第二章药物代谢动力学解析

1、第二章药物代谢动力学解析学习目标(learning target)1掌握药物体内过程的基本规律和基本过程； 掌握药物吸收、分布、代谢、排泄及半衰期概念。 2.理解坪值、生物利用度、一级消除动力学、零级消除动力学的概念。 3了解血药浓度-时间曲线的概念、药代模型、表观分布容积、消除率概念。2Chapter 2. pharmacokinetics包括药物的体内过程药物在体内变化的动态规律吸收分布代谢排泄转运转化被动转运-简单扩散主动转运1.右图有超链接（到体内过程）； 2.在“转运”有超链接（超链接到阔莫转运）3Process of drugs in the bodyabsorptiondistr

2、ibutionbiotransformationexcretion4一、药物分子的跨膜转运（passive transport）药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运 简单扩散，多数药物的转运方式 易化扩散，药物通过细胞膜上的载体转运 依靠载体（不耗能） 有竞争性和特异性 滤过，直径小于膜孔(分子量100)水溶性药物 借助膜两侧的流动静压和渗透压差通过膜孔562.主动转运（active transport） 药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运 需要载体，需要能量，有竞争性和饱和性3.膜动转运(membrane moving transport) 胞饮:液态蛋白质或大分子物质 胞吐：递质释放7 1.药物

3、的解离度和体液的酸碱度对跨膜转运的影响影响药物通透细胞膜的因素分子量小（200以下）、脂溶性大，极性小（非离子型）药物较易通过，离子型难以通过（离子障）。 H+A-1. 在碱性条件下,离子型多，难跨膜转运H+2.在酸性条件下，分子型多，易跨膜转运弱酸性药物HAOH- 2.药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度 3.血流量 4.细胞膜转运蛋白的量和功能8问 题 1?某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速药物从尿内排出？9二、药物的体内过程AbsorptionDistribution MetabolismExcretion transportionbiotransformation10（

4、一）吸收(Absorption)1.定义：从给药部位进入血液循环的过程。2.意义：药物作用的快慢与其吸收速度相关。3.影响因素(1)药物因素：理化性质、药物剂型、给药途径(2)机体因素：吸收环境、吸收部位等(3)给药途径：不同给药途径的吸收速度排序吸入、舌下含服、肌注、皮下、口服、直肠、皮肤11口服饮水量、是否空腹、胃肠蠕动、胃肠道pH、药物颗粒大小、理化性质首关消除（first pass elimination）=首关效应 口服药物吸收后经门静脉进入肝，然后进入全身 血液循环，有些药物进入肝脏就被肝药酶代谢，进 入体循环的药减少,药物效应下降。有些药物吸收进入肠壁细胞内而被代谢（首关消除）肺

5、内代谢最常用、最安全的给药途径缺点：但吸收慢，不完全，有些病人不适应12代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉First pass eliminaiton口服药物在吸收过程中经肝、胃肠道代谢，进入体循环的药量减少避免首过消除舌下、直肠肝重点13优缺点：迅速，限于气雾剂、粉雾剂等。 治疗鼻咽局部疾病，抗哮喘吸入局部用药其目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道等部位产生局部作用，直肠中下段给药可避免首关消除。舌下用药可避免首关消除14问 题 2?舌下给药、直肠给药进入右心房的途径是什么？（简要回答）15注射给药静脉注射肌内注射皮下注射血流量、剂型影响优缺点：作用迅速，但使用不便，过量后果严重16吸收小结概

6、念：吸收、首关消除影响吸收因素-不同的给药途径对药物吸收的影响：吸入、舌下含服、肌注、皮下、口服、直肠、皮肤17（二）分布(distribution)定义：药物从血循环到达机体各个器官和组织的过程。影响因素：五个方面1.药物与血浆蛋白的结合血浆蛋白结合物药物结合型药物无药理活性；结合率越高，药物显效越慢，持续时间越长 可逆性，饱和性 ，合并用药可有竞争性重点182.器官的血流量药物由血液向组织器官的分布速度主要取决于该组织器官的血流量和膜的通透性，先向血流量大的器官。3.组织细胞结合主要取决于药物与组织的亲和力，如碘 甲状腺，钙 骨骼4.体液的pH值和药物的解离度 脂溶性或水溶性小分子易透过血

