心力衰竭心肌能量代谢—治疗的研究相关进展

1、心力衰竭心肌能量代谢 治疗的研究相关进展任何减少能量消耗的心力衰竭疗法，如受体阻滞剂，ACEI，ARB均可以改善心衰患者的预后。增加能量消耗的药物，如正性肌力药物，则增加心衰的死亡率。“衰竭的心脏是一台缺乏燃料的发动机” 能量缺乏可能是心衰的重要发病机制 Neubauer S. N Engl J Med, 2007, 356:1140-1151.心肌能量代谢受到关注的主要原因调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的新策略主 要 内 容正常心肌能量代谢CHF心肌能量代谢变化CHF的代谢疗法展 望心脏是一个高耗能的器官正常心脏搏动约 10 万次；泵出10 吨左右的血液 300 mg ATP (每次搏动)

2、每天消耗 30 kgATP ；1年为11 000 kg ATP；一生约为880 000 kg ATP 成人心脏能量来源60-70%脂肪酸代谢30-40%葡萄糖代谢乙酰CoA三羧酸循环胚胎时心脏的能量代谢以葡萄糖代谢为主心肌线粒体ATP心肌能量代谢途径示意图1.项志敏. 中国循环杂志. 2001;16(4):310-311. 2.李佳蓓，心血管康复医学杂志. 2009;18(1):85-88. 3.庄海舟等. 心血管病学进展. 2004;25(6):466-470. 4.Neubauer S. The failing heart-an engine out of fuel.NEngl J Med

3、. 2007;356(11):1140-51. 5能量缺乏是心力衰竭的原因.中华高血压杂志,2008,16(3):273-275.葡萄糖游离脂肪酸能量(ATP)丙酮酸正常的心肌能量代谢乳酸有氧氧化有氧氧化产能途径无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以软脂酸为例)产能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2-6.35.6糖酵解正常心肌的能量代谢过程（三）：ATP的转移和利用心脏收缩肌酸激酶能量穿梭机 制 MitochondriacytoplasmATPADP +线粒体肌酸激酶+ 肌酸（Cr） 磷酸肌酸（PCr）肌纤维肌酸激酶ADP + 磷酸肌酸（PCr）+ 肌酸（Cr）ATP正常心肌

4、能量代谢受不同因素调节 不同途径的代谢率是由动脉底物的浓度、激素、冠脉流量、收缩力的状态以及营养状况所决定。心肌能量代谢受发育、饮食、病生状态等的动力调节。Huss JM, Kelly DP. Circulation research, 2004, 95:568-578.主 要 内 容正常心肌能量代谢CHF心肌能量代谢变化CHF的代谢疗法展 望心肌代谢重构（metabolic remodeling）2004年，Van Bilsen 等提出心肌代谢重构的概念。 由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象。线粒体机能障碍 心肌高能磷酸盐减少 主要表现：

5、心脏底物利用变化 Van Bilsen M, et al. Cardiovasc Res, 2004, 61: 218-226慢性心力衰竭代谢重构1.营养物质的摄取及利用2.氧化磷酸化，通过呼吸链产生ATP3.ATP的转运及利用Pcr、Pcr/ATPATP、ADP脂肪酸代谢葡萄糖代谢123？脂肪酸氧化作用受损，主要的心肌能量来源从脂肪酸氧化变为糖酵解。重构过程至失代偿状态，心肌能量缺乏。 Razeghi P, et al. Circulation, 2001, 102: 2923-2931. Paolisso G, et al. Metabolism, 1994, 43: 174179.1 心

6、肌底物利用变化衰竭心肌的能量代谢 FFA氧化率正常或增加，葡萄糖摄取和糖酵解可能加速， 心肌细胞处于代偿状态。 心衰早期 心衰晚期 ATP产生2 氧化磷酸化受损线粒体结构、数量改变 电子传递链活性降低 ATP合酶效能降低 解偶联蛋白表达增强 Ide T, et al. Circ Res, 2001, 88:529-35.Quigley AF, et al. J Card Fail, 2000, 6:47-55.Casademont J, et al. Heart Fail Rev, 2002;7:131-9.衰竭心肌的能量代谢 3 ATP 转移和利用受损 线粒体内膜ANT蛋白表达下降cytop

