生物制药行业深度研究：核酸疫苗创新未来

1、核酸疫苗具备高效、灵活等多重优势，mRNA 路径近年来快速发展DNA 技术相对成熟，mRNA 疫苗在新冠开发上取得成功后蓬勃发展核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源基因（DNA 或 RNA）直接导入动物体细胞内（如以经肌肉注射、微弹轰击等方式），通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，进而达到预防和治疗疾病的目的。根据主要成分的不同，核酸疫苗可主要分为 DNA 疫苗和 mRNA 疫苗。DNA 疫苗由编码疫苗抗原的重组真核表达载体组成。为了将载体有效吸收到细胞中，注射后需要进行电穿孔，被细胞吸收后，疫苗抗原从 DNA 载体中表达出来。mRNA 疫苗与 DNA 疫苗的

2、工作原理相同，只是绕过了第一步（DNA 载体的核易位和转录为 mRNA）。 自我复制的 RNA 疫苗可能会使用较低剂量诱导保护性免疫，因为每个细胞表达的疫苗抗原更多。图表 1：核酸疫苗的作用机理Nature，DNA 疫苗研发相对成熟，RNA 疫苗研发近年来快速发展。从核酸疫苗的技术研究发展趋势看，DNA 疫苗的研究论文发表与专利申请数量在 20 世纪 90 年代末至 21 世纪初达到高峰，此后整体处于稳中有降的状态。而 RNA 疫苗则随着稳定技术和递送系统的发展步入上升期，自 2014 年起相关论文数和专利申请量增长明显。2020 年，Pfizer 和 Moderna 的两款 mRNA 技术疫

3、苗在应对 COVID-19 疫情上快速高效的有效性得到验证后， RNA 疫苗的研究热度明显超过其他类型。- 4 -图表 2：新型疫苗研究论文发表趋势图表 3：DNA 疫苗和 RNA 疫苗专利申请数量的变化 CNKI，CNKI，图表 4：mRNA 技术的发展历程Nature，与传统疫苗相比， mRNA 疫苗通过在实验室中改变特定病毒蛋白的 mRNA，并将其注射入人体，在人体细胞内进行病毒蛋白抗原的转化并诱导人体产 生体液免疫和细胞免疫。核酸疫苗可诱导较强的免疫反应，开发设计速度 快，可实现快速生产，生产成本低，易于在体外开展大规模生产，有利于 传染病的防控。而 mRNA 疫苗相比 DNA 疫苗也

4、具备一些独特优势：相比 需要入核的 DNA，mRNA 不进入细胞核内部，只需要在细胞质内表达目的 蛋白;同时 mRNA 本身不具备感染性，亦能通过正常细胞途径降解，并不 存在感染或插入突变的风险。- 5 -图表 5：核酸疫苗的作用机理Vaccines，图表 6：核酸疫苗的优势疫苗平台/技术路径优点缺点代表性品种第一代疫苗技术平台（灭活/减毒）灭活安全性高生产工艺成熟，制备较为容易，稳定性高易于储运需要处理大量传染病毒，生物安全要求高，需要 P3级生物安全实验室需多次接种细胞免疫较弱sIPV疫苗，EV71疫苗等减毒可诱导较强的长期免疫保留一定残余毒力，对一些个体(如免疫缺陷者)可水痘疫苗，麻腮风

5、疫苗生产工艺成熟，生产速度较快能诱发严重疾病等第二代疫苗技病毒载体可诱导较高水平的细胞和体液免疫反应制造过程较简单可能存在“预存免疫”问题：载体免疫可能对疫苗效力产生负面影响（取决于所选载体）扩大生产具有一定局限性埃博拉疫苗等术平台（重产业化优势较强，可使用良好的生产工艺快速实组）蛋白亚单位现规模量产可使用佐剂提高免疫原性免疫原性受选择的佐剂或表达系统影响与天然构象存在一定差异HPV疫苗等安全性高可能需要特殊的疫苗接种方法（例如电穿孔装第三代疫苗技术平台（核 酸）DNA可实现快速生产，生产成本低；热稳定性高；置）可能需要佐剂安全性不确定，潜在的基因组整合风险DNA新冠疫苗mRNA开发设计速度快

6、，对抗变异病毒的效率高可诱导较强的免疫反应可实现快速大规模生产递送技术要求较高；储运环节的冷链要求较高；新冠mRNA疫苗无基因整合风险Science ，艾美疫苗招股书，- 6 -mRNA 疫苗可刺激较强的免疫反应，序列设计和递送系统是关键研发壁垒mRNA 疫苗是将外源目的基因序列通过转录、合成等工艺制备的 mRNA 通过特定的递送系统导入机体细胞并表达目的蛋白、刺激机体产生特异性免疫学反应，从而使机体获得免疫保护的一种核酸制剂。目前，mRNA 疫苗主要以两种序列结构存在，传统的非复制型 mRNA 序列和自扩增型的 mRNA 疫苗序列。自扩增型 mRNA 序列含有复制酶基因，可在细胞内扩增 mR

7、NA，从而以较少的 mRNA 剂量生产较多的抗原。非复制型的 mRNA 疫苗结构简单，在人体内无法自我复制，需要成熟的优化工艺才能在较低的剂量诱发有效的免疫应答。图表 7：mRNA 的两种不同序列结构Molecular Therapy，相比传统疫苗的技术路径，mRNA 疫苗可指导体内细胞合成蛋白质或蛋白质片段，从而触发机体的免疫应答。mRNA 疫苗作为外源的核酸物质，表现出与病毒 mRNA 相似的特性，可在注射部位被抗原呈递细胞（APC）识别，激活 Toll 样受体 3、TLR7 和 TLR8 等模式识别受体，促进 APC 的成熟以及炎性细胞因子和 I 型干扰素 (IFN) 的产生，然而由主要

