(医学免疫学)第六章细菌的感染与免疫课件

1、(医学免疫学)第六章细菌的感染与免疫 一个健康成年人大约由1013个体细胞组成，而全身定植的正常微生物总数高达1014个。 主要分布于皮肤、口腔、消化道、呼吸道和泌尿生殖道。一、正常微生物群的组成及生理作用 80正常菌群寄居在肠道中，大约有400500种微生物。每克干粪便有10111012个细菌。 正常菌群中不同种类之间、正常菌群与宿主之间、正常菌群和宿主与环境之间，始终处于动态平衡状态中，形成一个相互依存、相互制约的系统。一、正常微生物群的组成及生理作用 正常菌群组成“统一战线”，对保持人体生态平衡和内环境的稳定有重要作用，主要生理作用有： 2. 正常微生物群的生理作用一、正常微生物群的组成

2、及生理作用 （1）生物拮抗作用酵母菌细菌 正常菌群在皮肤黏膜上皮细胞粘附、定植和繁殖，形成一层菌膜屏障，通过拮抗作用（空间争夺、营养争夺、产生代谢性产物），抑制并排斥外籍菌的入侵和群集，保持微生态平衡。 一、正常微生物群的组成及生理作用 （4） 排毒作用 （5） 抗肿瘤作用 （3） 营养作用：肠内正常微生物如双歧杆菌、乳杆菌等能合成多种人体生长发育必需的维生素。 （2） 免疫作用：正常菌群能刺激宿主产生免疫及清除功能。 （6） 抗衰老作用 一、正常微生物群的组成及生理作用 （3） 菌群失调: 在某一微生境内正常菌群中细菌的种类和数量发生较大幅度变化而超出正常范围的状态，主要是量的变化，故又称为

3、比例失调。 （2） 宿主免疫功能降低：激素、抗肿瘤药物或放射治疗。 （1） 正常菌群的寄居部位改变：例如：大肠埃希菌进入泌尿道或腹腔 二、机会致病菌 度失调：为可逆性失调 菌群失调可分为： 度失调：是不可逆的，菌群内生理波动转为病理波动。 度失调：亦称二重感染(superinfection) ，即在抗菌药物治疗原感染性疾病过程中，造成体内菌群失调而产生的一种新感染。二、机会致病菌 引起二重感染主要以金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌（如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌等）和白假丝酵母菌为多见。 二重感染多发生在用药后23周，发生率为2%3%，主要表现为消化道感染、医院内肺炎、尿路感染、败血症等。二、机会

4、致病菌 宿主 内环境 外环境 (正常菌群） （土壤、空气、水等）微生态学 微生态平衡 正常微生物群具有较强的自身稳定性，能阻止外籍菌的定植。 在正常情况下，微生物与微生物之间、微生物与宿主之间保持动态的微生态平衡。微生态失调 正常微生物群之间、正常微生物群与其宿主之间的微生态平衡，在外环境影响下，由生理性组合转变为病理性组合的状态，称为微生态失调（microdysbiosis）。 开场白 湖北医学院医疗系学士 卫生部武汉生物制品研究所微生物硕士 第一军医大学博士 2001-2003瑞典Linkoping大学访问学者 2008-2009美国南加州大学访问学者 龙敏教授简介细菌 宿主感染（infe

5、ction） 健康 感染：细菌侵入宿主后，进行生长繁殖、释放毒性物质等，引起不同程度的病理变化的过程。 致病性：细菌引起疾病的能力。一、细菌的致病机制 1、细菌的毒力 2、细菌侵入的数量 3、细菌侵入的部位二、宿主的免疫防御机制三、感染的发生与发展细菌的感染与免疫 人的机体是神圣不可侵犯的，病原菌要感染人体引起疾病，通常需要：黏附并定植于某一组织适应内环境，增殖和扩散抵抗或逃避机体防御功能释放毒素引起机体组织损伤一、细菌的致病机制侵袭力毒素毒力 粘附是细菌引起感染的首要条件或关键步骤 （1）黏附与定植一、细菌的致病机制 细菌黏附至宿主细胞主要由黏附素（adhesin）介导。 革兰阴性菌：普通菌

