4疾病的防治性研究与评价

1、疾病防治的循证医学实践 第一节防治性研究的重要意义 不经过严格的研究方案证实的一些经验主义的防治措施常常可能是错误的。 增强免疫力的错误疗法 鸡血疗法； 食用胎盘。 感冒的错误疗法捂汗疗法抗菌消炎疗法运动疗法饥饿疗法多种药物联合疗法 防治性研究主要解决两个方面的问题： 1、有效性 即“防治措施”是否有真正的临床重要意义，是否能真正改善或预防临床的不利结局。 要注意下面两种可能的情况： 该措施的效应评价来自严格的科研设计，结果真实可信，但只能产生有限的效果，不能使临床结果产生明显的改善，无显著的临床意义。 自称为具有“显著”临床效果的措施，但研究中因观察对象数量少、缺乏有力的措施避免偏倚的影响，

2、或在一组具有特别特征的人群中观察，或对效果大小的判定缺乏可靠的方法，都会使所得结果失去真实性。 2、实用性 即“收益”是否超过“损失”，由采用的防治措施可能带来的效益是否超过由其同时引起的副作用。 这是防治性研究的先决条件，无论措施本身的效力如何，一定要坚持产生的防治效益必须超过其同时引起的副作用。 准备进行实验研究的预防或治疗的药物与处理措施必须符合以下要求： 1、安全； 2、对预防或治疗疾病有效； 3、对某疾病如果已经有有效的治疗方法，则新方法应有某些优点，如更安全，副作用更小，方便实用或经济； 临床试验的分期： 1、期临床试验试验人数 约1030人。试验目的 为临床药理学和人体安全性评价

3、，以观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量，以及副作用，为制定给药方案提供依据。 2、期临床试验试验人数 约100300人。试验目的 初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐临床用药剂量。 3、期临床试验试验人数 约10003000人。试验目的 进一步确定有效性，监测副作用，同标准疗法比较，并收集安全用药的信息。 4、期临床试验试验目的 新药批准上市后的监测，以获得广泛使用后不同人群的长期用药效果，以及远期或罕见副作用的发生率。 临床试验研究的结构示意图临床试验（clinical trial） 研究对象（病人）实验组(干预组）无效无效有效对照组 有效随机化分组 简单随机分

4、组（simple randomization） 分层随机分组（stratified randomization） 整群随机分组（cluster randomization） 例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下： 研究对象编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲 简单随机分组（simple randomization） 优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。 因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难

5、以做到。 但它是理解和实施其他随机分组方法的基础 。 分层随机分组（stratified randomization） 例如：根据实验研究要求， 将年龄分成3层，即04岁、59岁、1014岁； 性别分成2层，即男性、女性； 种族分成3层，即汉族、壮族、其他族。 共计分成8层，每层研究对象随机组。优点:增加组间均衡性，提高实验效率缺点:分组前需要有一个完整的研究对象名单 这一点上具有简单随机分组同样的缺点 整群随机分组（cluster randomization） 优点:实际工作中易为群众所接受， 抽样和调查比较方便，节约人力、物力， 因而多用于大规模调查。缺点:抽样误差大，分析工作量大。设立对

6、照 原因： 不能预知的结局 霍桑效应（Hawthorne effect） 安慰剂效应（placebo effect） 潜在的未知因素的影响 方式： 安慰剂对照 自身对照 交叉对照 1）标准对照 （standard control） 以目前临床公认的治疗某病最有效、最规范的治疗方法施加给对照。 效果稳定，能保证对照组成员受到合理治疗。是最规范、最常用的一种对照方法。2）空白对照 （blank control） 对照组在试验期间不给任何处理，仅对他们进行观察、记录结果。 对照组成员在试验阶段未得到任何治疗，可造成不良后果,应用时要特别谨慎.可用于病情轻、稳定，即使不给任何治疗也不会导致病情恶化的疾

7、病如近视。3）安慰剂对照（placebo control） 给对照组成员施加的是一种没有药理活性，但其色、形、味均与试验的新药相同的制剂。实质上也是一种空白对照。 目的是为消除主观因素的影响。4）自身对照（self control） 受试者要接受前后两个阶段、两种不同的处理措施，然后对其效果进行比较。 合格的 对照措施 + 洗脱期 研究因素 + 研究对象 （第一阶段） （wash-out） （第二阶段） 可比性好、节约样本量，但 难以做到双盲。5）交叉对照（intersection control） 是一种特殊的自身前后对照试验。 对照措施 + 研究因素 + 第一组 洗脱 合格的 （第一阶段）