8、组织相容性复合体（MHC I 类或 MHC II 类）分子呈递给 CD8+T 细胞或 CD4+T 细胞，从而激活细胞和体液免疫应答。图表 8：mRNA 疫苗的免疫激活机理图表 9：两种 mRNA 序列结构的免疫机理差异Molecular Therapy，CNKI，序列设计和递送系统是 mRNA 疫苗生产过程中最重要的环节。mRNA 疫苗的生产流程主要可分为六步：序列设计：根据病原体的基因组进行抗原序列的设计和优化，并将其插入质粒 DNA 中；体外转录：质粒 DNA在体外通过噬菌体 RNA 聚合酶转录出 mRNA；纯化：将 mRNA 通过高效液相色谱（HPLC）纯化以去除污染物和其它反应物；纳米

9、沉淀：将纯化的 mRNA 与脂质在微流体混合器中混合，形成脂质纳米颗粒（LNPs），快速混合使脂质瞬间包裹 mRNA，并沉淀为自组装纳米粒子；筛选：透- 7 -析或过滤纳米颗粒溶液，从而去除非水溶剂和任何未封装的 mRNA；疫苗制备：过滤后的 mRNA 疫苗溶液被储存在无菌小瓶中。图表 10：体外转录 mRNA 疫苗的生产流程Nature Reviews Drug Discovery，序列设计可调节优化 mRNA 的表达效率，是核酸疫苗发挥作用的基础作为外源的核酸物质，mRNA 进入人体内后容易被免疫系统识别，被核酸酶降解。为保证 mRNA 疫苗的稳定性和免疫活性，需要对 mRNA 序列进行优

10、化设计。传统的非复制型 mRNA 序列由五部分构成，包括 5端帽、5端非编码区、开放编码区、3端非编码区和 poly(A)尾结构。目前主要的 mRNA 修饰技术主要包括：通过对 5端帽修饰（加帽法）增强 mRNA 的稳定性和促进翻译起始，以防止 5核酸外切酶对其降解；在 5端和 3端非编码区区域增加可调控序列，提高 mRNA 转译率和延长mRNA 半衰期；修饰 3 poly(A)尾稳定 mRNA，增强蛋白质翻译， 3端非编码区的特异性修饰可通过影响脱腺苷率而减缓 poly(A)尾的衰变。修饰核苷酸，减少固有免疫激活；优化序列和密码子，提高翻译率。通过对编码目标抗原的 mRNA 序列进行修饰、序

11、列改构或序列优化，可以进一步优化 mRNA 疫苗的翻译效率，增加稳定性，并降低先天免疫原性。- 8 -图表 11：mRNA 序列的序列设计及结构修饰Nature Reviews Drug Discovery，有效的递送系统对 mRNA 疫苗发挥作用至关重要外源 mRNA 必须穿过宿主细胞膜的屏障进入细胞质以发挥作用。由于 mRNA 疫苗的不稳定性，难以通过自由扩散的方式穿过细胞膜，其引入需要载体协助。高特异性和高效的 mRNA 递送系统是 mRNA 疫苗应用的关键问题之一。mRNA 疫苗常用的递送系统包括：裸 mRNA、电穿孔、鱼精蛋白、阳离子纳米乳液、修饰的树枝状纳米粒、鱼精蛋白脂质体、阳离

12、子聚合物、阳离子聚合物脂质体、多糖颗粒、阳离子脂质纳米颗粒、阳离子脂质/胆固醇纳米颗粒、阳离子脂质/胆固醇/PEG 纳米颗粒。其中，脂质纳米颗粒（Lipid nanoparticles, LNPs）是目前主流的递送系统。- 9 -图表 12：mRNA 疫苗的主要递送系统Nature Reviews，脂质纳米颗粒(LNPs) 是目前最先进的递送系统，mRNA 处于 LNP 的核心位臵，不易被核酸酶降解，且 LNP 的亲脂性使其易与宿主细胞膜融合，进而以内吞的方式将 mRNA 传递至细胞内。典型的脂质纳米颗粒（LNPs）由四种成分组成：可电离的阳离子脂质：通过促进自组装成病毒大小（100nm）的颗

13、粒，并允许 mRNA 释放到细胞质中；与脂质相连的聚乙二醇（PEG）：增加制剂的半衰期；胆固醇：稳定剂；天然磷脂：支持脂质双层结构。在早期的研究中，LNP 的安全性已在 siRNA 的传递中得以证明，新冠疫苗的大规模临床试验和接种应用也成功表明了 LNP 递送载体的安全性和递呈效果。- 10 -图表 13：脂质纳米颗粒（LNPs）的结构Precision Nanosystems，图表 14：mRNA 疫苗不同递送系统的优缺点比较递送系统优点缺点脂质体纳米颗粒保护mRNA免受核糖核酸酶降解，mRNA递送效率高， 潜在的副作用产量高，易于放大生产聚合体纳米颗粒保护mRNA免受核糖核酸酶降解，mRN

14、A递送效率高潜在的副作用，需控制粒度分布鱼精蛋白保护mRNA免受核糖核酸酶降解，鱼精蛋白mRNA复合 递送效率低，mRNA翻译效率低物具有佐剂活性多肽保护mRNA免受核糖核酸酶降解，多肽的多功能性递送效率低病毒样复制颗粒保护mRNA免受核糖核酸酶降解，自我复制mRNA的高 扩大规模生产受限，病毒载体易诱发抗体效递送蛋白高表达保护mRNA免受核糖核酸酶降解，以角烯鲨为基础的阳离子纳米乳CNE具有佐剂活性载体可提前生产和存储，易于扩大生产有限的传递效率裸mRNA易存储制备，易扩大生产易被核糖核酸酶降解，递送效率低树突状细胞对先天/适应性免疫具有高效的抗原呈递功能生物相容性Curr Top Micr