7、管壁临床抢救巴比妥类药物中毒用碳酸氢钠细胞内液pH为细胞外液为195.体内屏障血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障血脑屏障胎盘屏障20分布小结概念：分布影响分布因素-与血浆蛋白结合率、器官血流量、与组织的亲和力、体液pH值及血脑屏障21（三）代谢(metabolism)Metabolism：药物发生化学结构改变部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾灭活：药理活性减弱或消失活化：具有药理作用或有活性 消除: 生物转化 + 排泄步骤：分两步反应 22MetabolimI期（氧化、还原、水解）II期（结合） 药物结合药物无活性（灭活） 活性或 结合 结合 药物排泄 肝 药 酶药酶诱导剂药酶抑制剂选择性低

8、个体差异大变异性凡能增强肝药酶活性或增加肝药酶生成的药物凡能减弱肝药酶活性或减少肝药酶生成的重点23（四）排泄(excretion)1.定义：药物以原型或代谢产物的形式经不同途径排出 体外的过程。2.排泄途径：肾（主要）、消化道（胆汁、肠道）、肺、汗液、乳汁（1）肾脏排泄肾小球的滤过肾小管的分泌肾小管的重吸收24Kidney极性低、脂溶性高的药物易重吸收药物在尿液中重吸收受尿液pH值改变的影响： 弱酸性药物在碱性尿液中，解离多、离子型多、极性高，重吸收少，排泄多。25胆汁排泄和肝肠循环Liver肠（Gut） 粪排泄（Feces excretion）门静脉（Portal vein）胆管（Bile

9、 duct）肝肠循环：经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠再吸收的过程。肝肠循环的药物作用时间延长26排泄小结概念：排泄、肝肠循环影响肾排泄因素-尿液pH值对排泄的影响体内过程小结概念：吸收、分布、排泄、首关消除、药酶诱导剂（抑制剂）影响体内过程的因素-体液pH对药物吸收分布、排泄的影响27作业1.记住并理解基本概念：药理学、吸收、分布、排泄、首关消除、药酶诱导剂（抑制剂）、肝肠循环2.药物与血浆蛋白结合后有何特点 ？3.体液的酸碱度对药物跨膜转运有何影响？28三、血浆药物浓度的动态变化 药动学参数及其意义1.房室模型（compartment model）是目前广泛应用的分析药物体内过程动态规律

10、的一种数学模型。开放性一室模型：给药后，体内药物瞬间达到平衡开放性二室模型：中央室（迅速与血液浓度达到平衡的器官）和周边室（血流量相对较少，不能立即与血液中药物达到平衡的器官）；多用于药动学研究292.消除动力学药物消除：是指进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，血药浓度不断衰减的过程。（1）一级动力学（恒比消除）：在单位时间内的体内药量按恒定的比例消除。消除量与血浆药物浓度成正比。多数药物。（2）零级动力学消除（恒量消除）：单位时间内体内药量以恒量消除。血中药物消除速率与血药浓度无关（3）混合消除动力学：低浓度时按恒比消除；高浓度时按恒量消除303.一次给药的药-时曲线下面积（AUC）反映

11、药物进入体循环的相对量吸收分布相峰浓度(Cmax）达峰时消除过程最低有效浓度（MEC）潜伏期效应持续时间曲线下面积(AUC）314.半衰期（half life,t1/2）血浆药物浓度下降一半所需要的时间。意义：（1）反映机体清除药物的能力和消除药物的快慢（2）根据t1/2可确定给药间隔（3）预测达到稳态的时间,经4-5个t1/2 达到稳态（4）预测基本消除的时间，经4-5个t1/2 基本消除（5）病情需要，希望迅速达Css，只要首剂加倍一级消除动力学： t1/2 t1/2 与浓度无关，为恒定值重点325.清除率 (Clearance,CL)Definition:单位时间内多少容积血浆中的药物被

12、清除。反映肝肾功能。 单位：L/h或ml/min 计算公式： CL = A/AUC6.表观分布容积(Volume of distribution,Vd)体内药物总量和血浆药物浓度之比VdA/C0 A为体内已知药物总量C0 为药物在体内达到平衡时测得的药物浓度推测药物在体内的分布范围337.生物利用度（bioavailability,F）药物经血管外给药后吸收进入全身血液循环的相对量绝对生物利用度F=口服等量药物AUC/静注等量药物AUC 100%相对生物利用度F=受试药AUC/标准药AUC 100% 意义：评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效性的指标重点有的时候，不同药厂生产的同一剂型的药物，甚至同一药厂生产的同一药品的不同批号产品，生物利用度可有很大差别348.多次给药的稳态血药浓度（steady-state concentration,Css）稳态血药浓度:按照一级动力学消除的药物，随着不断给药体内药量的逐步增加，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量