8、 （第二阶段） 随机研究对象 研究因素 + 对照措施 + 第二组 洗脱 （第一阶段） （第二阶段） 除自身对照优点外，因有同期对照结果更可靠。6）潜在对照 （latent control） 试验期间不设对照，而是以某病以往的高病死率或治疗的高失败率为潜在的对照。 仅在特殊情况下适用，受到很大的局限。7）历史对照 （historical control） 也称文献对照。试验期间不专门设立对照，而是将该次试验的结果与过去文献资料上类似方法的疗效进行比较。 对照组与试验组可比性很差，一般不提倡。但如恶性肿瘤疗效的评价，由于非研究因素的作用较弱，且不同时期的诊断标准都比较统一和严格。盲法的应用 单盲（

9、single blind） 研究对象不知分组情况 双盲（double blind） 研究对象、研究者不知分组情况 三盲（triple blind） 研究对象、研究者、负责资料收集者不知分组情况第二节防治性研究的方法 一、立题 临床干预试验立题的根本依据： （1）对欲研究的“处理措施”的作用原理、功用、效力等有一个切实的基本估计。 （2）对于所研究疾病在接受该处理措施后其结局所受的影响（预防发病、治愈缓解、改善预后等）有较正确的估计。 立题要有科学性、创新性、可行性。 这里所指的防治措施包括了可以增进健康的所有干预措施。总体上可分为以4类：(根据作用效应进行分类) (1)特异免疫、预防发病 主要

10、是免疫苗效果的研究，另外有些病因明确、单一的慢性病也可预防。 (2)根治疾病、治愈患者 主要针对一些急性病，如手术切除治疗阑尾炎、抗生素治疗感染性疾病。 (3)缓解症状、防止恶化 主要针对一些难以治愈的慢性病，如降糖药对于糖尿病，降压药对于高血压病等。 (4)改善预后、延长寿命 如脑血管意外后期的康复治疗措施。 二、设计方案的选择 基本原则: 1、设计方案的科学性 所采用的设计方案所获得的研究结果应是真实可靠的，科学的论证强度高。 防治性研究最佳的设计方案首选为随机对照试验，其研究结论真实性强，可靠性高。 2、设计方案的可行性 即所采用的设计方案在具体的研究单位执行时，在研究的条件、对象的来源

11、、人力、物力等方面要有所保障；可望在预期的研究时间内能完成任务。 三、研究对象的选择 同一种疾病其病程长短、病情轻重、临床分型、是否伴有并发症等的不同将直接影响防治措施的效果，所以在选择研究对象时： 1、首先要制订诊断标准（diagnosis standard） 尽量采用WHO所建议的国际通用标准。另外诊断疾病所采用的检验方法和仪器型别都应符合统一诊断标准的规定。 （2）制订纳入标准（conclusion standard） 纳入标准的要点是从复杂的研究群体中，选择临床特点相对单一的对象进行研究。如：Lie KI等进行利多卡因预防心肌梗死后心室颤动的临床试验，进入试验病人条件除符合心肌梗死诊断

12、标准外，规定：A.症状发作后6小时内；B.70岁以下两条纳入标准。 （3）制订排除标准（exclusion standard） 在纳入标准的基础上再加入排除标准，能更好地控制非研究因素的干扰。如研究者规定：伴有心源性休克、充血性心衰、完全房室传导阻滞、持续心动过缓等为排除标准。 但要注意的是严格的纳入或排除标准虽然提高了可比性，但失去了整体的代表性，可能会影响到结果的外推。 选择研究对象应注意的问题： a.选择的对象应是对干预措施能产生反应的人群 如某疫苗的预防效果评价时，应选择某病的易感人群为研究对象。 b.选择症状发作频繁者为研究对象 如平喘解痉药物的疗效试验，最好选择近期频繁发作支气管哮

13、喘的患者为研究对象。 c.选择干预对其无害的人群为研究对象 如在新药临床试验中，往往将老年人、儿童、孕妇除外，因为这些人对药物易产生不良反应。 d.选择能将实验坚持到底者为研究对象 如一种新药治疗脑出血后肢体瘫痪的临床试验研究，常将伴有严重肝、肾疾病者或伴有癌症的患者除外。 e.选择依从性好的对象 所谓依从性是指研究对象能服从设计安排并密切配合列底的可能性。 关于“新病例”与“旧病例”的问题： 从原则上讲，新发生而且尚未治疗的患者用作疗效评价是最佳选择。因为旧病例从发病到现在存有多种因素干扰，特别是有过治疗史的，很可能在不同程度上留有其影响。 但仅用新患则难以累积足够的病例，须在较多机构且长时