15、obiol Immunol，CNKI，属于异质性细胞，树突状细胞的调控和表征需要复杂的操作mRNA 市场前景可观，Big pharma 布局，Biotech 涌现mRNA 技术在疫情应对中彰显较大市场前景，疫苗是未来主导领域mRNA 疫苗技术在新冠疫情应对中市场前景得到较大提升。2020 年是mRNA 技术平台的突破元年，新冠 mRNA 疫苗的推出和广泛使用极大提升了 mRNA 疫苗的融资和市场活力。目前开发中的 mRNA 制剂有 3 个主要应用：预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗药物。截至 2021 年 7 月，31 家 mRNA 公司的 180 个在研产品中，76 个为预防性疫苗，32 个为治疗

16、性疫苗，72 个为治疗性药物。76 个预防性疫苗中，新冠疫苗占据 22 个，其他感染性疾病疫苗 40 个，未知 14 个。32 个治疗疫苗中，21 个为肿瘤疫苗，其中 16 个为单一癌种疫苗，5 个为个性化肿瘤疫苗。- 11 -72 个治疗药物中，13 个为癌症治疗疫苗，20 个为治疗罕见病，17 个为治疗呼吸系统疾病。图表 15：全球 mRNA 技术公司的产品类别分布图表 16：全球 mRNA 产品所处临床阶段的分布Nautre，截止 2021 年 7 月，Nautre，截止 2021 年 7 月，图表 17：mRNA 技术三类应用场景的机遇与挑战预防性疫苗治疗性疫苗治疗药物基础应用和收入来

17、源mRNA 有前景的利基市场空间具有长期潜力的机会主义关注点mRNA的作用机制mRNA编码抗原，模拟适应性免疫系统对抗病原体mRNA编码肿瘤细胞的抗原，刺激免疫系统对抗肿瘤细胞mRNA 编码缺失/有缺陷的蛋白质，用于治疗目的、免疫细胞参与或执行治疗功能治疗领域传染病肿瘤罕见遗传病、肿瘤学、呼吸系统疾病、其他(免疫学、心血管)o 囊性纤维化实例COVID-19RSV,CMV,influenza,HPV,HMPV/PIV3o占所有mRNA管线的42%个性化癌症疫苗(PCV)KRAS突变的肺/结肠直肠癌占所有mRNA管线的18%卵巢癌中的OX40L双特异性t细胞结合剂CRISPR/Cas9基因编辑占

18、所有 mRNA 管线占比的40%管线占比mRNA的相对优势COVID-19的开发相对最成熟12项处于临床阶段在保护率（如 COVID-19）、研发速度方面优势明显面临安全、CMC、运输和制造成本方面的挑战临床POC后可能促进MultiTAA TxV 的繁荣10 项处于临床阶段的管线MultiTAA TxV具备优势但同时面临来自 VLP/单抗原肽的竞争临床一旦成功后的巨大商业机会：早期治疗具但分散在多个治疗领域9 项处于临床阶段，覆盖5 个主要治疗领域与其他方式相比的优势（尚未明确）：蛋白质替代：基因治疗的主要竞争，阶段滞后和缺乏可持续性；现有/传统重组产品的竞争 o 免疫刺激剂/其他刺激剂：m

19、Abs的主要竞争，mRNA 可以更容易地编码和表达配体基因编辑：基因治疗的主要竞争，安全性的可能优势，可持续性的劣势；两者都在器官靶向、免疫原性等方面面临挑战分散的适应症，每个适应症都有更小、更有针商业机会大量目标人群，但与现有产品和其他方式的竞 有的大量人群，显著的定价能力，其他方式的 对性的人群，若临床表现优异，则具备显著定争较激烈；较高的定价压力低竞争力；但面临 CMC 和 PCV 商业化模式的 价能力；面临基因治疗、单抗、双体、重组产临床风险挑战证实多变种保护率的临床风险、大量人群中的 临床风险较高：考虑到早期联合用药患者可能安全问题、但在 COVID-19 的 3 种应用中总体 的临

20、床策略，可能需要长期随访，并在关键试品等其他方式的竞争临床风险较高：I/O 刺激器的高、缺乏了解和高失败率、通用疾病的器官递送问题、高剂量的临床风险最低Nautre，验中与 I/O 进行头对头比较免疫原性问题、作为体内疗法的基因编辑技术不成熟预计预防性疫苗将在未来 15 年内主导 mRNA 领域。由于在研管线众多，成功概率（POS）较高，mRNA 比其他疫苗模式具有优势。根据 Nature 预测数据，短期内，mRNA 产品市场仅基于 COVID-19 疫苗的销售，估计 2021 年其价值将超过 500 亿美元。从目前主要 mRNA 疫苗- 12 -国际巨头的 2021 年销售看，Pfizer

21、全年预计 368 亿美元，Moderna 全年预计 177 亿美元。在 2023 年至 2025 年间，预计由于主要市场对 COVID-19 疫苗的需求减少以及缺乏新产品发布，mRNA 疫苗数量将下降。而随着其他预防性疫苗和治疗性疫苗的进入，预计从 2028 年起 mRNA 疫苗市场将增长，到 2035年将达到 230 亿美元。预防性疫苗仍有望成为基石，到 2035 年收入将超过 50%。图表 18：2020-2035 年 mRNA 疫苗市场空间Nautre，图表 19：2020-2022 年全球主要 mRNA 疫苗公司的销售收入来源：公司公告，全球龙头疫苗公司纷纷加码mRNA 平台布局，Bi

