流感嗜血杆菌肺炎链球菌

1、流感嗜血杆菌肺炎链球菌内容社区获得性肺炎的致病菌组成耐青霉素肺链全球流行趋势各种抗生素对耐青霉素肺链的敏感性耐青霉素肺链的实验室检测各权威机构CAP的治疗指南临床常见抗生素药动学/药效学特点以及主要药效学参数不规范的给药方式给临床所带来的危害7/19/20222社区获得性肺炎的致病菌状况7/19/20223社区获得性肺炎社区获得性呼吸道感染是社区获得性感染中最主要的感染类型。在美国，社区获得性肺炎（CAP）是第六位导致死亡的原因，约占141。早期及时正确选择抗感染药物是挽救生命的关键。根据我国2000年对呼吸道感染的病原菌监测, 主要致病菌为:肺炎链球菌, 流感嗜血杆菌, 卡他莫拉菌Natio

2、nal Center for Health Statistics (NCHS) Vital Statistics System7/19/20224社区获得性下呼吸道感染致病菌社区获得性下呼吸道感染主要致病菌是肺炎链球菌其他致病菌包括: 卡他莫拉菌, A组链球菌, 奈瑟氏脑膜炎球菌, 不动杆菌7/19/202251% to 5% or no reliable data5% to 20%10% to 20%More than 20%Steele RW. J Resp Dis. 1995;16:624-633.耐青霉素的肺炎链球菌在全球范围内逐年增加7/19/20226各地区肺炎链球菌对青霉素的耐药

3、7/19/20227耐药肺炎链球菌亚太地区58 - 79%韩国13.3%香港 9%巴基斯坦红霉素耐药 TMP-SMZ耐药青霉素耐药性62%巴基斯坦56%印度89%韩国71%台湾53%新加坡7/19/20228李家泰等, 中华医学杂志2001. 81 (1) : 816 (9899菌株)肺炎链球菌耐药性研究-李家泰，Allan J Weinstein, 杨敏代表中国细菌耐药监测研究组7/19/20229罗氏芬对耐药的肺炎莲球菌保持高度敏感+ 头孢克肟+ Cefactor+ 头孢他定+ 头孢泊肟+ 头孢罗奇+ 头孢唑肟+ 头孢呋新(口服)+ 头孢呋新 (肠道外)+ 头孢吡肟+ 头孢曲松钠+ 头孢噻

4、肟钠头孢菌素842中介敏感药物耐药0.1210.06 青霉素MIC, g/ml+7/19/202210g/ml）或耐药高危因素头孢曲松/头孢噻肟，新喹诺酮类万古霉素，亚胺培南。PRP和DRP危险性：年龄大于65岁近3个月内接受过-内酰胺类 抗生素治疗免疫抑制性疾病（包括糖皮质激素治疗）多种内科疾病并存儿童在日间护理中心青霉素耐药的肺炎链球菌治疗2001年 ATS CAP治疗指南7/19/202211肺炎链球菌检测率低的原因-目前实验室检测存在的问题送检不及时由于流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌是苛养性细菌，它们生长需要特殊的生长因子，如流感嗜血杆菌需X、V因子，肺炎链球菌需要5羊血等。呼吸

5、道其他快生长细菌的覆盖使分离率非常低。在常规细菌室须建立苛养菌分离程序才可以提高苛养菌的分离率。7/19/202212肺炎链球菌检测低-苛养菌分离现状五家三甲医院实验室常规方法鉴定的正确率流感嗜血杆菌85%肺炎链球菌95%卡他莫拉菌66%十家基层实验室肺炎链球菌分离率调查7/19/202213美国胸科学会对病原学诊断的评价CAP病原体相对单纯，196695年间122篇英文文献Meta分析表明成人CAP中肺链占65%,流感杆菌12，非典型病原体12，病毒3。除病毒外，抗生素治疗大多有效，治疗失败主要归咎于宿主因素和治疗不及时;诊断阳性率低，尽管积极努力，在医学中心诊断阳性率也只有50左右，而费用

