队伍的建立方面予以更高的要求，从而满足制药企业药物警戒工作的需要。23共四十八页 五、国内制药企业(qy)药物警戒管理体系构建 绿叶制药药物(yow)警戒体系建设 绿叶制药以原ADR监测与报告体系为基础进行拓展，已基本建立了涵盖研发阶段的非临床、临床研究，生产阶段的药品质量管理，药品上市阶段的再评价在内的全面有效的药物警戒体系。 收集到的信息由集团专门的药物警戒部门进行分析评价，采取针对性的措施，保证药品的安全性及

15、有效性。24共四十八页五、国内制药企业(qy)药物警戒管理体系构建绿叶制药倡导“全员参与药物警戒管理”的理念，集团从高管至一线营销人员，以及(yj)所有的生产、质量、研发人员，包括办公行政人员，均在药物警戒工作中承担相应的职责；充分发挥集团化管理的资源和优势。 绿叶制药药物警戒体系建设25共四十八页 五、国内制药企业药物警戒(jngji)管理体系构建（一）、研发阶段：动物实验发现药品不良反应的几率较低，临床试验应充分策划策划临床试验，发现未知的ADR，开展基于适应症的分析： 谁将会使用药物？主要风险是什么？环境因素和危险是 什么？防范潜在风险的措施？ 关注药物临床试验中的细节(xji)，尤其是

16、药品不良反应。26共四十八页五、国内制药企业(qy)药物警戒管理体系构建（二）、生产阶段：优质、均一的产品质量保证及持续进行提高产品质量的持续(chx)提升：建立与国际水准接轨的、全面完善的质量管理体系。上市药品质量标准提高。引入新技术，提升生产水平。如PAT技术的应用等。27共四十八页完善的质量管理体系是产品质量的基础。绿叶制药自2008年开始准备国际认证(rnzhng)，并在2009年、2010年先后两次通过澳大利亚TGA的GMP认证(rnzhng)并获得证书。2011年通过ISO9001、ISO14001质量及环境管理体系认证，在2012年的跟踪检查中零缺陷通过。2011年，无菌制剂、非

17、无菌制均率先通过新版GMP认证并获得证书。 五、国内制药企业(qy)药物警戒管理体系构建1、优质的产品-质量管理体系28共四十八页完善的质量管理体系是产品质量的基础。2013年，经中国合格评定国家(guji)认可委员会批准，正式获得实验室认可证书，在微生物和化学检测领域的38个检测能力获得认可，标志着公司的检测能力得到国家(guji)认可。2013年7月份将迎来欧盟GMP的现场检查。 公司的质量管理体系有足够的提供产品质量保证的能力。五、国内制药企业(qy)药物警戒管理体系构建1、优质的产品-质量管理体系29共四十八页产品质量的均一性是保证上市产品质量稳定的基础。公司在药品生产过程中引入PAT

18、过程分析技术，对有关(yugun)原料、生产中物料及工艺的关键参数和性能指标进行实时过程控制。和传统质量保证手段相比，在确保最终产品的质量方面，具有非常明确的优势。 五、国内制药企业药物(yow)警戒管理体系构建1、优质的产品-PAT技术应用30共四十八页持续提高上市(shng sh)产品的质量标准，不断提升产品品质。主动与各级药检部门合作，对上市产品质量标准的检验方法、质量指标进行持续提高。通过质量标准不断提高，持续 提升产品的质量品质。 五、国内制药企业药物(yow)警戒管理体系构建1、优质的产品-质量标准提高注册标准标准提高31共四十八页五、国内制药企业药物警戒(jngji)管理体系构建

19、（三）、上市后安全性监测阶段：主动开展上市后研究与临床试验、制定并执行风险评价和规避方案(R E M s)，开展上市后药物风险评估性研究，以此保证新药的效益大于风险 各国的新药审批主要依据动物实验和部分病人临床试验的结果。但是(dnsh)动物与人在生理、病理上有许多不同之处；临床试验又存在观察时间短、参加人数少等局限性。 药品通过开发进入市场，其安全性主要靠不良反应报告制度监测，但不是惟一办法。可以使用各种办法监测研究。诸如流行病学研究、处方事件监测(PEM)和其它方法，这些都属于上市后监测的范围。 32共四十八页五、国内制药企业(qy)药物警戒管理体系构建 案例一、血脂康冠心病二级预防(yf

20、ng)研究（CCSPS)牵头单位：阜外心血管病医院协作单位：全国 19 省市自治区 66 家医疗中心研究设计：随机、双盲、安慰剂对照首要终点：冠心病事件观察对象：4870 例1875 岁中国的男女心梗后存活者试验用药：血脂康或安慰剂 0.6 g bid入选标准：TC 170-250 mg/dL；TG 400 mg/dL随诊时间：最长 7 年，平均 4.5 年研究结论：血脂康治疗能显著降低冠心病患者非致死性心肌梗死及冠心病死亡的发生率。能显著减少对PCI和/或CABG得需求，能显著减少肿瘤死亡和各种原因的总死亡33共四十八页五、国内制药企业药物警戒(jngji)管理体系构建案例(n l)二、血脂