22、otech 亦获得较大资本青睐国际四大龙头疫苗公司近年来加强 mRNA 平台布局。疫苗行业存在较高的壁垒，全球市场格局集中度较高，赛诺菲、Pfizer、默沙东和 GSK 四大国际龙头疫苗公司占据全球市场大部分的主要份额。近年来，海外四大龙头公司均通过合作或收购等方式在 mRNA 技术平台领域不断加大深度布局力度。- 13 -图表 20：四大疫苗龙头公司在 mRNA 领域的布局制药企业公布时间mRNA企业合作内容合作条款2015.11BioNTech发现和开发五种潜在的mRNA肿瘤免疫疗法Sanofi向BioNTech支付6000万美元的预付款和近期里程碑付款。此外，BioNTech可以获得超过

23、3亿美元的开发、监管和商业里程碑以及每个产品的其他付款。如果成功商业化，BioNTech还将有资格获得高达两位数的净销售额的分层特许权使用费。 Translate Bio有资格获得高达8.05亿美元的投资，包括4500万美元的预付款，相关里程碑以及期权行权费用等，Translate Bio也有资格获得与已开发疫苗的全球销售相关Sanofi2018.6Translate Bio开发针对多款传染病的mRNA疫苗的分层特许权使用费。Sanofi将支付研究期间的所有费用，并将获得全球独家商业化权利。Translate Bio将负责临床制造，并有权根据将要建立的单独供应协议获得额外付 款。2019.1B

24、ioNTech推进基于mRNA的癌症免疫疗法Sanofi对BioNTech进行了8000万欧元（约合9150万美元）的战略投资。2020.6Translate Bio扩大合作，在所有传染病领域开发mRNA疫苗Translate Bio将获得4.25亿美元的预付款，并且总体上有资格获得高达19亿美元的潜在里程碑付款以及已开发疫苗的全球销售的分层特许权使用费。赛诺菲将获得使用Translate Bio技术开发、制造和商业化传染病疫苗的全球独家权利。2021.9Translate Bio收购Translate Bio，加速mRNA在新 Sanofi以每股38美元的现金收购Translate Bio的

25、所有流通股，总股本价值约为32亿美疫苗和治疗方法中的应用元。2015.1Moderna传染病mRNA疫苗MSD向Moderna支付5000万美元的预付现金，使MSD能够利用授予的许可将五个候选产品商业化，并将对Moderna进行5000万美元的股权投资。MSD疫苗在波士顿郊区建造制造工厂，用于个性化癌症疫苗生产。2018.5Moderna扩大mRNA癌症疫苗合作根据扩大后的协议，MSD将负责mRNA-5671的临床开发和相关成本，而Moderna将负责临床供应和相关成本。此外，MSD还将对Moderna进行1.25亿美元的新定价H系列优先股投资。2018.8BioNTech推进基于mRNA的流

26、感疫苗研发BioNTech将获得1.2亿美元的预付款、股权和近期研究付款，以及最多3.05亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款。此外，如果该计划实现商业化，BioNTech将收到与Pfizer全球销售相关的高达两位数的分层特许权使用费。2020.4BioNTech共同开发新冠病毒候选疫苗BioNTech将获得来自Pfizer的1.85亿美元的预付款，其中包含7200万美元的现金付款GSK2020.7CureVac合作开展传染病领域的mRNA疫苗 GSK将对CureVac进行1.3亿英镑（1.5亿欧元）的股权投资，并预付1.04亿英镑（1.22021.2CureVac共同开发具有多价潜力的CO

27、VID-19 GSK将支付7500万欧元的预付款和7500万欧元的里程碑付款，条件是实现特定的里程2016.6Moderna推进基于mRNA的新型个性化癌症MSD将向Moderna预付2亿美元，Moderna将用于通过概念验证领导所有研发工作，并来源：公司官网，和单克隆抗体研究项目下一代mRNA疫苗和1.13亿美元的股权投资；有资格获得高达5.63亿美元的未来阶段性付款。亿欧元）。碑。国内头部疫苗公司已开始投资加强新型疫苗技术和产品的布局。在新冠疫苗的全球研发竞赛中，DNA、mRNA 等新型疫苗技术大放异彩。在新冠疫苗极速审批和多方合作的研发模式下，国内疫苗企业迎来快速实现技术升级的空前良机。

28、疫苗技术上的升级使国内企业已与国际前沿接轨，这种平台型技术使得国内企业跨越和国际巨头在技术上的鸿沟，实现弯道追赶，促进国内疫苗行业的整体技术升级和长远发展。新冠疫苗的研发带来了新技术、平台良好布局时点。智飞生物投资深信生物布局 mRNA 技术。未来，公司将进一步深化与深信生物的合作，促进 mRNA 技术助力疾病防控。沃森生物分别与艾博生物和蓝鹊生物合作研发新冠 mRNA 疫苗、带状疱疹 mRNA 疫苗和新冠变异株 mRNA 疫苗、流感病毒 mRNA 疫苗、呼吸道合胞病毒 mRNA 疫苗。康泰生物与嘉晨西海达成 mRNA 人用传染病疫苗项目战略合作协议。图表 21：国内部分疫苗公司在 mRNA

29、领域的布局公司合作项目/认购项目布局类型合作公司时间智飞生物认购深信生物10.189%股权收购深信生物2020.12沃森生物新型冠状病毒变异株mRNA疫苗合作研发蓝鹊生物2022.1流感病毒mRNA疫苗，呼吸道合胞病毒mRNA疫苗合作研发蓝鹊生物2021.8mRNA的新型冠状病毒疫苗和带状疱疹mRNA疫苗合作研发艾博生物2020.5康泰生物mRNA人用传染病疫苗项目战略合作协议合作研发嘉晨西海2021.7百克生物单纯疱疹病毒HSV-2 mRNA疫苗,通用流感mRNA疫苗合作研发珠海丽凡达2021.6欧林生物mRNA新型冠状病毒疫苗合作研发嘉晨西海2021.6艾美疫苗对珠海丽凡达控股50.154

