Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的随机III期临床研究课件

1、Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的随机III期临床研究：CheckMate 057试验结果Phase III, Randomized Trial (CheckMate 057) of Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Non-squamous (non-SQ) Cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)背景晚期非鳞NSCLC患者含铂双药化疗进展后治疗选择有限。多西他赛二线治疗非鳞NSCLC历史数据为:中位OS 810.4月; ORR: 8.914.5%Nivolumab, 是一种完全人源化的I

2、gG4 PD-1抗体, 对于NSCLC不同组织学类型具有持久的抗肿瘤活性及可控的安全性在III期研究CheckMate 017中Nivolumab显示对于晚期肺鳞癌患者具有OS获益该项全球随机III期研究旨在评估Nivolumab对比多西他赛用于含铂双药化疗失败后的晚期非鳞NSCLC患者的疗效及安全性Nivolumab作用机制肿瘤浸润淋巴细胞表面PD-1的表达与其细胞因子生成减少以及效应功能降低有关Nivolumab与T细胞表面的PD-1结合，从而阻断PD-L1/PD-L2触发的免疫抑制信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤功能。CheckMate 057（NCT01673867）试验设计主要研究终点：

3、OS次要研究终点：ORRbPFSb安全性根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估生活质量 (LCSS)IIIB/IV期非鳞NSCLC可获取肿瘤标本用于PD-L1检测ECOG PS 0-1既往1次含铂双药治疗失败允许既往接受维持治疗a允许ALK易位或EGFR突变已知的患者 既往接受TKI治疗N=582 Nivolumab3 mg/kg IV Q2Wn=292多西他赛75 mg/m2 IV Q3Wn=290直至疾病进展或不可耐受的毒性反应分层因素：既往是否接受维持治疗接受全身治疗的次数 (二线 vs 三线)通过Dako/BMS自动化IHC分析仪进行PD-L1表达量检测经过充分验证其分析性能（敏感性、特

4、异性、精密度、和稳健性）完全符合预定的验收标准a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼b研究者根据RECIST 1.1进行评估随机1:1统计学考量最终分析所需事件数, n中期分析计划事件数, n (%)数据锁库时事件数, n (%)中期分析证实优效性的临界值442380 (86%)413 (93%)P0.0408分段混合分布模型被用来解释mOS 9.8个月对比8个月的非等比例的风险比需要442例死亡事件来确保90%的效力和5%的I类错误发生率；在发生380例死亡事件（占总死亡事件86%）后进行一次中期分析由独立数据监督委员会监督安全性及疗效确保OS分析结果符合预先设定的统计显著性边界,

5、且一致认为nivolumab组OS优于多西他塞组基线特征Nivolumabn=292多西他赛n=290中位年龄，岁(范围)75岁, %61 (37, 84)764 (21, 85)8男性, %5258吸烟状态, % 正/曾吸烟 不吸烟79207821ECOG PS, a% 0 129713367既往接受维持治疗, %4238既往全身治疗次数, b ,c % 1 288128911EGFR突变型, %1513ALK阳性, %43基线PD-L1表达 可量化(% 评估患者) 1% 5% 10% 不可量化(% 随机患者)534137215538352378% (455/582)随机患者的肿瘤标本PD-

6、L1表达可量化 基线PD-L1表达量在两组之间均衡a多西他塞组有1例患者ECOG PS=3, b疾病晚期/转移/复发后接受治疗的次数, c1例患者既往接受过1次新辅助治疗主要研究终点: OS 图：LAB 109-1预设亚组OS分析图：LAB 109-2所有随机化患者：Nivolumab n=292; 多西他塞 n=290ORR Nivolumab (n=292)多西他赛 (n=290)ORR(95% CI)19%(15.24)12%(9.17)比值比 (95% CI) P值a1.72 (1.1, 2.6)0.0246最佳缓解, % CR PR SD PD 无法确定118254411112422