7、lasmATPADP +线粒体肌酸激酶+ 肌酸（Cr） 磷酸肌酸（PCr）衰竭心肌的能量代谢 X庄海舟等。心血管病学进展。2004；25（6）：466-470线粒体内氧化磷酸化产生的能量，是源源不断转运到心肌，并以磷酸肌酸（ PCr ）的形式储存。磷酸肌酸和肌酸总含量在早期阶段则以较大幅度下降（下降3070）, 使ATP代谢发生紊乱。能量储备指数PCr/ ATP比值降低转运到心脏的能量消耗 心肌细胞ATPADP肌酸磷酸ATP游离磷酸ADP收缩线粒体3 ATP 转移和利用受损 Braunwalds Heart Disease, 8ed 2008能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关Braunwalds

8、Heart Disease, 8th ed, P558左室重构进行性扩张凋亡坏死心肌牵拉不良适应性肥厚生长因子细胞外基质变性ATP合成减少能耗增加能量饥饿探索心力衰竭进程中心肌代谢代偿和失代偿的关键调节物质成为心力衰竭研究的热点心衰的不同时期心肌能量代谢的改变并不完全相同。代偿性心肌代谢改变是维持受损心肌功能的重要方式。在心力衰竭进展过程中往往是由于心肌代谢失代偿或代偿不良所致。 Schematic of the experimental strategies Aortic Banding Models hypertrophy 正常心肌超微结构肥厚心肌超微结构药物干预超微结构正常组心肌细胞线粒

9、体丰富，形态正常，嵴可见，外膜清晰。透射电镜下心肌细胞线粒体超微结构变化代偿性肥厚组线粒体异常，大小不均匀，包膜模糊，多数线粒体嵴排列紊乱，部分线粒体呈空泡化。改善心肌代谢药物治疗组线粒体丰富，大小均匀，包膜和嵴渐清晰，空泡化现象得以改善。提示：心肌代谢药物干预后稳定线粒体结构，改善线粒体功能，从而补充心肌能量供应 Results-Proteins identified by MALDI-TOF差异表达的蛋白质经质谱鉴定，共确定36个蛋白质，主要是参与能量代谢和氧化应激反应的蛋白质（酶）。Heart failureQi-Li心力衰竭治疗的新靶点能量代谢双向电泳结果：有一半与能量代谢相关。其中两

10、个蛋白长链乙酰辅酶A脱氢酶和缩醛酶A的表达在心衰组显著降低，表明在心力衰竭时脂肪酸的氧化和三羧酸循环过程减弱。西安交通大学一附院马爱群教授心肌细胞结构发生异常后相应能量生成也更少能量缺乏是心力衰竭的原因.中华高血压杂志,2008,16(3):273-275.心力衰竭患者心肌线粒体脱氧核糖核酸损伤与衰竭心肌线粒体酶活性的关系 袁祖贻; 刘治全; 马爱群; 杨鼎颐 中国循环杂志 2000.10.24; 15(5): 285-286慢性心力衰竭患者淋巴细胞线粒体膜磷脂细胞化学定位研究马爱群 刘治全 中华心血管病杂志 中华心血管病杂志 1994年第22卷第4期能量代谢障碍的对心脏的影响1、葡萄糖能被氧

11、化，这种能量代偿由于效率低下就不能满足心脏的做功需要。2、心衰时交感激活，脂肪动员，血中脂肪酸浓度升高但心肌细胞对脂肪酸摄取和利用下降，将导致脂肪酸浓度进一步升高，研究已经证实升高的脂肪酸浓度将进一步恶化受损的心功能。3、心肌能量缺乏使得自由基增加，脂质过氧化物改变细胞膜的通透性；加速心肌细胞凋亡、加重心衰。这些代谢模式转变的负效应成为促进心衰进展的主要原因，最终形成心肌肥厚-能量代谢障碍-心力衰竭的恶性循环，进一步损害心功能。产能途径无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以软脂酸为例)产能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2-6.35.6葡萄糖有氧氧化是一个更高效的产能途径，即

