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1、药代动力学和剂型特点对PPI临床选择的影响仅供武田公司推广活动使用，禁止任何超适应症以外的推广使用-即商业部门提交审核的相关会议幻灯片或资料免责声明（一）兰索拉唑的PK/PD特征生物利用度85%比奥美拉唑高30%脂溶性高迅速通过壁细胞膜质子泵抑制作用更快更强 三氟乙氧基兰索拉唑口崩片说明书. 2008年4月18日.修改Blum RA. Am J Health Syst Pharm. 1996; 53(12):1401-15.奥美拉唑雷贝拉唑化学名称：()-23-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑分子式1：C16H14F3N3O2S分子 量：369.361兰索拉

2、唑分子文献2:第1页文献1:第1页兰索拉唑兰索拉唑导入氟原子带来三大优势雷贝拉唑奥美拉唑提高药物生物利用度脂溶性增强，起效更快体外抗Hp活性较奥美拉唑强4倍兰索拉唑创造性的在苯并咪唑环的碳4位上引入一个三氟乙氧基，由于氟元素的导入，带来三大优势：1. Blum RA. Am J Health Syst Pharm. 1996; 53(12):1401-15.第3页1. 提高兰索拉唑药物的首剂生物利用度生物利用度:指所服用药物的剂量能到达体循环的比率。由于氟原子具有很强的电负性, 因此将氟原子引入到化合物中, 对化合物酸、碱性的影响很大，有效地降低小分子的碱性, 进而提高化合物的生物利用度。1.

3、 王江, 等. 有机化学. 2011; 11(31):1785-1798.2.Der G.Gastroenterol Nurs. 2003 Sep-Oct; 26(5):182-90.3.国家药监局公布第二批化学药品说明书. 奥美拉唑镁肠溶片说明书4.艾司奥美拉唑镁肠溶片说明书.2015年12月1日首剂生物利用度 (%)859080706050403020100兰索拉唑 泮托拉唑 埃索美拉唑 雷贝拉唑 奥美拉唑 77645235文献2：第4页文献4：第1页文献3：第2页“生物利用度越大，药效越高”没找到文献1：第2-3页兰索拉唑服药当天即达到稳态血药浓度一项在澳洲进行的兰索拉唑药代动力学试验。

4、纳入8例健康受试者给予兰索拉唑30mg，qd，连续服药7天，评估药代动力学变化。Barclay ML, et al. Aliment Pharmacol Ther .1999; 13(9): 1215-1219.PK参数均值（95% CI）第一天第七天Cmax（ng/ml）784（568-1000）765（524-1005）Tmax（h）1.03（0.72-1.21）1.19（0.97-1.40）AUC0-(ngh/mL)1309（720-1899）1350（737-1963）T1/2（h）0.83（0.66-0.99）0.90（0.75-1.04）P=NS第1页第3页2.脂溶性增强，起效更快

5、氟原子的引入能够增强药物分子的膜通透性以及与靶蛋白的特定位点形成疏水相互作用。因此引入氟原子的兰索拉唑脂溶性更强，起效更快。被动扩散是小分子在体内运输的主要途径, 而该过程主要取决于化合物的细胞膜通透性。王江, 等. 有机化学. 2011;11(31):1785-1798.4页5页Tolman K, et al. Am J Gastroenterol. 2000; 95(9):2468-2469.兰索拉唑迅速持续服药后更快升高胃内pH值最初5小时内pH4的时间百分比（%）P0.001P0.001服药5小时内胃内平均pH值p0.001p3和pH值4的时间百分比(左图)和患者第1天和第5天最初服药

6、5小时胃内的平均PH值(右图)，结果发现兰索拉唑在最初5小时内无论PH3的时间百分比还是PH4的时间百分比都明显长于雷贝拉唑，并且兰索拉唑在第1天和第5天最初服药5小时胃内的平均PH值均显著高于雷贝拉唑。兰索拉唑1小时起效，快速抑酸Pantoflickova D, et al. Aliment pHarmacol Ther. 2003;17(12):1507-14.兰索拉唑服药早餐午餐雷贝拉唑服药早餐午餐奥美拉唑服药早餐午餐第4页一项双盲、随机交叉试验，纳入18例健康受试者, 分别给予30mg兰索拉唑、20mg雷贝拉唑和20mg奥美拉唑治疗后，观察PPI对胃内pH值影响。结果显示：兰索拉唑在服