7、916中位至缓解时间,b 月(范围)2.1 (1.2, 8.6)2.6 (1.4, 6.3)中位缓解持续时间,b 月(范围)17.2(1.8, 22.6+)5.6(1.2+, 15.2+)持续缓解,c %5214根据RECIST 1.1, Nivolumab组有71例患者(24%) PD后继续治疗16例患者观察到非常规的获益 (未记录在最佳缓解中)+代表删失值a根据双侧分层Cochran-Mantel-Haenszel 检验b所有缓解患者结果 (nivolumab: n=56; 多西他塞: n=36)c 最后一次肿瘤评估时仍持续缓解PFS图：LAB 109-3OS: 根据PD-L1表达图：LA

8、B 109-4OS和PFS风险比: 根据PD-L1表达图：LAB 109-5ORR: 根据PD-L1表达 ORR, a%中位缓解持续时间, 月(95% CI)PD-L1表达量Nivolumab多西他赛比值比(95% CI)交互检验P值Nivolumab多西他赛1%1%31123.2(1.6, 6.7)0.001916.0(8.4, NE)5.6(3.0, 5.7)9150.6(1.6, 6.7)18.3(4.2, NE)5.6(4.2, 9.9) 5%5%36133.8(1.7, 9.0)0.002016.0(8.4, NE)5.6(3.0, 7.0)10140.7(0.3, 1.6)18.3

9、(5.5, NE)5.6(4.2, 7.1) 10%10%37134.1(1.8, 10)0.002116.0(6.9, NE)5.6(1.6, 6.2)11140.8(0.4, 1.7)18.3(7.5, NE)5.6(4.2, 7.1)无法量化1397.3(2.2, NE)6.6(2.8, 14.2)无论PD-L1是否表达以及表达量的高低，nivolumab组中位缓解持续时间较多西他塞组更长aCR+PR评估采用RECIST1.1标准。疾病缓解要求被确认(研究者评估)NE=未评估治疗及安全性汇总Nivoloumab (n=287)多西他赛 (n=268)中位治疗周期 (范围)6 (1, 52

10、)4 (1, 23)相对剂量强度,90%8366继续接受治疗患者, %150后续接受全身治疗患者,%4250任何级别3-4级任何级别3-4级治疗相关AE, %69108854治疗相关SAE, %752018治疗相关AE导致治疗中止, %54157治疗相关死亡, %0b1ca数据锁库时无5级不良事件报告; 数据锁库后nivolumab组有1例5级不良事件;b1例死亡事件归因于nivolumab (脑炎) , 与数据锁库后nivolumab使用改变有关 c多西他赛组1例患者因为药物毒性死亡(4级发热性中性粒细胞减少)治疗相关AE (发生率10% ) Nivolumab (n=287)多西他赛 (n

11、=268)任何级别, %3-4级, a%任何级别, %3-4级, a%总体69108854乏力161295恶心121261食欲下降110161无力101182腹泻81231外周水肿30101肌肉疼痛21110贫血21203脱发10250中性粒细胞减少103127发热性中性粒细胞减少001010白细胞减少00108a数据锁库时无5级不良事件报告; 数据锁库后nivolumab组有1例5级不良事件;治疗相关AE (特别关注)Nivolumab (n=287)多西他赛 (n=268)任何级别, %3-4级, a%任何级别, %3-4级, a%内分泌, % 甲状腺功能低下7000胃肠, % 腹泻812

12、31肝脏功能, % ALT升高 AST升高33011110呼吸, % 肺炎3111皮肤, % 皮疹 瘙痒 红斑981100314000超敏反应/输注反应, % 输注相关反应3031特别关注AE：与免疫反应潜在相关的不良事件，需要密切关注或干预包括发生率2.5%不良事件a数据锁库时无5级不良事件报告; 数据锁库后nivolumab组有1例5级不良事件;总结Nivolumab是第一个显示与多西他赛相比对于既往接受治疗的晚期非鳞NSCLC患者能显著提高OS的PD-1抑制剂 死亡风险下降27% (HR=0.73; P=0.0015)与多西他赛相比，Nivolumab显著提高ORR (P=0.0246)PD-L1从最低的表达水平(1%)开始即对niv