30、6%收购珠海丽凡达2021.6来源：公司公告，- 14 -国内 mRNA 疫苗公司得到极大资本青睐，Biotech 不断涌现。目前，艾博生物宣布完成总额超过 7 亿美元 C 轮融资，刷新了中国药企 IPO 前单笔融资纪录。本轮融资由淡马锡、景顺发展市场基金、高瓴创投、云锋基金、礼来亚洲基金、博裕投资等知名一线机构共同领投。艾博生物自 2019 年年初成立以来，已经完成四轮融资，融资总额超 50 亿人民币，展现了新冠疫苗带动下资本市场对于 mRNA 技术的青睐。图表 22：国内 mRNA 疫苗行业部分 Biotech 公司融资历程公司融资历程交易金额融资轮次投资方艾博生物2021/11/293亿

31、美元C+轮软银愿景基金、五源资本、Chimera Abu Dhabi等2021/8/19超7亿美元C轮淡马锡、正心谷、高瓴创投等2021/4/86亿人民币B轮人保资本、国投创业、云峰基金等2020/11/51.5亿人民币A轮国投创业、成都康华生物、高瓴创投等2020/7/10未披露Pre-A轮聚明创投、宁波迅烨达2019/1/27未披露天使轮泰福资本斯微生物2021/6/312亿人民币战略融资招商健康、红杉资本、景林投资等2020/9/21未披露股权融资众合生物2020/2/213000万人民币A+轮君实生物、领承创投2019/8/12近亿人民币A轮张江火炬创投、隆门资本、久友资本等2018/

32、6/11未披露Pre-A轮龙磐投资、朴弘资本2017/4/9未披露天使轮北京华瑞健生科技有限公司深信生物2021/7/23数亿人民币A轮CPE源峰、君联资本、智飞生物等2020/11/22未披露天使轮中科创星、动平衡资本、澜亭资本等蓝鹊生物2021/3/29未披露股权融资中寰资本、胜辉景晨投资、醴泽资本2021/1/11未披露股权融资伟寰生物丽凡达生物2021/6/10未披露并购艾美生物疫苗2020/1/23未披露股权融资横琴金投、康橙投资、天优投资厚存纳米2020/6/16未披露股权融资国华三新嘉晨西海2021/2/1过亿元人民币A轮华创资本、凯风创投、浙商创投2019/12/13未披露天使

33、轮雅惠投资、凯风创投瑞吉生物2021/3/25未披露股权融资红杉资本中国、前海沃盈吉玛基因2021/7/14854万人民币定向增发苏州吉鑫祥管理咨询合伙企业（有限合伙）等2017/8/17324万人民币定向增发在册员工2016/2/181680万人民币定向增发世纪证券、华融证券、国信证券等2008/2/1未披露天使轮元禾控股、融风投资本导基因2021/4/126000万人民币A轮华控基金、恩然创投、隆门资本、ETP道康致和等2020/6/22千万级人民币Pre-A轮凯旋创投2020/3/9未披露天使轮凯旋易细天使投资2019/6/26未披露战略融资赛赋医药天眼查，新冠疫苗成为 mRNA 技术首

34、次获得 FDA 批准上市的应用领域mRNA 新冠疫苗基础免疫数据良好，Pfizer 和 Moderna 相继获得 FDA 全面批准。新冠疫情中，相比传统技术路径制备的新冠疫苗，mRNA 新冠疫苗在基础免疫上的良好表现也体现了 mRNA 技术平台高效和灵活的优势。目前，全球已有 mRNA、重组蛋白、重组腺病毒载体、灭活等多种技术路 径的新冠疫苗获批上市、附条件上市或紧急使用授权 （EUA）， 其中 mRNA 新冠疫苗 基础免疫的 保 护 效 力 上 临 床数 据 表 现 优异 。 Pfizer/Bio Ntech 针对原始新冠毒株的 mRNA 新冠疫苗有效率达到了 95%， Moderna 的有

35、效率为 94.5%。21 年 8 月，Pfizer/BioNTech 的 mRNA 新冠疫苗（Comirnaty）首次获得美国 FDA 全面批准上市，用于预防 16 岁及以上人群的 COVID-19 疾病。此后，Moderna mRNA 新冠疫苗（SPIKEVA）的生物制剂许可申请（BLA）也于 22 年 1 月获得 FDA 批准，以预防 18 岁及以上个体的 COVID-19。- 15 -图表 23：全球部分主要新冠疫苗的 III 期临床数据对比Moderna辉瑞/BioNTech阿斯利康强生诺瓦国药中生科兴生物康泰生物康希诺智飞生物疫苗名称mRNA-1273BNT162b2AZD1222A

36、d26.COV2.SNVX-CoV2373灭活疫苗灭活疫苗KCONVACAd5-nCoVZF2001技术路径核酸（mRNA）核酸（mRNA）腺病毒腺病毒重组蛋白灭活（Vero细胞）灭活（Vero细胞）灭活（Vero细胞）重组腺病毒载体重组蛋白（CHO细胞）临床试验分期III期III期III期III期III期III期III期III期III期III期接种剂量221.5/212221,2 or 312/3接种时间Day 0 + 28Day 0 + 28Day 0 + 28Day 0Day 0 + 21Day 0 + 21Day 0 + 14-Day 0Day 0 + 28 + (56)入组人数300

37、00435381163643783140493100025000280004000029000安全性三级/严重不良反应事件发生率疲劳（9.7%）、肌肉痛（8.9%）、关节痛（5.2%）、头痛（4.5%）、疼痛（4.1%）、红肿（2%）疲劳（3.8%），头痛（2.0%）疫苗组VS安慰剂组：0.7% VS 0.8%三级发热（0.2%），安慰剂组的总体严重不良事件高于疫苗组疫苗组VS安慰剂组：1.1% VS 0.7%无明显副作用良好-无疫苗接种相关不良事件良好有效性总体保护效力94.10%95.00%70.40%66.00%89.30%79.34%（北京所）50.65%（巴西）91.25%（土耳-6