6、甚高（占全部费用的20）；门诊病人一般不需要病原学诊断检查，重在临床病情评估，但住院和重症CAP仍需要病原学检查.早期经验治疗是CAP治疗的主要手段7/19/202214ATS-CAP指南, 2001肺球是最常见病原体，即使常规方法未能发现病原体者。所有CAP均有可能感染“非典型病原体”，或单独感染，或作为混合感染病原体之一。因此治疗均需考虑到这种可能性。入院ICU的CAP患者其主要病原体为肺球，非典型病原体(特别是军团菌)和肠道GNB。铜绿假单胞菌在某些重症CAP被发现，但仅在有明确危险因素时才考虑它的临床意义。关于病原体:7/19/2022152002年NCCLS标准的调整20022002

7、2002年之前的标准脑膜源性非脑膜源性S 0.5 mcg/mL0.5 mcg/mL1.0 mcg/mLI1.0 mcg/mL1.0 mcg/mL2.0 mcg/mLR 2.0 mcg/mL2.0 mcg/mL4.0 mcg/mL头孢曲松/头孢噻肟对肺炎链球菌敏感值的调整（MIC）7/19/202216% of Strains at Each MIC头孢曲松对非脑膜源性的肺炎链球菌MIC区隔的分布 3913792731206571682.3%95.1%(TSN Database-USA)敏感率大幅提高: 敏感率从以往的 82% 上升为95%Total n=5715 Results from Ja

8、nuary 1996 through September 19997/19/202217社区获得性肺炎的治疗指南7/19/202218门诊 CDCIDSACIDS/CTSATS大环类大环类原健康者：大环类原健康者：大环类多西环素多西环素有合并症：有合并症：b-内酰胺类FQa. COPD抗生素/激素(-)b-内酰胺类大环/多西大环类FQ(单用)b. COPD抗生素/激素(+) (呼吸)喹喏酮类b-内酰胺类/酶抑制剂或II-CS大环类阿莫西林/克拉维酸大环类几个指南经验性治疗推荐方案的比较7/19/202219住院 CDC IDSACIDS/CTSATS普通病房b-内酰胺类 b-内酰胺类 IIIV

9、代先锋大环类有合并症：大环类、FQ 大环类、FQ 或FQb-内酰胺类+大环类 FQ 无合并症： 阿奇IV或FQ ICU： b-内酰胺类 b-内酰胺类 b-内酰胺类大环类 无绿脓危险大环类/FQ 大环类/FQ b-内酰胺类+大环类FQ单用 有绿脓危险 b-内酰胺类 FQ/AG+AZ/FQ 几个指南经验性治疗推荐方案的比较7/19/202220必须指出的是：绝大多数的指南文件同意抗生素的 覆盖必须对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌，以及支原体、军团菌、衣原体等不典型病原体。因此，罗氏芬(头孢曲松)加阿奇霉素，或新一代的氟化奎诺酮类 假设不存在后面讨论的耐药问题已经被认为是治疗比较好的选择。AS

10、CAP 2002 专家团治疗指南7/19/2022212004年社区获得性肺炎抗生素治疗指南Publisheed in Emergency Medicine Consensus Reports, Hospital Medicine Consensus Reports, Infectious Disease Consensus Reports, and Internal Medicine Consensus Reports7/19/2022222004年社区获得性肺炎抗生素治疗指南Publisheed in Emergency Medicine Consensus Reports, Hospit

11、al Medicine Consensus Reports, Infectious Disease Consensus Reports, and Internal Medicine Consensus Reports7/19/2022232004年社区获得性肺炎抗生素治疗指南Publisheed in Emergency Medicine Consensus Reports, Hospital Medicine Consensus Reports, Infectious Disease Consensus Reports, and Internal Medicine Consensus Rep

12、orts7/19/2022242004年社区获得性肺炎抗生素治疗指南Publisheed in Emergency Medicine Consensus Reports, Hospital Medicine Consensus Reports, Infectious Disease Consensus Reports, and Internal Medicine Consensus Reports7/19/202225头孢曲松被许多专家和专家团成员推荐为控制的首选与头孢呋辛和氨苄青霉素舒巴坦相比，头孢曲松和头孢噻肟对耐药肺炎双球菌有更好的抗菌效果由于其疗效和安全以及一天一剂，头孢曲松治疗住院病