12、产生同样多的能量，葡萄糖比脂肪酸少消耗10-15%的氧气，这对于缺血缺氧的心脏而言是十分珍贵的。底物改变对心脏能量代谢的影响在这种转变在缺氧状态可以部分代偿心肌的能量需要，维持心功能；在重构过程发展至失代偿期时，这种能量代偿由于效率低下就不能满足心脏的做功需要(1摩尔葡萄糖 32-36摩尔ATP ；而1摩尔脂肪酸 106摩尔ATP )。 The energy yield from a gram of fatty acids is approximately 9 Kcal (39 kJ), compared to 4 Kcal/g (17 kJ/g) for carbohydrates.产能途径

13、无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以软脂酸为例)产能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2-6.35.6底物改变对心脏能量代谢的影响脂肪酸之所以被优先利用可能的机制有：脂肪酸氧化过程中产生大量柠檬酸，柠檬酸抑制糖酵解途径主要限速酶的活性；脂肪酸和葡萄糖氧化都生成中间物乙酰辅酶A，竞争进入三羧酸循环；脂肪酸氧化时抑制心肌细胞摄取葡萄糖；过量的乙酰辅酶A也能抑制丙酮酸的氧化脱羧反应底物改变对心脏能量代谢的影响供能的效率脂肪酸 （动员 ，利用 ）糖酵解 乳酸生成细胞内酸中毒心力衰竭-能量代谢障碍-心力衰竭的恶性循环，进一步损害心功能。临床检测心力衰竭患者心脏能量代谢的变化和评判变化程

14、度极为重要Neubauer, S. et al. Circulation 1997;96:2190-2196Kaplan-Meier life-table analysis for total mortality and mortality from cardiovascular causes of DCM phosphocreatine/ATPNYHA classLVEFMyocardial Creatine Concentration in Various NYHA class and LVEFNAKAE I et al. Circ J 2005; 69: 711 716彩色多普勒超声诊断

15、评估左心室负荷及心肌能量消耗MEE(Myocardial Energy Expenditure)MEE（cal/min） = 左心室收缩末圆周室壁应力(circumferential end-systolic wall stress, cESS, kdyn/cm2) 射血时间( LVET, s)左室每搏输出量(LVSV, ml)心率4.210-4 = MEE(cal/systole)心率Am Heart J 2003; 145:1071-1077Metabolism 1996;45:1487-92 不同NYHA心功能组间MEE相关指标比较组别CRP (mg/L)NT-proBNP(pg/ml)

16、l0g NT-proBNPLVEF(%)cESS(kdyne/cm3)LVET(ms)LVSV（ml）MEE/sys(cal/sys)心率MEE/min (cal/min)对照组(n =30)2.431.01151.92.030.3864.246.42136.3931.55266.333.471.0122.531.070.4173.4014.0378.0931.37(n =26)7.505.30 b802 2.840.37 b63.638.68127.4335.19271.034.676.9722.321.130.5268.9611.0176.6233.07(n =42)9.956.79 b

17、e21543.310.51 b d f44.399.78 b d f195.9276.37 b d f254.133.9 69.8025.011.410.67 a e80.5514.42 d110.6050.79 b d f(n =31)16.3611.16 b d78003.730.41 b d32.979.55 b d274.0273.45 b d245.136.8 c67.0323.751.860.73 b d84.0010.66 a d155.8860.83 b dP值(n =129) 0.01 0.010.010.010.020.4530.010.01 420 万危险人群庞大 高血压

