ABCG2基因单核苷酸多态性研究进展

1、ABCG2基因单核苷酸多态性研究希望【摘要】abg2是一种atp团结转运卵白，在人的正常细胞和肿瘤构造中均有表达，具有按捺消化道汲取某些外源性物质，到场形成血脑、胎血屏蔽等生理成效。同时abg2也是新的药物排挤泵，是肿瘤多药耐药的紧张机制之一。abg2基因的单核苷酸多态性(singlenuletideplyrphis，snp)大概影响abg2卵白的表达与成效，与疾病的易感性及药动学等相干。abg2单核苷酸多态性的研究成为新的研究热门，本文就比年来国表里关于abg2基因snp的研究举行综述。【关键词】abg2基因;单核苷酸多态性keyrds:abg2gene;singlenuletideplyr

2、phis1998年dyle等1起首在乳腺癌细胞株f-7/adrvp中检测到一种跨膜转运卵白，称为乳腺癌耐药卵白(breastanerresistaneprtein，brp)，体系发育阐发该基由于ab转运卵白超家属(atp-bindingassettetransprtersuperfaily,abtransprtersuperfaily)g亚家属第2成员，定名为abg2。abg2定位于细胞膜，在正常构造中漫衍普及，重要漫衍于具有分泌和分泌成效的构造如胎盘合体滋养层、小肠和结肠上皮、肝脏小管膜、胆小管膜、乳腺小叶及血管内皮细胞中。人类abg2基因位于4q2223，编码655个氨基酸残基。abg2全

3、长66kb，由16个外显子和15个内含子构成，外显子为60332bp不等。abg2在人体内负担着必然的生理成效，如维持细胞稳态、血脑屏蔽、胎血屏蔽等，同时与疾病的易感性及药动学等相干。单核苷酸多态(singlenuletideplyrphiss,snp)是指基因组程度上由单个核苷酸变异引起的dna序列多态性，它是人类遗传变异中最常见的一种，占全部多态性的90%以上。作为“第三代dna遗传标识表记标帜的单核苷酸多态性标识表记标帜具有位点富厚、具代表性、遗传不变性和阐发主动化的等特点，是研究药物基因组学的分子基矗研究单核苷酸多态性有助于说明个别的表型差异、差异群体和个别对疾病，特殊是对庞大疾病的易

4、感性以及对种种药物的耐受性和对情况因素反响的差异。单核苷酸多态性可应用于分子遗传标识表记标帜，分子标识表记标帜诊断，在盛行病学观察中的高危人群筛查，以及举行抱病伤害程度评价。比年来，一些研究资料表现，abg2基因单核苷酸多态性大概与abg2的表达水安然平静成效有着不成无视的作用，别的abg2基因单核苷酸多态性与耐药性也有着庞大关联。因此，abg2基因的单核苷酸多态性的研究引起了研究者的极大存眷，本文从abg2基因单核苷酸多态性的漫衍、对卵白表达和成效的影响以及与肿瘤等疾病相干性的研究希望举行综述。1abg2基因的snps及其漫衍2abg2基因snps对abg2卵白表达及成效的影响多项研究报道a

5、bg2基因单核苷酸多态性影响abg2卵白的表达程度。iai等10对124名日本康健志愿者的血样作dna阐发，表现421a导致abg2表达程度落落;furukaa等11用野生型和421a重组flp-in-293细胞研究abg2表达程度，效果表现421a表达程度约为野生型的50%，但是rna程度雷同;kbayashi等8也得出了相似的效果，并进一步证明abg2卵白程度的差异由转录后调治而非abg2rna程度变革所引起。pnkuzhali等12研究创造，具有g34a单核苷酸多态性的西班牙人abg2rna的程度显着低落。taura等13在研究中创立了7个abg2snps(v12、q141k、f208s

6、、s248p、f431l、s441n、f489l)重组flp-in-293细胞，此中f208s、s441n的表达程度落落最为显着;pnkuzhali等12对abg2启动子和内含子1单核苷酸多态性举行研究，效果表现15622t携带者abg2表达程度较低，12283t、16702t与肝脏abg2高表达相干，1143ga与小肠的低表达相干，15994t启动子snp明显进步brp的表达程度。abg2基因376tsnp固然产生频率较低,但由于376t等位基因不表达abg2，因此376t对abg2成效有紧张影响。abg2单核苷酸多态性还大概与abg2卵白的转运活性、膜定位、底物活性等成效有关。knd等14