6、毛 革兰阳性菌：毛发样突出物一、细菌的致病机制 细菌黏附素与宿主上皮细胞表面的相应受体的相互作用具有高度特异性，从而决定了细菌感染的组织特异性。一、细菌的致病机制 一些细菌（如白喉棒状杆菌、霍乱弧菌、幽门螺杆菌、百日咳鲍特菌、肺炎支原体等）感染仅局限于皮肤粘膜表面而不播散至全身（“局部感染”）。 一、细菌的致病机制 白喉棒状杆菌在鼻咽部等处黏膜上繁殖，产生白喉毒素，引起局部黏膜上皮细胞坏死、白细胞和纤维蛋白渗出，形成灰白色的假膜，导致白喉病。 一、细菌的致病机制 百日咳鲍特菌依靠菌毛和丝状血凝素等，黏附定居于气管和支气管上皮细胞表面，并快速繁殖，产生百日咳外毒素等，刺激呼吸道上皮细胞引起咳嗽，

7、导致外周支气管炎和间质性肺炎（百日咳）。 一、细菌的致病机制 幽门螺杆菌借助鞭毛运动，穿越胃黏液层，并通过黏附素黏附于胃黏膜上皮细胞表面，产生氨、黏多糖酶、空泡毒素等，造成上皮细胞的损伤，导致胃炎和消化性溃疡的发生。 一、细菌的致病机制 肺炎支原体借助特殊的顶端结构，黏附于呼吸道黏膜上皮细胞表面，吸取宿主细胞的养料进行生长繁殖，并释放有毒代谢产物，引起支气管上皮细胞肿胀、坏死、脱落等，引起原发性非典型肺炎。 一、细菌的致病机制 变异链球菌对基牙的光滑面和义齿基托表面具有特殊的亲合力，并能合成不溶于水的葡聚糖（胞外多糖），籍此将口腔中数量众多的正常菌群粘连并附着在牙齿表面，形成菌斑（生物膜）。一

8、、细菌的致病机制 乳杆菌等致龋菌能分解葡萄糖，产生大量乳酸、甲酸与乙酸，造成牙釉质中钙、磷离子的丢失，形成龋损。一、细菌的致病机制 抑制吞噬作用：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、产气荚膜梭菌等具有荚膜，能抵抗吞噬细胞的吞噬作用。一、细菌的致病机制荚膜A群链球菌M蛋白伤寒沙门菌Vi抗原大肠埃希菌K抗原淋病奈瑟菌菌毛具有抗吞噬功能一、细菌的致病机制 生物膜与许多慢性难治性细菌感染及医院感染密切相关。生物医学植入物如中央静脉插管、导尿管、人工心脏瓣膜、关节替代物等可被细菌（表皮葡萄球菌、绿脓杆菌）黏附并形成生物膜（biomembrane），引起慢性感染。一、细菌的致病机制（2）侵袭（invade）与扩散

9、一些细菌感染仅局限于皮肤粘膜表面而不播散至全身，但大多数病原菌需要侵入宿主细胞内，或发生全身感染，到达特定靶器官、组织。 一、细菌的致病机制 痢疾志贺菌产生侵袭素（invasin），介导病菌侵入上皮细胞，并向邻近的上皮细胞扩散，释放内毒素等，破坏结肠黏膜上皮细胞，造成黏膜下层炎症、毛细血管血栓，以致坏死、脱落、形成溃疡，呈现典型的黏液脓血便（细菌性痢疾）。一、细菌的致病机制 脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、A群溶血性链球菌、伤寒沙门菌等穿过粘膜上皮细胞或通过细胞间质，侵入深层组织或血液中，进一步扩散而致病。一、细菌的致病机制 结核分枝杆菌、鼠疫耶氏菌、布鲁菌等被吞噬细胞吞噬后不被杀死，随着吞噬细胞转

10、移至淋巴结和血液中，很快扩散至宿主全身。一、细菌的致病机制 当病原菌在感染原始部位向四周扩散时，必然要受到正常机体的屏障作用的限制。 侵袭性酶上皮细胞一、细菌的致病机制透明质酸酶链激酶（溶纤维蛋白酶原）链道酶（DNA酶）A族溶血性链球菌：脑血栓：脓胸：心肌梗死、癍痕 引起扩散性很强的化脓性感染，与周围组织界限不清，脓汁稀薄。一、细菌的致病机制黏附并定植于某一组织适应内环境，增殖和扩散抵抗或逃避机体防御功能释放毒素引起机体组织损伤一、细菌的致病机制侵袭力毒 素毒力 产生毒素：内毒素（endotoxin） 外毒素（exotoxin） 免疫病理损伤（4）损伤机体组织细胞一、细菌的致病机制内毒素与外毒