14、间地持续收集病例，而这样又有可能混入新的干扰因素。所以有些已经治疗的患者，可以在其以前所用药停药并经过一段洗脱期(wash out) 后，再以作用原理完全不同的药物投用，这样对药效评价有时可不产生影响。 但注意：使用旧患时，要充分考虑其背景因子，且判断定疗效时要慎重。 四、估计样本量大小 干预试验中影响样本大小的主要因素： 干预措施本身效力的大小 即观察组与对照组出现的结果差异的大小。 第I型()错误出现的概率 越小，要求的量著性水平越高，则所需样本量越大， 常定为0.05或0.01。 第II型()错误出现的概率 越小，把握度越高，则所需样本量越大，一般常将 定为0.20；0.10；0.05。

15、 单侧检验或双侧检验。 研究对象分组数量 分组越多，则样本量则大。 式中： P1：对照组发生率； P2：试验组发生率； P=（P1+P2）/2； 样本量的计算要注意： 以上计算的N是一组人群的大小，如果两组人数相等，则全部实验所需要的样本量为2N； 实验中和值一般由研究者根据需要确定，如要使样本大一些以保证结果的可靠性，则可将其数值定得更小； 要考虑失访对结果的影响，最好在计算的样本量基础上增加10-15%作为实际的样本量。 五、效果衡量的指标及终点的选择 原则：能最大限度地反应处理措施的效应。 （1）选与处理因素有特异相关性的指标 如抗结核治疗应选用痰菌阴转为指标。 （2）选用客观性强的硬指

16、标 不选以主观感觉为主的软指标。 （3）选用灵敏度高的指标 如某药治疗缺铁性贫血，指标：a(症状)、b(体征)、c(Hb)、d(血清铁蛋白含量) a、b、c只有在缺铁较明显时才能出现变化，而d则灵敏 。 （4）选用精确性强的指标 ，即重复性好的指标。分类： (1)定性计数 常两者结合 (2)定量计量常用指标： （1）防： 保护率、效果指数。 （2）治：治愈率、有效率、 N年生存率、病死率。反映处理效应和临床意义的综合性指标 ：设:CER：对照组某结局事件发生率(control event rate) EER：试验组某结局事件发生率(experiment event rate)RRR：相对危险度

17、的减少(relative risk reduction) RRR=(CER-EER)/CER 可用百分率表示 RBI：相对获益的增加(relative benefit increase) RRI：相对危险性的增加(relative risk increase)(2) ARR：绝对危险性降低率(absolute risk reduction) ARR=CER-EER ABI：绝对获益增加率(absolute benefit increase) ARI：绝对危险增加率(absolute risk increase) 以上两组指标意义不同： 第（1）组三个指标都只能反映不同处理组某结局事件发生率的相

18、对增减量，不能反映临床相关危险性到底有多大、无法区分不同处理效应的具体大小；第（2）组三个指标则反映了不同处理效应的具体差值，临床意义更大。 例1：某预防性措施 EER=39% CER=50% RRR=(50%-39%)/50%=0.22(22%) ARR=50%-39%=11% 例2：另一预防性措施 EER=0.00039% CER=0.00050% RRR=(0.00050%-0.00039%)/0.00050%=0.22(22%) ARR=0.00050%-0.00039%=0.00011% 可见，上2例虽RRR相同，但临床意义差别却很大。显然，第1个研究比第2个研究更有临床意义。 但是

19、第（2）组指标也仍然是一个较模糊的相对性数据，尤其当它的值很小（ARR10%）时，也很难判定其临床意义，如前例ARR=0.00011%，其意义是什么呢？所以，又进一步发展出以下指标： （3）NNT（The number of patients who need to treated to achieve one additional good e）：需要治疗的病人数。 即用某种防治措施后观察一定的时间，需处理多少病例可以防止1次不利结局的出现 NNT=1/ARR 例1的NNT=1/11%=9.09，表示只需处理9个病例，就可以预防1次不利的结局； 例2的NNT=1/0.00011%=90909