7、用含有7个snps(v12、q141k、a149p、r163k、q166e、p269s、s441n)和野生型的dna质粒转染ll-pk1细胞，创造s441n对abg2卵白的膜定位有影响，s441n表示为abg2定位于细胞内，别的六个snps及野生型abg2均定位于顶膜。用重组腺病毒熏染hek293细胞确定abg2表达水安然平静转运活性，创造这7个snps对脱氢表雄酮、甲氨蝶呤、多环芳烃等转运活性与野生无异;taura等13研究证明f208s、s441n大概会影响卵白的不变性，而且f208s、s248p、f431l、s441n、f489l多态对sn-38、二羟蒽二酮、阿霉素、柔红霉素和依托泊苷的

8、转运活性显着低于野生型;lee等3在韩国人群abg2基因多态研究中创造，携带p269s多态者与野生型比拟abg2卵白对底物的活性落落了35%40%，同时还证明abg2卵白对底物活性落落与atp酶按捺没有干系;izuarai等6创造导入421a的sf9细胞atp活性比野生型落落1.3倍。表2abg2单核苷酸多态性位点在差异人群的漫衍3abg2基因snps与药动学abg2表达于胎盘、心脏、结肠、小肠、肾、肝等器官，影响着很多药物的体内药动学历程。abg2基因snps通过影响abg2的表达程度、底物的转运服从、卵白活性等，对很多药物在体内的药动学发挥着作用。urquhart等15在研究421a对吉非

9、替尼(gefitinib)的药动学的影响中，创造421a多态是导致abg2卵白活性削弱的缘故原由，同时421a大概会增长药物毒性反响的风险，导致携带此多态的患者腹泻。zhang等4研究创造，421a等位基因导致abg2卵白表达落落会影响普伐他汀(pravastatin)的扫除和汲取;同时还创造携带421a等位基因的中国康健男性血液中罗苏伐他汀(rsuvastatin)浓度比abg2野生型高约80%。keskital等16用32位康健人，此中5个421aa，4个421a，23个421基因型，别离注射单剂量40毫克氟伐他汀(fluvastatin)，普伐他汀和辛伐他汀(sivastatin)，洗脱

10、期为1周。效果表现421、421a基因型携带者血液中氟伐他汀浓度较421aa基因型携带者别离超过72%和97%,421基因型携带者血液辛伐他汀浓度比421aa基因型高111%,证明abg2基因421asnp显着影响氟伐他汀和辛伐他汀内酯的药动学，且对普伐他汀或辛伐他汀酸有明显影响。abg2转运卵白的底物包罗一些药物，因此abg2基因snps大概会影响携带人群对某些药物的耐药性。usatis等17体外试验表现421a携带者在细胞外貌的卵白表达低落，康健志愿者的体内试验效果表现携带34gg/421a的个别柳氮磺吡啶(sulfasalazine)的药时曲线下面积(au)比携带34gg/421的个别的

11、大2.4倍，表白abg2单核苷酸多态影响体内药物处理，引起abg2在肠道表达的个别差异，遗传性变异大概是药物个别间差异的决定因素。risaki等18创造，421a对二羟蒽二酮(itxantrne)、托泊替康(tptean)或sn-38耐药性有必然低落。iai等10研究表白421a细胞对二羟蒽二酮、盐酸托泊替康比野生型敏感23倍，421a表示为低耐药性;与前面的报道差异，dejng等2对84个欧洲患者血样dna测序，效果创造abg2基因421a对盐酸伊立替康药动学无影响。4abg2基因snps与疾病的干系停顿如今，已有成千上万个snps在人类基因组中被创造而且被证明可以通过改变相应卵白质的表达和

12、活性，从而影响人体对疾病或肿瘤的易感性，影响差异范例肿瘤的临床生物学举动。krenaga等5使用dna探针阐发法，阐发200个肾细胞癌(r)患者和200个康健者的dna样本，比拟患者与康健者的abg2基因421asnp，效果表现421基因型在患者中频率显着高于康健者，表白421a等位基因是肾细胞癌的易感因素。hahn等19人在前线腺癌患者中作保存阐发创造abg2421基因型携带者15个月保存率较421a等位基因携带者明显低落。王潇潇等20研究了abg2基因的单核苷酸多态性与布满性大b细胞淋巴瘤(dlbl)的干系，以156例dlbl患者作为实行组，376例康健人群作为比拟组，统计阐发brp基因g

13、34a和421a位点的snps漫衍频率。效果创造实行组421位点a、aa、a+aa基因型频率别离为51.3%、10.2%、61.5%;比拟组a、aa、a+aa基因型频率别离为43.1%、8.8%、51.9%，abg2基因421位点基因型a、aa比拟于野生的基因型，患布满性大b细胞淋巴瘤(dlbl)的风险增长，即a为相对不良因素，这种风险在年轻的病人表示更明显。别的，王潇潇等还创造abg2基因g34a和421asnps团结影响dlbl的预后：g34a位点aa基因型与gg/ag基因型比拟保存较差，421位点的基因型与较差的保存明显相干。比拟于携带34位点(gg+ga)421位点(aa+a)的基因型

