获得性血友病的诊断和治疗ppt课件

1、获得性血友病的诊断和治疗上海交通大学医学院附属瑞金医院王鸿利. 获得性血友病acquired hemophilia,AH是指由于体内产生针对FVIII的特异性本身抗体而引起的一种出血病。 血友病A抑制物factor VIII inhibitor是指由于血友病患者长期运用同种血浆制品而产生的同种免疫抗体所引起的一种出血并发症。. AH的年发病率约为2.019/10万人口。据汇总文献报道的六组854例的统计： AH可见于任何年龄289岁，主要见于6080岁老年人平均6067岁，其中46%52%为安康老年人；其次见于2050岁的中壮年，儿童少见。 男性和女性的发病率分别为45%和55%。. 获得性血

2、友病抗体多属多克隆抗体，以IgG1和IgG4为主,少数为IgM、IgA或混合型。其中IgG4主要抑制FVIII，结合位点为FVIII A2区454509位AA、 A3区18041819AA、 C2区21732332AA。. 抗A2区抗体阻止FVIII与FIX结合； 抗A3区抗体阻止内源途径FX复合物形； 抗C2区抗体抑制FVIII与磷脂结合和FVIII与vWF结合，从而影响FVIII的活性。.03691215110100剩余的FVIII活性(%)孵育时间h图1 FVIII抑制物I型与II型的动力学方式 I型抑制物，产生于血友病A患者，属同种异体抗体，可以完全灭活FVIII活性，无剩余FVIII

3、活性。II型抑制物，产生于获得性血友病，属本身抗体，有一个快速灭活期，随后为平衡期，有剩余的FVIII活性。.获得性血友病的诊断一病因诊断 无明显病因者占47%58%； 有明显病因者占42%53%。 常见的病因是：本身免疫病、产后妇女和 恶性肿瘤等。. 1、本身免疫病 据六组854例统计， 占6.6%21.5%， 平均为17%18%，见表1。.表1 体FVIII本身抗体的本身免疫病疾病类型疾 病全身性自身免疫性疾病类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Sjogrens综合征、溃疡性结肠炎、皮肌炎、同种骨髓移植后移植物抗宿主病器官特异性自身免疫性疾病重症肌无力、多发性硬化、突眼性甲状腺肿、自身免疫性溶

4、血贫血、自身免疫性甲状腺功能减退、天疱疮、局限性大疱性类天疱疮、多形性红斑、疱疹样皮炎、GoodPasture综合征、sicca综合征（干燥综合征）、巨细胞动脉炎、哮喘、单克隆免疫球蛋白血症、冷球蛋白性贫血.抗体产活力制：免疫病相关炎性反响会导致急性相反响蛋白IL-6、CRP被抗原提呈细胞提呈给免疫系统，免疫系统细胞产生本身抗体。FVIII就是这样一种蛋白，可以部分解释获得性FVIII抗体的产生。.2、妊娠/分娩后出现FVIII本身抗体 据六组854例的统计,占6.0%21%。表现为分娩后1个月1年内出现出血病症。预后良好,97% 患者可以治愈。.抗体产活力制 胎儿的FVIII进入母体，导致母

5、体产生针对FVIII的抗体；或是母体本身免疫病出现的先兆；或与胎盘分泌的因子有关。.3、恶性肿瘤 据六组854例的统计,占5.5%18%。见表2表2 体FVIII抗体的恶性肿瘤实体瘤血液肿瘤前列腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、颅内肿瘤、肾癌等CLL、红白血病、淋巴病、多发性骨髓瘤、MDS、Castheman病等.抗体产活力制：细胞对未知抗原/B细胞与T细胞之间相互作用产生异常反响导致免疫功能失调。例如，CLL患者CD+5的B细胞亚群扩增导致针对FVIII的抗体产生添加。.4、药物 据六组854例的统计，占3%6%平均为5.6%。见于青霉素族及其衍生物、磺胺类药、喹诺酮类、氯霉素、苯妥

6、英钠等。.5、皮肤病 据六组854例的统计，占4.5%6.0%。主要见于银屑病、大疱性天疱疮、剥削性皮炎、多型性红斑狼疮、非特异性皮炎等。.6、其他 例如外科手术、哮喘、结节病、活动性肝炎、真性红细胞增多症、感染、糖尿病等。.二临床诊断 常见的出血：自发性出血占73%，介入性创伤出血占27%。皮肤瘀斑、粘膜出血、肌肉出血、内脏出血、手术创面、注射部位渗血不止；危险出血部位是颅内出血、腹膜后出血和咽壁出血等，病死率为8%22%。.据三组90例报道的出血部位见表3。表3 AH的出血部位及发生率%作者例数软组织皮肤关节腹膜后泌尿道中枢神经消化道Huang等1546181044Bossi等349492