18、2 亿 心肌梗死200 万 糖尿病9000 万 肥胖6000 万心力衰竭患者的住院比例不断递增Fang J, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:428341 st：主要诊断为心衰的患者；2 nd：附加诊断为心衰的患者 Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases1009080706050403020100生存率 (%)心衰诊断后时间（年）心力衰竭患者生存率极低女性男性0 2 4 6 8 10调节过度激活的神经内分泌活性B-受体阻断剂ACEIAT1拮抗药醛固酮拮抗药改善临床症状强心药物利尿+扩血管药物改善水肿洋

19、地黄利尿药心循环模式心肾模式神经内分泌综合调控模式传统治疗的基础 减轻心脏负荷 调节神经内分泌根据慢性心功能不全发生发展不同阶段推荐的常用治疗药物Stage A 高危人群 无症状Stage B 结构性心 脏病 无症状Stage C 结构性心 脏病 先前或目 前症状Stage D 难治疗症状需要特性干预临终关怀减少风险因素，患者及家属教育治疗高血压、糖尿病和血脂异常；某些患者服用ACEI或ARB所有患者均服用ACEI或ARB;挑选患者服用受体阻滞剂所有患者均服用ACEI和受体阻滞剂食用钠盐的限制，利尿剂和地高辛如呈现束支性传导阻滞，需进行心脏再同步治疗.血管重建，二尖瓣手术考虑多学科综合治疗醛固

20、酮拮抗剂，奈西立肽正性肌力药心室辅助装置，移植Jessup M, et al. N Engl J Med 2003;348:2007-18.心衰患者即使接受严格规范治疗 1年死亡率仍高达40% 是否存在更大的改善空间？Cowie MR, et al. Heart 2000;83:505510确诊后的时间（月）患者例数累积生存率(%)220例新发心衰患者， 从被确诊开始进行规范治疗，随访时间为24个月，观察指标是患者生存率100908070605040220166152126102744925110369121518212481%75%70%62%57%CHF的代谢疗法慢性心功能不全的流行病学及

21、传统治疗心力衰竭能量代谢治疗传统的神经体液治疗外，心功能不全治疗是否存在进一步优化的空间？减轻症状，改善左室功能，提高生活质量，降低死亡率Circulation, 2004 心衰是一种代谢性疾病，心肌能量代谢异常在心衰发病机制中起重要作用。能量代谢疗法有可能成为慢性心衰的全新的治疗靶点。能量代谢治疗的概念能量代谢治疗是在不改变心率、血压和血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量，满足细胞完整性。与传统的治疗方法不同，其主要是促进人体自身产生更多的能源，同时消除代谢产物的不良影响。是对传统治疗的补充与完善，优化治疗心力衰竭症状、预后。 In contrast to

22、classic hemodynamic agents, metabolic agents have no direct hemodynamic, inotropic, or chronotropic effect and are expected to directly interfere with cardiac energy metabolism. Metabolic modulation in heart failure is a promising concept in the treatment in heart failure. This class of drugs enable

23、s the heart to function more efficiently by producing more ATP per oxygen that is crucial in an energy-starved state such as heart failure. 1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s心肌代谢治疗人类的探索历程1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用1962年，极化液首次被用于治疗AMI 70年代初，发现辅酶Q10可能具有心脏保护作用1978年，曲美他嗪上市，用于心绞痛发作的预防性

24、治疗 70年代,磷酸肌酸哌克昔林可能具有心肌保护作用 2006年，雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛 1985年，左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率 1992年，发现核糖可能与CAD患者的缺血耐受性有关 动物实验证实，谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-849三大类 能量代谢治疗药物 曲美他嗪抑制脂肪

25、酸的氧化,进而活化PDH,增加葡萄糖氧化。 伴缺血的CHF患者随访13月不伴缺血的CHF患者随访13月Fragasso G, et al. J Am Coll Cardiol, 2006, 48: 992-998.心肌代谢疗法底物的调节增加葡萄糖氧化：曲美他嗪常规治疗常规+曲美他嗪0204060治疗前治疗后左室射血分数常规治疗常规+曲美他嗪0204060治疗前治疗后左室射血分数曲美他嗪是优化CHF治疗的新选择CHF 患者联合曲美他嗪治疗不仅能够改善临床症状及左室结构和功能，提示曲美他嗪可作为CHF 的辅助治疗药物.“ L-卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，它能将心肌细胞胞浆中堆积的FFA转入线