11、素的主要区别来 源 革兰阳性菌和 革兰阴性菌 少数革兰阴性菌 区别要点 外毒素 内毒素存在部位 大多从活菌分泌 细胞壁组分，细菌 死亡裂解后释放化学性质 蛋白质 脂多糖一、细菌的致病机制 内毒素由特异性多糖、核心多糖和脂质A（lipid A）组成。一、细菌的致病机制稳 定 性 6080 160 30min被破坏 2-4h才被破坏区别要点 外 毒 素 内 毒 素毒性作用 较强，对组织有 选择性毒性作用一、细菌的致病机制 A链：执行毒素生物学活性，即毒性中心，决定毒素作用方式及致病特点。 外毒素大多为A-B型毒素，即由两种不同功能的肽链构成完整毒素。 B链：识别靶细胞膜上特异性受体并与之结合，介导

12、A链进入靶细胞，决定毒素对宿主细胞的选择亲和性。 一、细菌的致病机制 根据对宿主细胞的亲和性及作用方式等，外毒素可分为： 肠毒素（enterotoxin） 神经毒素（neurotoxin） 细胞毒素（cytotoxin）一、细菌的致病机制 可引起胃肠道各种炎症、呕吐、水样腹泻、出血性腹泻等局部或全身性症状。 肠毒素一、细菌的致病机制 霍乱肠毒素：是目前已知的致泻毒素中最为强烈的毒素。可激活细胞内腺苷环化酶，超量合成cAMP，造成靶细胞生理功能紊乱，引起腹泻。一、细菌的致病机制一、细菌的致病机制 志贺毒素：可直接损伤结肠粘膜上皮细胞，引起肠粘膜组织炎症、溃疡、坏死、出血等。 痢疾志贺菌：细菌性痢

13、疾 大肠杆菌O157H7：出血性腹泻 一、细菌的致病机制 葡萄球菌肠毒素：随食物进入胃肠道，再吸收入血，到达中枢神经系统，刺激呕吐中枢，导致以呕吐为主的食物中毒。 一、细菌的致病机制 主要通过抑制神经元释放神经介质，引起神经传导功能异常。 肉毒毒素：神经肌肉麻痹 破伤风痉挛毒素：神经持续兴奋和 骨骼肌痉挛 神经毒素一、细菌的致病机制 痉挛毒素可阻断上下神经元间正常抑制性神经递质的传递，致使屈肌、伸肌同时强烈收缩，骨骼肌强直痉挛。一、细菌的致病机制 通过作用于靶细胞的某种酶或细胞器，致使细胞因功能异常而死亡，引起相应组织器官炎症和坏死等。 细胞毒素一、细菌的致病机制 白喉毒素：对鼻咽部黏膜上皮细

14、胞、外周神经末梢、心肌等有高度亲和性，可抑制靶细胞蛋白质合成，导致白喉、外周神经麻痹和心肌炎。一、细菌的致病机制 是一种特殊的抗原性物质，具有多种免疫学活性。超抗原性外毒素主要有：葡萄球菌肠毒素、毒性休克综合征毒素、链球菌致热外毒素等。超抗原（superantigen）一、细菌的致病机制细菌毒素超抗原的特点: 1、能诱发强烈的初次免疫应答，在极低浓度下（110ng/ml）可激活大量的T淋巴细胞，超出普通抗原数千倍，故称为超抗原。 一、细菌的致病机制 2、不经抗原提呈细胞（APC）加工处理，可以完整的蛋白分子形式直接与抗原提呈细胞膜上的MHC类分子及T细胞受体（TCR）非特异性结合，刺激T细胞活

15、化、增殖。一、细菌的致病机制 SAg超常量激活T细胞和MHC表达细胞，使之分泌过量的细胞因子，导致免疫系统严重紊乱，产生毒性效应，如体温升高、炎性细胞浸润、血管内皮细胞损伤、释放生物活性介质等，与毒性休克样综合征、类风湿关节炎、食物中毒、猩红热等密切相关。 一、细菌的致病机制毒性作用 较强，对组织有 较弱，各菌的毒性 选择性毒性作用 效应大致相同区别要点 外 毒 素 内 毒 素一、细菌的致病机制 少量内毒素可刺激巨噬细胞等，产生IL-1、IL-6和TNF-等内源性致热原，后者再作用于宿主下丘脑体温调节中枢，促使体温升高。 发热反应一、细菌的致病机制 大量内毒素入血，出现内毒素血症。内毒素刺激巨