13、人的已经被广泛接受7/19/202226以下的CAP病人可以首选罗氏芬轻度CAP病人（院外）：PRP和DRP危险性青霉素高水平耐药肺炎链球菌感染的病人青霉素或一代头孢治疗72小时后临床症状及体征未改善中度CAP病人（住院）：重度CAP病人（ICU）：无假单胞菌危险7/19/202227临床常见抗生素药动学/药效学特点以及主要药效学参数7/19/202228抗菌药物按杀菌活性分类时间依赖型抗生素浓度依赖型抗生素7/19/202229抗菌药物按杀菌活性分类第一大类：时间依赖杀菌作用持续后效应-无或轻、中度b -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古在

14、MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数PAE(post-antibiotic effect) ：PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间7/19/202230抗菌药物按杀菌活性分类第二大类：浓度依赖杀菌作用药物持续后效应氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数7/19/202231药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素TMIC：血药浓度超过MI

15、C的维持时间TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即TMIC% =TMIC给药间隔TMIC给药间隔MIC90时间浓度7/19/202232-内酰胺类：血药浓度高于MIC时间最主要参数给药间期并不需要都超过MICTMIC3040%起效TMIC 4050%保证有效细菌清除药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素7/19/2022331008060402000 20 40 60 80 100Time above MIC (%)Bacteriologic Cure (%)药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：青

16、霉素：TMIC%40%头孢菌素： TMIC%50%7/19/2022341008060402000 20 40 60 80 100Time above MIC (%)Mortality after 4 days of therapy (%)药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40%头孢菌素： TMIC%50%7/19/202235临床常见头孢菌素的半衰期0123456789头孢西丁头孢甲肟头孢孟多头孢噻肟头孢呋辛头孢磺啶头孢唑肟头孢唑啉头孢他啶头孢派酮拉他头孢头孢替坦头孢曲松1克静脉注射小时TKnothe et

17、al., 1984头孢曲松(罗氏芬)是半衰期最长的头孢菌素：610小时平均 8小时7/19/202236头孢曲松（罗氏芬）PD/PK特点半衰期长(8h)蛋白结合率高(90%)，但容易饱和，随着剂量增加，游离浓度增加，单次给药可产生相对较高的游离浓度7/19/202237罗氏芬 半衰期最长的头孢菌素罗氏芬长半衰期的机理一、由于含三嗪环，罗氏芬与血浆蛋白的结合率高达 60961 二、罗氏芬体内不代谢 2、不通过肾小管主动分泌 31. Dudley, 1985; Kowalsky et al., 1988; Stoeckel et al., 1982a2. L黷hy, 19833. Richards

18、 et al., 1984; Bergan, 19864. Bergan, 1986; Fraschini et al., 1984; Nakashima et al., 1984; Richards et al., 19847/19/202238头孢曲松B头孢噻肟BMIC90 TMIC90(h)MIC90 TMIC90(h)致病菌(mg/L)总游离(mg/L)总游离大肠杆菌0.0674.444.20.069.28.5肺炎克雷白氏菌0.12567.036.80.1258.27.5奇异变形杆菌0.01687.857.50.0310.29.5金黄色葡萄球菌8C25.01024.23.5流感嗜血杆菌

19、0.169.339.00.18.57.8肺炎链球菌0.169.339.00.46.55.870公斤体重成年人注射1g药物后，总的药物浓度和游离药物浓度超过MIC90的时间(TMIC90)与MIC90AA: MIC90的资料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的MIC90取自Neu等，1986。B：药代动力学资料取自Vozeh等1980。C：这个数值很高，一般说头孢曲松和头孢噻肟对金黄色葡萄球菌的MIC差别不会这么大。Pfaller等（1993）测得头孢曲松7/19/202239主要抗菌药物的药效学参数7/19/202240目前临床使用抗生素的现状7/

20、19/202241青霉素640万u,qd青霉素200万u,q6h西力欣1.5g, Bid/3.0g, qd西力欣1.5g, q8h凯福隆2.0g, Bid凯福隆2.0g, q8h头孢拉定6.0g, qd/3.0,Bid头孢拉定2.0g, q6hBid=q12hTid=q8h医护人员认知不足：各种药物的特性规范用药的重要性如果医生完全规范给药，实际上有阻力：造成护士的工作量增加门急诊的病人顺应性差一天一剂使用的药物-方便，有效，经济7/19/202242不规范的给药方式给临床带来的危害7/19/202243临床不规范的给药方式将导致药物浓度长时间低于细菌MIC值细菌不能彻底清除1可能有助于耐药细

