抗菌药物给药方案设计分解

1、抗菌药物给药方案设计分解给药方案(dosage regimen)：临床治疗中，为了达到合理用药的目的，根据患者的具体情况以及药物的药效学和药动学特点拟定治疗(包括药物品种、给药剂量、给药间隔等)的计划。给药方案设计的基本原则临床最佳给药方案安全、有效、经济最佳给药途径、最适制剂、最适给药剂量和最佳给药时间间隔给药方案设计抗菌药物的给药方案5根据平均稳态血药浓度设计给药方案根据稳态血药浓度波动设计给药方案非线性药物动力学给药方案根据半衰期设计给药方案1抗菌药物的给药方案临床应用抗菌药物治疗细菌感染性疾病清除病原菌目的：获得最大疗效并使不良反应降至最低，同时避免减少耐药菌的产生必须根据抗菌药物的特

2、点、病原菌种类和患者的病情等设计最佳给药方案运用药物动力学/药效学一般原理指导制定给药方案缩短选择期或缩短选择性压力的持续时间关闭或缩小“突变选择窗”抗菌药物给药方案分类运用PK/PD一般原理指导制定给药方案抗菌药的药效学参数最低抑菌浓度(minimum inhibitoryconcentration,MIC)最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration,MBC)抗生素后效应(post antibiotic,PAE)抗生素后促白细胞效应(post antibiotic leukocyte enhancement,PALE)亚抑菌浓度下的抗生素后效应(pos

3、t antibiotic sub-MIC effect,PASME)防突变浓度(mutant prevention concentration,MPC)抗生素后效应(PAE):指细菌与抗生素短暂接触,当药物被清除后，细菌生长受到持续抑制的效应。最低抑菌浓度(MIC)：体外抗菌活性的重要指标。仅从浓度上反应抗菌活性强弱，不能说明药物活性持续的时间以及是否存在抗生素后效应。抗菌药物的PK/PD结合参数：Cmax/MICT MIC,给药后血清药物浓度大于MIC的持续时间，以该部分占一个给药区间的百分比表示。AUC0-24/MIC(AUIC),24h血清抑菌浓度-时间曲线下面积。PAEPAE与药物品种

4、、细菌种类、药物浓度、药物与细菌作用时间长短等有关不同药物对同一细菌的PAE不同同一药物对不同细菌的PAE也不同抗菌药物与细菌接触时间延长，其PAE也可延长PAE较长的药物，如氨基糖苷类、氟喹诺酮类，一般用AUC/MIC或Cmax/MIC作为预测参数，抗菌药物给药间隔时间可以适当延长。对无PAE或PAE很短的药物,如B-内酰胺类药物，要求TMIC较长，大多采用一日多次或持续静脉滴注给药以维持体内稳定的血药浓度。依据PK/PD抗菌药物分类短PAE时间依赖型长PAE时间依赖型药物的杀菌作用取决于 峰浓度，PAE较长抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮

5、类、甲硝唑、两性霉素B、酮内酯类-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)、Cmax/MIC 主要参数TMIC和t1/2主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)、TMIC浓度依赖型药代动力学与药效动力学(PK/PD) 氨基糖苷类临床疗效： Cmax/MIC：8-10喹诺酮类临床疗效: Cmax/MIC：8-10(革兰氏阴性菌) AUIC：40(革兰氏阳性菌) 头孢类临床疗效: TMIC:药物浓度超过MIC的时间TMIC时间浓度CmaxMICCmax/MICAUC/MICPASMEPAE

6、浓度依赖型抗菌药物Cmax/MIC810或AUC/MIC 100125时可或良好疗效,亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。还可以同药物隔室模型特征相应的血药浓度公式,计算最佳给药剂量和作用持续时间，并结合药物的PAE确定给药间隔时间。其杀菌效应及其后效应与其血浓度峰值有关，只需1/4时间在MIC以上疗效最佳，故无需在任何时间都使其血浓度保持在MIC以上这一类药物体内浓度越高，病原体清除越快提倡一日一次给药，比分次给药疗效好,不良反应小,如静滴要在2h内滴完氨基糖苷类给药方案的依据：Cmax/MIC比值达810倍，临床有效率达90%。较长的PAE，其PAE是浓度依赖性的，随着药物浓度升高，产生的

7、PAE时间延长。具有首剂效应(适应性耐药)适应性耐药现象是可逆的，经过一段时间后药物的杀菌活性可以恢复。降低耳肾毒性时间依赖型抗菌药物血清药物浓度达到MIC的45倍时，杀菌作用达到饱和，继续增加药物浓度并不能提高疗效。短PAE：T MIC 4050%，即血药浓度达到或超过MIC 的时间达到两次给药间期的4050%，细菌清除率可达85%以上。长PAE:AUC/MIC为125时是细菌学和临床疗效的重要判断点。并非对所有细菌都要大于125,如对肺炎链球菌,AUC/MIC在2535范围就能有效地抗菌。大环内酯类药物 大环内酯类在组织与细胞内浓度较同期血药浓度高，且各药物在体内情况及PD特征差异较大,难

8、以用某一参数描述PK/PD特性。克拉霉素、罗红霉素药物浓度MIC时才会产生PAE作用，且在510倍MIC时PAE最长；细菌与药物接触时间越长，其PAE越长。对半衰期和PAE较长的克拉霉素、罗红霉素采用每日12次给药方案能收到良好效果；半衰期和PAE较短的红霉素，应按半衰期推荐的给药时间间隔给药。糖肽类抗菌药物万古霉素显示时间依赖性,其最佳杀菌浓度为4-5倍MIC,对金黄色葡萄球菌的清除率与Cmax/MIC无关,而与TMIC有关。万古霉素有较长的tl/2和PAE，故盐酸万古霉素用法为每612小时静脉滴注1次。缩短选择期或缩短选择性压力的持续时间选择期(selective period)：指体内药

9、物浓度落于细菌耐药范围内所持续的时间。选择性压力：指抗生素浓度-时间曲线上低于MIC的曲线下面积。选择期越长、选择性压力越大持续时间越长，越易产生耐药。需要抗菌活性强的抗生素或者适当增加抗生素剂量,以提高血清(或组织)药物浓度,缩短耐药菌株的“选择期”。半衰期长而抗菌活性又低的抗生素较活性高而半衰期短(体内清除快)的抗生素,其选择性压力显然要大。关闭或缩小“突变选择窗”防突变浓度(MPC)：指防止细菌耐药突变菌株被选择性富集扩增所需要的最低抗菌药物浓度。是限制耐药突变株选择的抗菌药物阈值浓度。突变选择窗(MSW)：指MIC99与MPC之间的抗菌药物浓度范围，表示可产生耐药菌株的范围。MSW越宽越可能筛选出耐药菌株，MSW越窄，产生耐药菌株的可能性就越小。药物浓度MIC 易选择耐药菌药物浓度MPC 达到治疗效果,不出现耐药突变药物的浓度MIC、MPC 关闭MSW最理想的抗菌药物(MPC低、MSW窄)其他给药方案抗菌药物的序贯给药方案：在感染的早期阶段采用静脉注射或肌内注射方式给药,疗程一般为23天待临床症状基本稳定或改善后,改为口服给药。抗菌药