14、，那些带有34aa421表现出非常差的保存。胡丽莉等21对abg2基因snps与布满性大b细胞淋巴瘤(dlbl)易感及预后的研究效果与王潇潇等的效果同等，同时胡丽莉等对abg2基因snps与肝细胞肝癌(h)的预后阐发表现携带abg234aa基因型的患者比携带g等位基因的患者总保存差，携带brp421基因型的h患者，其殒命伤害度是含有a等位基因患者的2.85倍。5结语如今对abg2基因snps的研究效果出现了不同等的征象，比方大部门研究表现abg2单核苷酸多态不影响rna的表达程度，但也有一些研究证明rna程度受到abg2单核苷酸多态性影响;在与疾病相干的研究报道中也有雷同的征象，比方421a与

15、前线腺癌的保存率的两个研究效果相反;别的一些abg2基因snps与肿瘤等疾病易感性的研究表现，abg2基因的某些snps在差异肿瘤及疾病中发挥着不尽雷同的影响。总而言之，有关abg2单核苷酸多态性的研究尚属低级阶段，其snps对abg2成效的影响、药动学以及肿瘤等疾病的影响机制我们照旧知之甚少。但是abg2单核苷酸多态性的有关研究陈诉已经表现，abg2单核苷酸多态性对疾病防范、诊断和患者药物的挑选的紧张性是不成无视的。abg2的药物基因组学研究方才起步，必要对其深化研究以相识snps对abg2成效、药动学以及肿瘤等疾病的影响。【参考文献】1dylela,yangei-dng,abruzzlv,

16、etal.aultidrugresistanetransprterfrhuanf-7breastanerellsj.prnatlsiusa,1998,95(26):15665-15670.2dejngfa,arshs,athijssenrh,etal.ethnidifferenesinallelefrequenyandassessentfinfluenenirinteandispsitinj.linanerres,2022,10(17):5889-5894.3leess,jenghe,yij,etal.identifiatinandfuntinalassessentfbrpplyrphissi

17、nakreanppulatinj.drugetabdisps,2022,35(4):623-632.4zhangei,yubang-ning,heyi-jing,etal.rlefbrp421aplyrphisnrsuvastatinphara-kinetisinhealthyhinesealesj.linhiata,2022,373(1-2):99-103.5krenagay,naitk,kayaan,janer,2022,117(3):431-434.6izuar

18、ais,azasan,janer,2022,109(2):238-246.7lbs,sranzn,rtger,etal.influenefabb1,ab1,ab2,andabg2hapltypesntheellularexpsurefnelfinavirinvivj.pharagenetgenis,2022,15(9):599-608.8kbayashid,ieirii,hi

19、rtat,etal.funtinalassessentfabg2(brp)geneplyrphisstprteinexpressininhuanplaentaj.drugetabdisps,2022,33(1):94-101.10iaiy,nakane,kagek,etal.421aplyr-phisinthehuanbreastanerresistaneprteingeneisassiatedithlexpressinfq141kprteinandl-leveldrugresistanej.leularanertherapeutis,2002,1(8):611-616.11furukaat,

20、akabayashik,tauraa,etal.ajrsnp(q141k)variantfhuanabtransprterabg2undergeslyssalandprteasaldegradatinsj.pharres,2022,26(2):469-479.12pnkuzhalib,labaj,strs,etal.assiatinfbreastanerresistaneprtein/abg2phentypesandnvelprterandintrn1singlenuletideplyrphissj.drugetabdisps,2022,36(4):780-795.13tauraa,akaba

21、yashik,nishiy,etal.re-evaluatinandfuntinallassifiatinfnnsynnyussinglenuletideplyrphissfthehuanatp-bindingassettetransprterabg2j.anersi，2022,98(2):231-239.14knd,suzukih,itda,etal.funtinalanalysisfsnpsvariantsfbrp/abg2j.pharres,2022,21(10):1895-1903.15urquhartbl,areja,tirnarg,etal.breastanerresistanep

22、rtein(abg2)anddrugdispsitin:intestinalexpressin,plyrphissandsulfasalazineasaninvivprbej.pharagenetgenis,2022,18(5):439-448.17usatisg,gregrv,lijing,etal.phara-genetisfabg2andadversereatinstgefitinibjurnalfthenatinalanerinstitutej.jnatlanerinst,2022,98(23):1739-1742.18risakik,rbeyr,zvegy-lazka,etal.singlenuletideplyrphissdifythetransprterativityfabg2j.anerhethphar,2022,56(2):161-172.19hahnn,arshs,fisher,etal.hsiernlgygruprandizedphaseiistudyfdetaxel,vinrelbine,andestraustineinbinatininhrne-refratryprstateanerithpharagenetisurvivalanalysisj.linanerr