38、5.28%81.43%重症有效性100%-100%85%-100%100%（巴西）-90.07%92.87%WHO， Clinical Trails，FDA，The lancet，NEJM，JAMA， Medrxiv，公司官网等，图表 24： Pfizer/BioNTech 和 Moderna 的 mRNA 新冠疫苗欧美获批历程公司获批国家 批准类型批准剂次适用人群时间BLA基础免疫18岁以上成人2022/1EUA加强针18岁以上成人2021/11美国EUA加强针18-64岁高危人群及65岁以上2021/10ModernaEUA加强针18岁或以上免疫功能低下人群2021/8EUA基础免疫18岁

39、以上成人2020/12CMA基础免疫6-11岁2021/11欧盟CMA加强针18岁以上成人2021/10CMA基础免疫18岁以上成人2021/1EUA加强针12岁及以上2022/1EUA加强针16岁以上2021/12EUA加强针18岁以上成人2021/11美国EUA基础免疫5-11岁2021/10PfizerBLA基础免疫16岁以上2021/8EUA基础免疫12岁以上2021/5EUA基础免疫16岁以上2020/12欧盟CMA基础免疫12岁以上2021/5CMA基础免疫16岁以上2020/12注： BLA ：生物制剂许可申请； CMA ：附条件上市许可； EUA ：紧急使用授权FDA，E MA

40、，公司官网，相比传统技术路径的新冠疫苗针对变异株的研发，较快的抗原设计以及灵活的生产制备工艺赋予了 mRNA 疫苗针对变异株快速的开发速度。针对变异株，现有技术路径的疫苗保护效力不同程度上有所下降，相对而言，mRNA 疫苗对部分变异株仍展现出一定的保护效力。针对 Omircon 变异株，接种两剂 Pfizer/Bio Ntech 的 BNT162b2 疫苗对 Omicron 变体的中和滴度有限，接种第三剂后，针对 Omicron 的中和滴度增加了 22 倍，三剂免疫后对 Omicron 的中和滴度水平与 Omicron 之前出现的两剂野生型和其他变体的抗体滴度水平相似。- 16 -图表 25：

41、mRNA 疫苗灵活的生产工艺在针对变异株的快速开发上具备优势BioNtech 官网，图表 26：全球新冠疫苗针对变异毒株的保护效力及中和抗体滴度变化变异毒株野生型Alpha（B.1.1.7）Beta（B.1.351）Gamma（P1）Delta（B.1.617.2）Omicron（B.1.1.529）首次发现国家中国武汉英国南非巴西印度南非A67V, del69-70, T95I, del142-144, Y145D, del211, L212I,突变点位（红色表示关键突变位点）-69/70, 144, (E484K*),(S494P*), N501Y, A570D, D80A, D215G,

42、 241/242/243,L18F, T20N, P26S, D138Y,D614G, P681H, T716I, S982A, K417N, E484K, N501Y, D614G, R190S, K417T, E484K, N501Y,D1118H (K1191N*)A701VD614G, H655Y, T1027IT19R, (V70F*), T95I, G142D, E156-, F157-, R158G, (A222V*), (W258L*), (K417N*), L452R, T478K, D614G, P681R,ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S

43、375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A,Q493R, G4 N501Y, Y505H,D950NT547K, D614G, H655Y, N679K,P681H, N764K, D796Y, N856K,Q954H, N969K, L981F特点传播性：R0=1.5-3.5传播性增加50%可能增加住院和病死率的严重程度对EUA单抗治疗的敏感性没有影响恢复期和接种疫苗后的血清中和作用影响小传播性增加50%传播性增加，R0=1.4-2.2传播性增加，R0=5-9.5可能增加传播性-对bamlanivimab和etesevimab单抗联合治疗的敏

44、感性显著降低，但其他EUA单克隆抗体治疗仍可用恢复期和疫苗接种后血清的中和作用降低某些EUA单克隆抗体治疗可能会降低中和作用疫苗接种后血清的中和作用潜在降低可能降低某些EUA单克隆抗体治疗的中和作用可能降低免疫接种后血清中和作用现有疫苗保护效力辉瑞BNT162b2有效性94.5%有效性89.5%有效性75%中和抗体滴度下降2.99倍有效性83.7%（接种两剂）；有效性97.2%（接种三剂）有效性75.5%（接种三剂）Moderna/mRNA-1273有效性94.1%有效性100%有效性96.4%中和抗体滴度下降3.5倍中和抗体滴度下降2.1倍；有效性77.5%（接种两剂）；有效性97.0%（接

45、种三剂）有效性30.4%（接种两剂）；有效性62.5%（接种三剂）阿斯利康AZD1222有效性70%有效性70.4%有效性10.4%中和抗体滴度下降2.9倍有效性67%可能无效（接种两剂）Novavax/NVX-CoV2373有效性90.4%有效性86.3%有效性51%-有效性82.0%相较野生型下降4倍北京所灭活疫苗/BBIBP-CorV有效性79.34%中和滴度为野生型1.4倍中和滴度为野生型0.4倍-中和抗体滴度下降1.38倍中和滴度较原始毒株降低20.1倍（接种第三剂后）科兴灭活疫苗/CoronaVac有效性50.7%中和滴度为野生型0.5倍中和滴度为野生型0.3倍有效性70%（巴西）