7、1*2924Sallah等41212152213注: 包括软组织及皮肤；*包括腹膜后及咽壁血肿.三实验诊断 1、挑选实验 1选用APTT、PT、TT和血小板计数PLT。假设APTT，PT和PLT正常时， 提示有获得性血友病的能够性。.2混合血浆实验正常血浆纠正实验见图1延伸APTT，而PT和PLT正常TT排除肝素类药物和DIC等量正常血浆与病人血浆在37温育2h重测APTTAPTT未纠正测FVIII:C、FIX:C、FXI:C、FXII:CAPTT正常被纠正FVIII活性多因子活性Bethesda抗体测定加磷脂被纠正FVIII抗体存在狼疮抗凝物存在正常测FVIII:C/、FIX:C、FXI:C

8、、FXII:C缺乏FVIII:C/、FIX:C、FXI:C、FXII:C图1 混合血浆实验表示图凝血因子缺乏.2、诊断实验1Bethesda实验：检测患者血浆中的抗体灭活正常人血浆中的FVIII的才干。一个Bethesda单位定义为检测系列中，剩余的FVIII:C为50%时的患者血浆稀释度。本实验对血友病A出现抑制物较为敏感，对AH不甚敏感，尤其对AH抗体滴度低时。.2改良Bethesda实验：即将患者血浆用缓冲液稀释后，与正常人血浆混合，共同温育测Bethesda单位；同时将正常人血浆和乏FVIII血浆用缓冲液稀释后，也同共温育测Bethesda单位为对照。本法提高了敏感度，较为理想的方法。

9、.3ELISA实验：用rFVIII包被，4过夜；鱼胶封锁非特异位点，参与经稀释的患者血浆，37 温育；再参与辣根过氧化物酶标志的免抗人Ig,四甲基二氢氧化联苯胺(TMB)作为发色底物,盐酸终止反响,450nm处测吸光度(A)。该法能测定一切抗FVIII抗体包括本身抗体和同种抗体。其敏感度是Bethesda法的10倍。.4免疫沉淀IP实验：解释患者血浆与125I标志的FVIII分子的A1、A2、C2和轻链片段共同温育后，再参与蛋白G-Sephrose结合的磁珠；用r计数仪测定结合的反射活性；结果用免疫沉淀单位/ml表示。本法与ELISA一样。.5二期法FVIII:C测定：该法可以区别FVIII减

10、低是由于FVIII本身抗体抑或狼疮抗凝物质所引起。由于狼疮抗凝物质存在时FVIII:C的程度正常或添加。.四鉴别诊断 1、与血友病A/B和其他遗传性凝血因子缺陷症经过临床诊断、家系调查、实验检测，甚至基因诊断，鉴别不难。.2、与狼疮抗凝物质鉴别 假设延伸的APTT不能被正常血浆所纠正，而可被外源性磷脂所纠正，提示有狼疮抗凝物质存在。此时应进一步检查稀释的蝰蛇毒实验dRWT、组织凝血活酶抑制实验、高岭土凝血时间等分别延伸，可以证明。.获得性血友病的治疗主要包括治疗出血和去除抗体两方面，可按图2进展治疗。证明抗FVIIIAb存在IVIg泼尼松龙CTX泼尼松龙血浆透析/免疫吸附环孢素A口服FVIII

11、制品20Bu重度出血10BuDDAVP或FVIII制品FVIII制品无效rFVIII制品APCC或PFVIII制品无效图2 获得性血友病的治疗流程图.一治疗出血 1、DDAVP 提高内源性FVIII和vWF程度，中和本身抗体。剂量：0.3ug/kg，静脉注射。对抗体滴度0.3Bu的患者有效,尚难到达止血的目的。.2、人FVIII制品 包括人血浆纯化和重组人FVIII制品。对抗体5Bu单位有效。剂量：200300u/kg。继以414u/kgh继续静滴。期望FVIII:C程度达30%50%。.3、猪FVIII制品PFVIII和猪VIIIB区缺失OBI-1，Octagen 与人FVIII制品类似。剂

12、量：抗体滴度30Bu，且对泼尼松龙治疗无效或有危及生命的大出血患者有效。该法应与免疫抑制剂结合运用以获得长期缓解和防止抗体再度出现。.3、免疫抑制剂 多数采用泼尼松+CTX方案。剂量：泼尼松1mg/kgd+CTX12mg/kgd。对抗体滴度5Bu，可结合运用泼尼松和CTX，有效率60%70%。另外免疫抑制剂方案：泼尼松+CTX+VCR，或泼尼松+硫唑嘌呤，或泼尼松+环孢素A200300mg/d，都有一定效果。.4、利妥昔单抗CD20、美罗华 CD20与B细胞结合，抑制B细胞产生抗体。CD20单抗每周375mg/m24周或812周。用后第一周FVIII程度升高，抗体降低，以后继续变化，直至缓解80%和部分缓解20%，有运用前景。.5、口服FVIII制品 剂量：1250u/d3个月。患者抗体滴度从228Bu降至0.4Bu，FVIII:C从0.01u/mL