20、0，即需处理近百万个病例才能防止1次不利结局的出现。 该指标能充分显示不同防治措施的效果大小差异及显然不同的临床意义。 同样方法可以计算有关副作用出现的大小，即NNH。 NNH（The number needed to harm one more patients from the therapy）：指用某种防治措施处理多少患者，在一定的时期内就可以引起1次副作用。 NNH=1/ARI 例3：某治疗措施引起的副作用发生率为64%，而在对照组中出现类似的发生率为37%。 ARI=37%64%=27% NNH=1/27%=4 即上述治疗措施每处理4个病例，就会出现1次副作用。 进行NNT或NNH比

21、较时，应注意两个问题： （1）不同研究间的观察期要相同，才能进行NNT的直接比较，若观察时间不同，则需要对时间进行矫正后才能进行NNT的比较。 例：某重度高血压患者用抗高血压药治疗观察1.5年，其NNT为3；而轻度高血压患者达到同样目的，观察了5.5年，其NNT为128，矫正方法为： NNT(设定观察期)=NNT(原定观察期)(原观察期/设定观察期) 轻度高血压NNT为NNT（1.5）=NNT(5.5)(5.5/1.5)等于470（条件：假定观察期内每年治疗产生的RRR是恒定的），可解释为需治疗470例轻度高血压者可以防止1次卒中等严重后果，而重度高血压只需治疗3例。 （2）NNT与其它临床衡

22、量指标一样，也需对其总体参数进行估计。 常用的估计方法是计算NNT的95%CI (confidence interval)。 ARR95%CI=ARR1.96SE其中：SE= p1q1/n1+p2q2/n2 再取其倒数，即得NNT的95%可信区间。 （4）PEER （patients expected event rate） ：患者预期的事件发生率，即一个具体患者某一结局的发生率。该指标可来源于： a.若该患者情况与研究对象情况完全一致，则PEER=CER b.若该患者情况与研究对象中某亚组的情况一致，则PEER=CER亚组 c.根据相关的文献报道来估计PEER 这时，对该具体病例而言，其NN

23、T=1/(PEERRRR) 例：某研究显示,某严重疾病自然转归有80%残废(PEER=0.80)，如给予某治疗，在相同观察期可产生相对危险减少率为22%，则其 NNT=1/(80%22%)=6 d.根据临床经验+专业知识快速估计PEER，此时，假设将该患者置于与对照组（不予处理）相同的情况下，则该例患者发生不利结局的危险性是对照组平均值的多少倍。 如：估计该患者不予处理时，他出现不利结局的危险性是对照组患者的2倍，则ft=2，如他的危险性仅为对照组的一半，则ft=0.5，然后计算：NNT=NNT(来自研究者)/ft。若前例NNT=9，当前一患者据估计发生不利结局的危险为对照组患者的3倍，则该患

24、者NNT=9/3=3。 用同样方法可估计患者接受某处理后出现副作用的危险性(fh)，如估计患者出现副作用危险性是对照组的1/3，对照组NNH=4，则该患者NNH=4/0.33=12。 观察终点的选择 应结合具体的专业知识定出合理的观察终点，不能太短（可能有的效应尚未显示出来），也不能太长（造成失访者，也可能错过效应高峰期）。第三节影响防治性研究结果的因素 一、可比性含义重要性 是防治性研究的精髓，可比性的强弱直接关系到最后结果的评价和真实性。方法 采用严格的纳入或排除标准、配对、分层、随机分配等。 二、样本大小（机遇） 样本大小直接反映受机遇影响的程度； 但临床防治性研究常常无法在大样本病例上

25、进行，因此应确定一个适当的样本量； 对小样本研究结果的解释，应持特别慎重的态度。 三、对照及安慰剂效应 严格的对照是指同期的，与观察组病例完全相似的对照； 历史性对照有很大的局限性，常可产生误导。 四、偏倚和机遇 五、沾染和干扰 沾染(contamination) 对照组患者意外地接受了试验组的治疗措施而导致治疗组效果相对下降的情况负偏 。 干扰(co-intervention) 试验组患者额外地接受了与试验措施效应一致的其他处理而导致治疗效果增加的情况正偏 。六、依从性 含义：依从性是指纳入观察的患者按照要求进行服药、膳食管理、活动等行为的依从程度。原因：观察期长、治疗费用高、治疗时间长、治疗方法复杂等因素常导致较低的依从性。判定方法：经常提问：