21、菌的产生21.Craig WA et al,Pediatr Infect J.1996;15;2562.Craig WA Respir Med, 95 Suppl A: S12-19;discussion S26-27 20017/19/2022447/19/202245从感染部位彻底清除细菌减少病人个体携带耐药菌数治愈病人减少耐药菌的选择性减少耐药菌的传播抗生素的作用7/19/202246细菌学治愈: 97% 临床治愈临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药菌的传播细菌学清除规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗规范的给药方式-足量抗生素治疗的结果敏感菌耐药菌Dagan et al. Pediat

22、r Infect Dis J 1998;17:776782TMIC40-50%7/19/202247细菌学治疗失败：63% 临床治愈临床的症状与体症消退缓慢临床治疗失败的危险性增加临床并发症的危险耐药菌的产生耐药菌的传播敏感菌耐药菌不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗耐药菌持续存在并繁殖不规范的给药方式-不足量抗生素治疗的结果Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782TMIC30-40%临床显效不等于细菌学治愈7/19/202248不规范的给药方式-不足量抗生素治疗的结果对于临床医生的潜在威胁：病人治疗失败的可能性明显增加病人病情的延误以

23、及并发症所带来精神和肉体的痛苦。病人病情的延误以及并发症所带来经济上的损失。整体病房对于此耐药菌株的抗生素敏感率下降，临床治疗的有效率下降实施医师法及“新条例”后，不规范用药易所造成的医疗纠纷。为了保护病人利益，医生切身利益，避免医疗纠纷必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行医嘱7/19/202249存在的并不一定是合理的。选对药物只是第一步，准确的给药方式才能保证临床疗效7/19/202250罗氏芬-中重度社区获得性肺炎的首选One apple a day, keep your doctor away7/19/202251医院获得性肺炎的细菌学分析和临床治疗的选择 7/19/202

24、252医院获得性感染定义医院获得性感染（nosocomial infection）指病人在住院期间获得的感染，简称医院内感染或院内感染。陆培廉主编 预防医学 人民卫生出版社 第二版 P1207/19/202253流行病学资料医院获得性感染是一个全球性问题，感染率随国家经济情况和医学水平而异，波动在3%25%之间。我国住院病人院内感染发病率近10%。医院死亡病例有1/31/4直接死于院内感染。陆培廉主编 预防医学 人民卫生出版社 第二版 P1207/19/202254医院获得性肺炎医院获得性肺炎（Hospital acquired pneumonia，HAP）是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏

25、期，而于入院48 h后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎，它是医院获得性感染的重要组成部分，其发生率在院内感染中约占23%42%。肺部感染对危重病人、免疫抑制状态病人及免疫力衰弱等病人，病死率可达3050。判断医院获得性肺炎主要依据临床表现和X线。但肺部感染的临床表现，在HAP中相当复杂。临床表现往往不典型。穆魁津、何权瀛 主编肺部感染 北医大协和医大联合出版社 第一版 P1187/19/202255美国胸科协会（ATS）HAP治疗指南概要ATS Hospital-acquired pneumonia in adults: Diagnosis, Assessment of Sever

26、ity, Initial antimicrobial therapy, and Preventative strategies. A Consensus Statement.7/19/202256肺炎本身的严重程度基础疾病先前的治疗（抗生素、免疫抑制）住院的时间HAP的病原体构成主要影响因素7/19/202257肺炎是轻到中度，还是严重？病人是否存在高危因素或治疗因素（使用抗生素）？肺炎是入院后早期发生（5d）还是入院后晚期 发生（d）？HAP病人分类治疗时涉及的主要问题?7/19/202258HAP病人分类治疗（一）不管住院时间长短，无高危因素的轻到中度的，或者无高危因素的住院早期病例（30

27、次/min。3.PaO260 mm Hg，需行机械通气治疗。4.血压90/60 mm Hg。5.胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48 h内病变扩大50%。6.少尿：尿量20 ml/h，或5天、机械通气4天)和存在高危因素者，即使不完全符合重症肺炎规定标准，亦视为重症。7/19/202263院内获得性肺炎（HAP）的分类以两种指南为依据，以病情的严重程度来区分HAP严重的HAP非重症的HAP 参照美国胸科协会院内肺炎治疗指南（1995年） 中华医学会呼吸病学分会医院获得性肺炎诊断和治疗指南（1999年）7/19/202264严重HAP定义：需要ICU呼吸衰竭（定义为需要机械通气或需要35%的氧气