46、有效性59.0%（接种两剂）；有效性63.8%（接种三剂）中和滴度较原始毒株降低16.5倍（接种第三剂后）智飞重组亚单位疫苗有效性81.43%中和滴度为野生型1.1倍有效性92.93%相较野生型下降1.9倍相较野生型下降1.5倍有效性77.54%相较野生型下降3倍（0、1、5方案）WHO， Clinical Trails，FDA，The lancet，NEJM，JAMA， Medrxiv，bioRxiv，公司官网等，mRNA 在常规疫苗品种上的应用场景广阔，当前研发多点开花目前，全球 mRNA 疫苗技术公司在常规疫苗品种上的研发进展中， Moderna 的 RSV 疫苗 mRNA1345 的

47、II 期临床数据在经独立数据和安全监测委员会审核后，进入关键的临床 III 期试验阶段。整体来看，mRNA 技术路径在常规疫苗品种上的研发大多仍处于临床早期，未来随着管线的逐步推进，相关里程碑节点值得期待。- 17 -图表 27：全球部分 mRNA 疫苗公司的研发管线布局概览传染病疫苗肿瘤疫苗企业/布局新冠疫苗流感疫苗H7N9流感疫苗带状疱疹疫苗狂犬疫苗RSV疫苗HIV疫苗CMV疫苗寨卡疫苗hMP V/PIV3疫苗EBV疫苗HSV疫苗拉沙热病毒疫苗结核疫苗个性化肿瘤疫苗KRAS肿瘤疫苗HPV疫苗实体瘤黑色素瘤NSC LC肾细胞癌TAA前列腺癌卵巢癌乳腺癌ModernaBioNtechCureV

48、ac失败Sanofi放弃eTheRNAEthris深信生物重点布局传染病疫苗、肿瘤治疗性疫苗以及罕见病治疗药物等领域艾美疫苗厚存纳米蓝鹊生物艾博生物嘉晨西海信然博创斯微生物瑞吉生物石药集团康希诺中国生物美诺恒康本导基因临床前申报临床临床I期临床I/II期临床II期临床II/III期临床III期获批上市注：RSV疫苗：呼吸道合胞病毒疫苗；HIV疫苗：艾滋病疫苗；hMPV/PIV3疫苗：人偏肺病毒（hMPV）和副流感病毒3型（PIV3）疫苗；EBV疫苗：EB病毒疫苗；HSV疫苗：单纯疱疹病毒疫苗；HPV疫苗：宫颈癌疫苗；NSCLC：非小细胞肺癌；TAA：肿瘤相关抗原。来源：公司公告，公司官网，传染

49、病疫苗是目前最先进的mRNA 技术应用传染病疫苗是目前最先进的 mRNA 技术应用。mRNA 疫苗通常使用能够进入细胞的表面蛋白来靶向病毒，例如新冠病毒（SARS-CoV-2）的刺突蛋白，流感病毒的血凝素蛋白，寨卡病毒的膜和包膜蛋白（prM-E），呼吸道合胞病毒（RSV）的融合蛋白和人类免疫缺陷病毒（HIV），埃博拉病毒和狂犬病病毒的表面糖蛋白。每种病原体都具有各自独特的挑战，包括高致死性，快速突变，免疫逃逸，毒株变异等。编码构象特异性蛋白、抗原保守区域或单克隆抗体的 mRNA 疫苗可以安全地输送给健康的成年人、儿童、老年人和孕妇。- 18 -图表 28：mRNA 疫苗采用疾病特异性靶向策略在

50、常见病原体上的应用Nature Reviews Drug Discovery，mRNA 流感疫苗：抗原漂移下mRNA 平台响应快速，I 期临床结果良好流感疫苗是首个用于疾病预防的 mRNA 疫苗。相比传统技术路径，mRNA技术路径在传统流感疫苗上可能具备两大优势：一是疫苗有效性的提高，二是制备速度的提高，在抗原漂移的情况下 mRNA 技术平台具备更快速的响应能力。由于流感病毒的血凝素和神经氨酸酶极易发生变异，而且缺乏可以有效对抗此种突变病原体的广谱性疫苗，需要每年审查和修改流感疫苗的血凝素抗原成分。常规流感疫苗利用在鸡蛋中生长的灭活流感病毒制备，具有生产时间较长，纯化较困难等问题，在体外转录的

51、合成 mRNA 可以满足替代抗原靶标的需求，并确保在出现全新的流感毒株时快速生产疫苗。目前，Moderna 的季节性流感疫苗 mRNA-1010 临床研发进展较快。图表 29：Moderna 的季节性流感疫苗 mRNA-1010 的免疫机理Moderna，- 19 -传统流感疫苗保护效力仍有进一步提升空间。从 2004 年到 2020 年，有 5年发生了较为显著的流感疫苗与流行毒株的错配（60%或以下）。在匹配良好的年份（90% 匹配），疫苗接种者的有效性范围为 3860%。图表 30：2004-2020 年美国流感疫苗的有效性Moderna 官网，mRNA-1010 1 期结果表明，测试的最

52、低剂量 (50 g) 实现了高 GMT，并达到免疫原性终点。可能显示出与当前增强型流感疫苗相似的免疫原性。Fluzone High-Dose 疫苗是美国唯一获得许可的高剂量四价流感疫苗，由赛诺菲巴斯德制造，批准用于 65 岁及以上人群，在老年人市场中占据主 导地位。Moderna 的 mRNA 疫苗在低剂量下仍表现出相似强度的免疫原性。目前，Moderna 的 mRNA 流感疫苗临床 II 期试验已完成入组，中期数据分析预计于 2022 年早期获得。Moderna 希望为当前市场带来一种泛呼吸道的年度加强型流感疫苗，mRNA 技术路径的流感疫苗有望成为针对复杂病毒的 FIC 疫苗。图表 31：