21、康中医临床再评价研究牵头单位：中国中医科学院中医临床基础医学研究所协作单位：全国共 40 家临床研究单位研究设计：随机、双盲、安慰剂对照首要终点：中医证候和单症状的改善情况观察对象：2152 例1875 岁血脂异常患者试验用药：血脂康或安慰剂 0.6 g bid入选标准：符合血脂异常西医诊断者随诊时间：8 周研究结论：血脂康对多种证候的血脂康异常均有较好疗效，调节血脂疗效确切，不良反应发生率低，是一种安全有效的药物34共四十八页五、国内制药企业药物(yow)警戒管理体系构建案例三、麦通纳上市后再评价(pngji)研究牵头单位：中日友好医院协作单位：全国共 68 家临床研究单位研究设计：多中心、

22、随机、常规治疗平行对照首要终点：手术后胃肠功能恢复时间观察对象：2018 例普外科腹部手术后病人试验用药：注射用七叶皂苷钠，第一次给药从手术前 12 小时开始，手术后每日给药一次，连续 7 天入选标准：接受腹部手术患者随诊时间：7 天研究结论：麦通纳能促进腹部手术后患者胃肠功能的恢复，并对手术伤口有消肿作用，且耐受良好，安全性高35共四十八页比ADR监测更广泛(gungfn)的临床信息收集：五、国内制药企业药物警戒(jngji)管理体系构建2、广泛的临床信息制度 人员报表制定药品信息报告管理规定，增加信息收集范围。由质量部、医学部、销售部、市场部与商务部门共同参与，扩大信息收集途径。制定并下发

23、药品临床应用观察表、药品销售质量信息报告表、药品不良反应与技术性投诉报告表。36共四十八页 五、国内制药企业药物警戒(jngji)管理体系构建绿叶制药集团(jtun)药品不良反应和技术投诉处理流程图集团员工各下属公司药品安全联络员集团医学部药品警戒主管集团医学部副总裁下属公司质量部药品ADR监测信息网络所在地县级药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构，必要时可以越级报告各下属公司药品安全联络员不良反应与技术投诉监测管理小组下属公司质量部集团医学部医疗机构、患者、其他临床研究集团医学部报告表2日死亡、群体事件：立即A类PTC：1日内报告表（国家）ADRPTC新的、严重的、群体事件3

24、日死亡病例群体事件立即一般单纯合并ADR处理意见表群体事件立即立即自事件上报起一般：30日新的：15日严重的15日2日2日反馈表客户满意回访重新调查处理记录归档YN报告表：集团药品不良反应和技术性投诉报告表处理意见表：集团药品不良反应和技术性投诉处理意见表反馈表：集团药品不良反应和技术性投诉反馈表报告表（国家）：药品不良反应/事件报告表（国家药品食品监督管理局制表）死亡病例群体事件2日37共四十八页五、国内制药企业(qy)药物警戒管理体系构建绿叶制药集团药品(yopn)不良反应和技术投诉处理流程图38共四十八页五、国内制药企业药物警戒(jngji)管理体系构建绿叶制药集团(jtun)药品不良反

25、应和技术投诉处理意见表39共四十八页五、国内制药企业药物(yow)警戒管理体系构建集团药品(yopn)不良反应和技术性投诉反馈表40共四十八页 信息传递信息提交信息汇总信息传递信息反馈信息收集客户业务人员QA业务人员药品贸易公司常规药事业部 肿瘤药事业部药品贸易公司常规药事业部肿瘤药事业部 绿质20130201关于实施“药品(yopn)销售质量信息报告制度”的通知药品销售质量信息(xnx)报告 五、国内制药企业药物警戒管理体系构建41共四十八页质量保证部市场(shchng)QA对收集到的可能的药品ADR信息进行网络报告。按照上级药品ADR监测中心的要求执行汇总分析。 五、国内制药企业药物(yo

26、w)警戒管理体系构建定期参加相关专业知识培训，保持与ADR监测中心的持续沟通，确保岗位胜任能力。各分公司ADR信息报告、处理流程42共四十八页五、国内制药企业药物(yow)警戒管理体系构建信息(xnx)收集及持续改进案例 产品一（NS）：信息：信息收集及风险评价分析提示该产品在临床应用时遇到碱性药物时易出现混浊或变色。 措施：启动补充注册申报程序，在本品说明书【注意事项】中予以详细描述。产品二（SDN）： 信息：临床收集信息提示该产品在用于GZSS引起的疼痛的同时，对GZSS本身也有治疗作用。措施：经过临床数据收集，确定针对GZSS的用法用量后，启动补充注册申报程序，在本品说明书【适应症】、【用法用量】中予以详细描述。43共四十八页建立专业、稳定的人才队伍新进销售人员进行针