7、药后1小时已经监测到胃内pH值的上升，相比其他PPI起效更快（二）兰索拉唑临床疗效及安全性兰索拉唑迅速缓解症状 三项前瞻性的随机对照开放研究，纳入GERD患者，分别给予兰索拉唑30mg/天、奥美拉唑20mg/天和埃索美拉唑40mg/天，观察获得的疗效。第一项研究结果显示，兰索拉唑起效最快，缓解疼痛的时间仅为1.1小时；第二项针对患者满意度的研究显示，兰索拉唑的患者满意度高达81%，而奥美拉唑仅为9.5%；第三项研究对患者的继续治疗意愿进行了对比，58%的患者选择继续接受兰索拉唑治疗，而埃索美拉唑仅为25%。在其中一篇研究中，作者的结论是：由于兰索拉唑缓解症状较快，所以满意度更高。1. Dohm

8、en W, et al. MMW Fortschr Med. 2005; 147(Suppl 1):21-25.2. Der G. Gastroenterol Nurs. 2003 Sep-Oct;26(5):182-90.3. 国家药监局公布第二批化学药品说明书.奥美拉唑镁肠溶片说明书4.艾司奥美拉唑镁肠溶片说明书.2015年12月1日首剂生物利用度(%)疼痛缓解的时间 (小时)患者满意度 (%)继续治疗意愿( %)兰索拉唑 30 mg85%1.1 0.881%58%奥美拉唑 20 mg35%3.0 2.59.5%埃索美拉唑 40 mg64%2.1 1.225%文献1：第1页文献2：第4页文

9、献4：第1页文献3：第2页兰索拉唑缓解烧心的速度快于奥美拉唑一项随机、双盲、多中心试验，纳入3510名糜烂性食管炎患者，随机给药，剂量为兰索拉唑30mg或奥美拉唑20mg，每日一次，为期8周。评估治疗第1天及所有评估时间点(包括整个8周治疗期)发生烧心症状患者的百分率结果显示：服用兰索拉唑后日间无症状的患者比例占56%，夜间无症状的患者比例占60%,高于奥美拉唑。Richter JE, et al. Am J Gastroenterol. 2001;96(11):3089-3098.夜间无烧心症状的百分比日间无烧心症状的百分比百分比(%)*p 0.01, *p 0.001, *p 0.0001

10、*第6页第6页安全性结果Richter JE, et al. Am J Gastroenterol. 2001;96(11):3089-3098.兰索拉唑治疗后，大部分腹泻为轻度或者中度，且很少会导致试验中止大部分不良反应为轻度或者中度，且各治疗组间的发生率无显著差异日间及夜间烧心的症状缓解兰索拉唑与埃索美拉唑相当Chey W, et al. Clin Drug Invest. 2003; 23(2):69-84.一项随机、双盲、对照和多中心研究，纳入3034例GERD患者，分别给予每日一次的兰索拉唑30mg，或埃索美拉唑40mg治疗2周，评估两周治疗后无日间和夜间烧心症状的百分比结果显示：经

11、过两周的兰索拉唑或埃索美拉唑治疗后，有效地提高了无烧心症状的白天和夜晚百分比，并可有效减轻日间和夜间烧心症状的严重度。百分比(%)夜间烧心日间烧心第9页兰索拉唑缓解GERD日间烧心症状优于埃索美拉唑一项随机、双盲、对照和多中心研究，纳入3034例GERD患者，分别给予每日一次兰索拉唑30mg或埃索美拉唑40mg治疗1周，评估1周后日间烧心症状的严重程度结果表明兰索拉唑用药1周缓解GERD日间烧心症状严重程度优于埃索美拉唑(0.59 vs.0.63), P=0.032P=0.032用药1周日间烧心症状的严重程度Chey W, et al. Clin Drug Invest. 2003; 23(2

12、):69-84.第7页症状兰索拉唑30mg埃索美拉唑40mgP口干0.1%0.5%0.021呕吐0.1%0.5%0.038腹泻1.4%1.8%无显著性差异腹胀0.7%1.0%无显著性差异腹痛1.1%1.3%无显著性差异兰索拉唑比埃索美拉唑不良反应发生率低Chey W, et al. Clin Drug Invest. 2003; 23(2):69-84.第11页第10页24%Robinson M, et al. Ann Inter Med.1996;124(10):859867.兰索拉唑对于反流性食管炎的维持治疗一项随机、双盲、平行的安慰剂对照研究，纳入173名接受了8周抑酸治疗并已治愈的食管