53、Moderna 流感疫苗与 Fluzone HD 在老年人中的免疫原性对比Moderna，带状疱疹 mRNA 疫苗：Pfizer 和 BioNTech 合作开发首款2022 年 1 月，Pfizer 和 BioNTech 宣布签署新的全球合作协议，开发首款基于 mRNA 的带状疱疹疫苗。这是 Pfizer 和 Bio NTech 在传染病领域的第三次合作，此前 2018 年启动了流感疫苗合作，2020 年启动了 COVID-19- 20 -疫苗合作。根据协议条款，两家公司将利用 Pfizer 的专有抗原技术和 BioNTech 的专有 mRNA 平台技术，分担开发成本。临床试验计划于 2022

54、年下半年开始。根据协议条款，Pfizer 将向 Bio NTech 支付 2.25 亿美元的预付款，包括 7500 万美元的现金支付和 1.5 亿美元的股权投资。 BioNTech 有资格获得高达 2 亿美元的未来监管和销售里程碑付款。 BioNTech 将向 Pfizer 公司支付 2500 万美元，用于其专有抗原技术。狂犬 mRNA 疫苗：CureVac I 期临床试验取得积极进展狂犬病具备较高的致死性，其特征在于神经系统症状，导致近 100%的死亡率。目前主流的狂犬疫苗包括 Vero 细胞和人二倍体细胞等技术路径，基于 mRNA 的狂犬疫苗可进一步提高有效性和可及性。CureVac 部署

55、了 RNActive 平台，使用 Acuitas Therapeutics 制造的专有 LNP 作为其狂犬病候选药物 CV7202 的递送工具，在临床前研究中， CV7202 提供了编码狂犬病病毒糖蛋白的未修饰的 mRNA，并产生了强抗体以及 CD8 和 CD4 T 细胞反应。I 期临床试验结果表明，两剂 1g 或 2 g CV7202 疫苗耐受性良好，所有接种者均能引起符合世卫组织标准的狂犬病中和抗体反应。图表 32：CureVac 的 mRNA 狂犬疫苗 I 期临床的几何平均病毒中和滴度变化Vaccine ，虚线表示WHO 认定标准，RSV 疫苗： mRNA 技术路径 I/II 期进展良好

56、，Moderna 启动 III 期临床呼吸道合胞病毒是全球急性下呼吸道感染的主要原因。据估计，每年有 60 000 名 5 岁以下儿童死亡和 65 岁以上人群的 14000 多人死亡，目前尚未有产生批准的 RSV 疫苗。1968 年，福尔马林灭活的 RSV 候选疫苗在儿童中引起疫苗相关增强性疾病（VAED），引发了肺部嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的过度浸润，导致 80%接种疫苗的儿童出现严重的毛细支气管炎或肺炎，两人死亡。目前的 RSV 候选疫苗专注于靶向高度保守的 F 蛋白，这有助于病毒融合。 mRNA 疫苗可以通过设计编码序列来编码稳定的 F 蛋白构象。在临床前研究中，使用阳离子纳米乳液成功

57、递送编码天然 RSV F 蛋白或稳定预融合构- 21 -象的 mRNA 疫苗和 LNP 没有任何观察到的 VAED 实例。Moderna 正在评估三种编码预融合 F 蛋白的单剂量候选疫苗， 包括 mRNA-1172 （默克公司专有的 LNP）、mRNA-1777 （Moderna 的专有 LNP），以及 mRNA-1345（Moderna 的专有 LNP）。在 I 期临床试验中， mRNA-1777 通过 RSV 中和抗体引起强烈的体液反应，且没有严重的不良事件。在 mRNA-1777 的基础上，mRNA-1345 的序列经过进一步的工程设计和密码子优化，以增强相对于 mRNA-1777 的翻

58、译和免疫原性。中期 I期数据表明，接种疫苗 1 个月后，100g 剂量的 mRNA-1345 产生的中和抗体滴度比 mRNA-1777 高约 8 倍。2022 年 2 月 22 日，Moderna 公布 mRNA1345 的 II 期临床数据在经独立数据和安全监测委员会审核后，进入关键的临床 III 期试验阶段，将在多个国家招募约 34,000 名受试者，确定该疫苗在 60 岁以上成年人中的安全性和有效性。图表 33： ModernaRSV 疫苗 mRNA-1345 的免疫机理图表 34：Moderna mRNA-1345 疫苗的 I 期临床数据Moderna 公告，Moderna 公告，HI

59、V mRNA 疫苗：Moderna 和 IAVI 开始 I 期临床艾滋病毒目前影响全球 3800 万人，预计到 2030 年将影响多达 4200 万人。 2020 年，全球有 150 万例新感染和 68 万例死亡。尽管进行了 30 年的研 究，但目前仍未开发出有效的艾滋病疫苗，主要源于 HIV 病毒包膜蛋白具 有显著的抗原多样性和隐藏关键包膜蛋白表位的致密的聚糖盾，目前一 些临床前研究已经使用了具有多种递送载体的编码 HIV 蛋白的 mRNA 疫苗。2022 年 1 月，Moderna 和 IAVI（国际艾滋病疫苗行动组织）宣布已开始 mRNA 艾滋病疫苗的 I 期临床试验，对 56 名 HI

60、V 阴性健康成年人进行安全性和免疫原性测试，目标是刺激特定 B 淋巴细胞产生广泛中和抗体（bnAbs），以对抗多种流行的 HIV 变体。该试验中测试的疫苗抗原由 IAVI和 Scripps Research 的科学团队开发，通过 Moderna 的 mRNA 技术提供，56 名临床试验的参与者中，48 人将接受一剂或两剂 eOD-GT8 60mer mRNA 疫苗（mRNA-1644），其中 32 名接受增强 Core-g28v2 60mer mRNA 疫苗（mRNA-1644v2-Core）。另外 8 名参与者只单独接受增强抗原。参与者将在最后一次接种疫苗后接受 6 个月的安全监测，评估免疫