16、噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞等产生大量的TNF-、IL-1、6、8、组胺、前列腺素、激肽等，导致血管收缩和舒张功能紊乱，出现微循环衰竭、低血压和中毒性休克。一、细菌的致病机制 大量内毒素直接激活补体替代途径，活化凝血系统，加重血液凝固，引起皮肤的出血和渗血，即弥散性血管内凝血（DIC）。 一、细菌的致病机制抗 原 性 强。外毒素经甲 弱。不能用甲醛 醛脱毒成类毒素 脱毒成类毒素区别要点 外 毒 素 内 毒 素一、细菌的致病机制抗毒素的使用原则： 早期 足量 防过敏 外毒素类毒素（抗原）抗毒素（抗体）类毒素（toxoid）：预防接种抗毒素（antitoxin） ：治疗或紧急预防一、细菌的致病机制

17、 所有病原菌进攻人体不外乎利用菌体表面结构（菌毛、荚膜）和代谢产物（侵袭性酶类、内毒素、外毒素）使人致病。一、细菌的致病机制一、细菌的致病机制 1、细菌的毒力 2、细菌侵入的数量 3、细菌侵入的部位二、宿主的免疫防御机制三、感染的发生与发展细菌的感染与免疫 病原菌要使感染获得成功，需要足够的数量。 一般情况下，细菌的毒力越强，引起感染所需的菌数就越少；相反则需要的菌量大。宿主免疫力降低时，感染所需的菌量亦随之减少。一、细菌的致病机制一、细菌的致病机制 1、细菌的毒力 2、细菌侵入的数量 3、细菌侵入的部位二、宿主的免疫防御机制三、感染的发生与发展细菌的感染与免疫 合适的侵入途径是完成感染的必要

18、条件。 破伤风梭菌：创伤、厌氧微环境 霍乱弧菌：粪-口途径一、细菌的致病机制一、细菌的致病机制 1、细菌的毒力 2、细菌侵入的数量 3、细菌侵入的部位二、宿主的免疫防御机制三、感染的发生与发展细菌的感染与免疫人类与微生物共舞的世界细菌真菌病毒物理屏障：皮肤黏膜屏障 血-脑脊液屏障 胎盘屏障化学屏障：正常菌群屏障：屏障结构吞噬细胞、自然杀伤细胞抗感染免疫组成非特异性免疫（天然免疫）特异性免疫（获得性免疫）黏膜免疫系统B细胞介导的体液免疫T细胞介导的细胞免疫（1）物理屏障 皮肤与粘膜屏障：机械阻挡和排除病原菌的入侵。 二、宿主的免疫防御机制非特异性免疫（天然免疫） 血-脑脊液屏障：主要借助脑毛细血

19、管内皮细胞层和星形胶质细胞层的紧密连接，阻挡微生物及其毒性产物从血流进入脑组织或脑脊液，保护中枢神经系统。二、宿主的免疫防御机制 胎盘屏障：由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞组成，防止母体血液中的病原体及其有害产物进入胎儿体内。 二、宿主的免疫防御机制 皮肤和粘膜分泌多种杀菌物质，如胃酸、胆汁、乳酸、脂肪酸、溶菌酶、防御素，以及免疫细胞分泌的免疫分子（如补体）等。（2）化学屏障二、宿主的免疫防御机制 细菌细胞壁成分（肽聚糖、脂多糖）、真菌酵母多糖等激活补体旁路途径，在感染的早期，抗体形成之前即发挥防御作用。MAC：溶解靶细胞C3a、C5a：趋化作用C3b、C4b：调理作用二、宿主的免

20、疫防御机制 皮肤粘膜表面的正常菌群构成菌膜屏障，与病原菌竞争黏附部位和营养物质，并产生抗菌物质，抑制病原菌的定植，成为宿主抵御外籍菌感染最重要的防御系统之一。（3）微生物屏障二、宿主的免疫防御机制 这是非特异性免疫中最有效的效应细胞，包括中性粒细胞和单核-巨噬细胞。 （4）吞噬细胞二、宿主的免疫防御机制 募集和迁移：当致病菌侵入人体内，中性粒细胞首先从毛细血管中迅速逸出，聚集到致病菌所在部位。 二、宿主的免疫防御机制 识别：吞噬细胞主要通过表面的模式识别受体（PRR）识别结合病原菌的病原相关分子模式（PAMP），启动吞噬效应。二、宿主的免疫防御机制 吞噬与杀菌：吞噬细胞伸出伪足将病原菌包绕，形成吞噬体，继而与溶酶体融合为吞噬溶酶体，通过氧依赖或氧非依赖途径杀灭病原菌。 少数未被吞噬的病原菌由淋巴结内的吞噬细胞吞噬杀灭。 二、宿主的免疫防御机制不吞噬不完全吞噬物理屏障：皮肤黏膜屏障 血-脑脊液屏障 胎盘屏障化学屏障：正