13、炎患者。分别给予每日一次兰索拉唑15mg、30mg和安慰剂干预12个月。评估在1、2、3、6、9和12个月内反流性食管炎维持治疗中的镜检非复发率(累计非复发率)，结果表明：兰索拉唑15mg和30mg组都明显好于安慰剂组(15mg组一年后的累计非复发率是79%，30mg组是90%，而安慰剂组是24%, p0.001)持续时间 (月)0100806040200安慰剂 (n=55)兰索拉唑15mg (n=59)兰索拉唑30mg (n=56)90%79%1234567安慰剂 vs. LPZ30mg15mg : p0.001LPZ15mg vs. LPZ30mg : NS89101112维持愈合率（%）

14、第1页第5页：折线图与文献不太一致安全性结果Robinson M, et al. Ann Inter Med.1996;124(10):859867.两组主要生命体征、心电图均无显著变化，通过体检结果未发现不良反应的趋势兰索拉唑短期和维持期的治疗中，第一个月空腹血清胃泌素水平升高，但在停止治疗一个月后，恢复正常水平兰索拉唑组治疗相关的不良反应与安慰剂组没有显著性差异865页安全性Kinoshita Y, et al. J Gastroenterol. 2014; 49(4):628637.93例患者（0.69%）出现药物不良反应腹泻21例（0.16%）荨麻疹11例（0.08%）皮疹9例（0.0

15、7%）79例患者同时服用华法林，没有观察到药物不良反应一项前瞻性、多中心、开放标签研究，纳入13514例存在消化不良症状的GERD患者，给予兰索拉唑15mg/d或30mg/d治疗4周，评估相关的药物不良反应第5页第2页氯吡格雷-PPI研究概观Frelinger AL , et al. J Am Coll Cardiol. 2012 Apr 3; 59(14): 1304-11.健康受试者: N=160 (每个PPI组40人), 年龄18-55, 限制饮食期、随机、开放、单中心、重复剂量、2周期交叉研究评价右旋兰索拉唑60mg、兰索拉唑30mg、埃索美拉唑40mg和奥美拉唑80mg对氯吡格雷药代

16、和药动学的影响奥美拉唑属强效CYP2C19抑制剂，剂量80mg/d，用作PPI与氯吡格雷PK相互作用的阳性对照Days9 天14 天9 天+or氯吡格雷 75 mg氯吡格雷 75 mgPPI+or氯吡格雷 75 mg氯吡格雷 75 mgPPI洗脱第1页研究终点PK=药代动力学；PD=药效动力学；IPA=血小板聚集抑制率；PRI=血小板反应性指数。血浆峰浓度 (Cmax)血浆浓度曲线下面积 (AUCt)氯吡格雷及其活性代谢产物的PK参数MPA是反映血小板聚集的金标准PRI是血小板的反应性，与CV结局相关氯吡格雷血小板活性的PD参数 Frelinger AL , et al. J Am Coll

17、Cardiol. 2012 Apr 3; 59(14): 1304-11.第2页第6页氯吡格雷活性代谢产物的PK氯吡格雷与右旋兰索拉唑或兰索拉唑联合用药第9天时，氯吡格雷AM的AUCt接近氯吡格雷单药治疗第9天时。相反，氯吡格雷与埃索美拉唑联合用药第9天时，氯吡格雷AM的AUCt低于氯吡格雷单药治疗第9天时。相对于氯吡格雷单药治疗，所有PPIs 均可降低氯吡格雷AM的峰值血浆浓度（奥美拉唑埃索美拉唑兰索拉唑右旋兰索拉唑。Frelinger AL , et al. J Am Coll Cardiol. 2012 Apr 3; 59(14): 1304-11.第4页第2页药效动力学： VASP P

18、2Y12 PRIA：VASP：血管扩张剂刺激磷蛋白 PRI：血小板反应性指数。B：联合质子泵抑制剂与否的最小 二乘（LS）均数差值及相应的90%的可信区间。虚线代表无效应上限。氯吡格雷与兰索拉唑或右旋兰索拉唑联合用药9天后第24小时与氯吡格雷单药治疗的VASP PRI 最小二乘均数差值较小（分别为4.1% 和2.0%），90% 可信区间上限 15%，即小于预设的无效应上限。相反，氯吡格雷与埃索美拉唑联合用药9 天后24 小时的VASP PRI 与氯吡格雷单药治疗的差值较大，为11.4%，90% 可信区间上限为15.71%，超出15% 的无效应上限。联合埃索美拉唑后，VASP PRI 的变化幅度