26、粒体，促进心肌由CHF时的无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代谢恢复正常。 心肌代谢疗法底物的调节促进脂肪酸氧化： L-卡尼丁心力衰竭 脂肪酸-氧化障碍 游离脂肪酸增多能量产生障碍脂肪酸代谢产物堆积 辅酶Q10是呼吸链重要组成部分，它不但是电子传递链枢纽而且在调节线粒体的氧化应激上。心衰病人补充辅酶Q10可能增加ATP合成，对心肌有保护作用。 心肌代谢疗法底物的调节增强呼吸链功能：辅酶Q10心肌能量缺乏 自由基增加庄海舟等。心血管病学进展。2004；25（6）：466-470123脂质过氧化物改变细胞膜的通透性及细胞内外环境成分自由基是导致心肌损伤的因子之一，攻击肌细胞膜，生成对细胞有毒

27、性作用的过氧化物加速心肌细胞凋亡 加重心衰1.Neubauer S. The failing heart-an engine out of fuel.NEngl J Med. 2007;356(11):1140-51.2.李伟静. 生物技术通讯，2007,18(5)：882-884. M 3enke T, Gille G, Reber F, et al. Biofactors. 2003;18:65-72.线粒体基质Q10传递氢给自由基，清除氧自由基减少氧自由基对细胞膜的损伤，保护心肌细胞Q10传递电子给CytC，从而促成ATP合成恢复心肌能量，减少钙离子流失，维持钙离子通道稳定，稳定心肌细胞

28、辅酶Q10在身体中自然生成，辅酶Q10在线粒体中作为电子的携带者，生产能量而且是强抗氧化剂。它也是唯一人类自己身体中能产生的抗氧化剂 .一项改善心衰患者生存率的新方案New finding instead of publication：随机双盲实验证实辅酶Q10可以减半心血管死亡事件的发生New StudyQ-SYMBIO 研究设计Q-SYMBIO研究参与中心：丹麦、瑞典、奥地利、斯洛伐克、波兰、匈牙利、印度、马来西亚和澳大利亚主要终点：首次发生主要心血管不良事件(MACE)的时间注：MACE包括由于心脏衰竭恶化、心血管死亡、紧急心脏移植和机械循环支持而发生的意外住院治疗。随访时间为2年结果：

29、辅酶Q10 减半 主要心血管不良事件发生风险*风险比=2; *结果：辅酶Q10 减半 死亡发生风险 *风险比=2.1; *结论：辅酶Q10治疗慢性心衰有效 安全极低的不良反应发生率不良反应发生率与安慰剂组相比 (p=0.073)2013年5月25日 欧洲心脏病学心衰论坛辅酶Q10 是近十年，继血管紧张素转换酶抑制剂和受体阻滞剂以来，首个证实在慢性心衰领域可以显著改善慢性心衰患者生存率的药物，应该添加到标准心力衰竭治疗中去。LOGO 辅酶Q10和他汀类药物HMG-CoA甲酸戊酸异戊烯焦磷酸焦磷酸法呢酯辅酶Q10(CoQ10)多醇胆固醇鲨烯HMGCoA还原酶HMGCoA还原酶抑制剂乙酰辅酶A+胆固

30、醇合成途径和他汀类药物的作用位点LOGO他汀类与线粒体功能异常* De Pinieux G, et al. Lipid-lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG-CoA reductase inhibitors on serum ubiquinone and blood lactate/pyruvate ratio. Br J Clin Pharmacol 1996, 42:333-337高胆固醇血症患者(21岁-76岁，n=80）40名接受他汀类药物治疗，20名接受贝特类药物，20名没有药物治疗，20名健康对照者入住及试验一周后采集血样辛伐他汀(n=40)贝特类(n=20)未治疗患者(n=20)健康对照者(n=20)辛伐