28、来维持90%的动脉血氧饱和度）胸片呈快速进展，多叶肺炎，或肺浸润性空洞低血压或器官机能障碍性严重败血症休克（收缩压90mmHg，舒张压60mmHg）需要升压药超过4小时。排尿20ml/h或4小时排尿80ml需要透析的急性肾衰7/19/202265严重HAP常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌。抗菌药物选择：喹诺酮类或氨基糖苷类联合下列药物之一：抗假单胞菌的青霉素内酰胺类/内酰胺酶抑制剂头孢他啶或头孢哌酮碳青霉烯类(如亚胺培南)；必要时联合万古霉素(针对MRSA)；7/19/202266非重症HAP定义：一般状态较好，生命体征稳定，器官功

29、能无明显异常，无任何一项重度定义特征者常见病原体：肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)等。抗菌药物选择：头孢菌素（二代头孢菌素或罗氏芬三代不针对假单孢菌的头孢菌素)是首选，也可以选择内酰胺类/内酰胺酶抑制剂；青霉素过敏者选用氟喹诺酮类或林可霉素联合安曲南。 7/19/202267国内外观点国内外的许多研究数据表明：院内肺炎的常见致病菌，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、MSSA对头孢曲松是高度敏感的；大部分肠杆菌科细菌对罗氏芬也很敏感；只有不动杆菌、铜绿假单孢菌对罗氏芬不敏感，但检出率低【1】在治疗院内肺炎方面，头孢曲松能够取得良好的疗

30、效【1】 【1】 Drugs 2002;62(7):1041-1089 0012-6667/02/0007-1041 【2】Diganostic Microbiology and Infectious Disease 47 (2003) 365-3727/19/202268差异分析临床采样应用过抗生素治疗(经过筛选)长期未愈的病人(反复送检)不规范的取样方式临床送检不及时的送检实验室分离苛养菌分离率低不易区分污染菌/致病菌耐药菌的比例增加敏感菌的比例减少采样检验过程中的失误7/19/202269目的了解真正的国内HAP致病菌耐药现状寻找头孢曲松在HAP治疗中的真正价值 需要确实可靠的HAP的实

31、验室数据 因此，国内学者开展了 医院获得性肺炎的细菌分布和抗生素敏感性回顾性调查研究 7/19/202270研究期间：2003年10月2004年3月研究中心：上海中山医院、上海瑞金医院、广州中山三院以及北京医院病例总数：800 例 回顾性地调查2002年1月2003年8月期间检查出细菌的HAP病例。 7/19/202271调查结果此次回顾性研究共检出菌株 645 株性别：男性380例，女性181例年龄范围：12岁99岁科室分布：呼吸科、神经内科、心内科、外科、神经外科等36个科室7/19/202272病人是否严重HAP回顾性研究共查阅了02年1月03年8月的800份病人的入院病例，检出菌株 6

32、45 株7/19/202273结果提示中早期发生的HAP的致病菌多数对罗氏芬敏感性较高，特别是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌随着发生时间的向后推移，致病菌的敏感性逐渐下降7/19/202274调查结果02年1月03年8月，上海中山医院， 上海瑞金医院，广州中山三院 ， 北京医院采样645株细菌 HAP严重程度与罗氏芬敏感性关系（所有细菌）P7/19/202275非重症HAP的主要致病菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌肠杆菌科细菌克雷伯杆菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）中华医学会呼吸病学分会医院获得性肺炎诊断和治疗指南 （1999年）7/19/202276调查结果02年1月03年8月，上海中山医院， 上海瑞金医院，广州中山三院 ， 北京医院采样645株菌株*MSSA数据来源于北京协和医院细菌室 陈民均教授2002年细菌率耐药统计 非重症HAP的各主要致病菌与罗氏芬敏感性关系7/19/202277严重HAP的主要致病菌铜绿假单胞菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)不动杆菌肠杆菌属细菌厌氧菌等中华医学会呼吸病学分会医院获得性肺炎诊断和治疗指南 （1999年）7/19/202278 调查结果02年1月03年8月，上海中山医院， 上海瑞金医院，广州中山三院 ， 北京医院采样645株菌株 重症HAP的各主要致病菌与罗氏芬敏感性关系7