19、（11.4%）接近奥美拉唑（11.0%）。 Frelinger AL , et al. J Am Coll Cardiol. 2012 Apr 3; 59(14):1304-11.第4页第2页% decrease in IPA% decrease in inhibition of PRI研究结果: 药动学Frelinger AL , et al. J Am Coll Cardiol. 2012 Apr 3; 59(14): 1304-11.第6页：左侧柱子为图表中右列和左列的比值右侧柱子未找到相关的值ADP 5um与埃索美拉唑和奥美拉唑相比，右旋兰索拉唑和兰索拉唑只会轻微减少氯吡格雷的活性代谢

20、物及其抗血小板的功能。160例受试者进行了安全性研究，评估各PPI组患者的治疗相关不良反应(TEAEs)，包括：严重不良反应、临床实验室检查(血液检查、血生化检查以及尿液检查)，体格检查，生命体征检查，心电图检查160例受试者中103 (64%)出现至少一次TEAEs。 所有的TEAEs均为轻度和中度。所有PPI组受试者中，最常见的不良反应为头痛和胃肠道紊乱(包括恶心和腹痛)研究结果: 安全性Online Appendix for the following JACC article13页（三）兰索拉唑口崩片剂型优势Freston, et al. Aliment Pharmacol Ther.

21、 2003; 17(3):361-367药动学参数兰索拉唑15 mg兰索拉唑30 mg口崩片胶囊口崩片胶囊受试者60605959Tmax（h）1.81.01.90.92.01.12.01.0Cmax（ng/mL）470.9182.5486.5257.81087470.3997.2361.5AUCt（ng.h/mL）1079492.51175913.52551142525391181AUC（ng.h/mL）1108526.4123511232597150025831233t1/2（h）*1.180.361.180.371.180.341.170.37相对生物利用度Cmax1.059（0.909-

22、1.235）1.089（0.958-1.238）AUCt1.042（0.932-1.164）0.998（0.900-1.092）AUC1.033（0.928-1.150）0.998（0.900-1.083）AUCt：原点到最后测得浓度的血药浓度时间曲线下面积；AUC：原点到无穷大血药浓度时间曲线下面 积； Cmax：最大血药浓度； Tmax：到达最大血药浓度的时间； t1/2：清除半衰期； s.d：,标准差。15mg与30mg剂量的兰索拉唑口崩片与胶囊相比具有生物等效性*调和平均数伪标准差t1/2评估基于统计中的清除速率常数（z）点估计（90% 置信区间）第5页一项前瞻性、期、开放标签、交叉研

23、究，纳入120例健康受试者，包括4组的2个平行队列，队列1两组分别接受相同剂量15mg兰索拉唑口崩片和胶囊，队列2两组分别接受30mg兰索拉唑口崩片和胶囊，经过7天洗脱期后两个队列进行交叉用药，通过评估兰索拉唑药代动力学参数及平均血药浓度，考察兰索拉唑口崩片与胶囊是否具有生物等效性第1页第2页15mg与30mg剂量的兰索拉唑口崩片与胶囊相比具有生物等效性兰索拉唑平均血药浓度-时间曲线（线性比例）。A、B两种给药方案中患者总数为60例。兰索拉唑平均血药浓度-时间曲线（线性比例）。A、B两种给药方案中患者总数为59例。兰索拉唑平均浓度（ng/mL）兰索拉唑浓度（ng/mL）时间（h）时间（h）方案

24、A：15-mg 兰索拉唑口崩片（试验）方案B：15-mg 兰索拉唑胶囊（对照）方案A：30-mg兰索拉唑口崩片（试验）方案B：30-mg 兰索拉唑胶囊（对照）Freston, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17(3):361-367.第5页第三代PPI微颗粒，口崩片Baldi F. Drugs. 2005; 65(10):1419-1426.崩解试验开始30秒后Lansoprazole FDT Tablet兰索拉唑口崩片Easy to Swallow第1页第3页第6页 1秒时 2秒时 3 秒时兰索拉唑口崩片30秒后，兰索拉唑口崩片迅速在口腔内崩解开始崩解LODT30秒即崩解快速起效Baldi F. Drugs. 2005; 65(10):1419-1426.第3页Particle Size: 1,100 mParticle Size: 330 m兰索拉唑口崩片兰索拉唑肠溶胶囊Baldi F, et al. Diges