难治性哮喘的诊断和治疗进展ppt课件

1、难治性哮喘的诊断和治疗进展温州医学院附属育英儿童医院呼吸科 李昌崇.前 言经过吸入激素ICS和吸入2受体激动剂治疗后，大多数哮喘患者能到达有效控制，但是临床上仍有约5%10%的哮喘患者经过常规治疗包括运用高剂量吸入型糖皮质激素后仍不能有效控制，临床上通常称为“难治性哮喘 (Difficult asthma, DA)。难治性哮喘的病因复杂，治疗棘手，病情迁延易并发肺源性心脏病、呼吸衰竭，甚至致死。 .定义和诊断美国胸科协会ATS运用“顽固性哮喘Refractory asthma, RA来描画这类治疗困难的哮喘。定义：在排除其他诊断，导致哮喘加重的要素得到控制，患者治疗依从性较好等，患者仍具有以下

2、1条主要规范和2条次要规范的哮喘。 .定义和诊断主要规范：为使哮喘控制到轻至中度程度：需不延续或根本不延续1年中超越50%的时间运用口服糖皮质激素；需求高剂量吸入糖皮质激素等。 高剂量ICS的规范为： 二丙酸倍氯米松1260g/d； 布地奈德1200g/d； 氟尼缩松和曲安缩松2000g/d; 丙酸氟替卡松880g/d.定义和诊断次要规范：除ICS治疗外，每天需求支气管扩张药需求每天或几乎每天运用短效2受体激动剂继续的气流阻塞FEV120%每年至少1次因哮喘去急诊就诊每年口服糖皮质激素至少加量3次以上口服或吸入糖皮质激素减量25%时病症立刻 恶化既往有几乎致命的哮喘发作.定义和诊断高剂量吸入激

3、素反响性作为最重要的诊断规范，临床上对于断定患者哮喘能否“难治具有重要的指点意义。.DA的临床类型和特征 1.急性重症哮喘 2.脆性哮喘3.慢性难治性哮喘 4.致死性哮喘 .DA的临床类型和特征急性重症哮喘: (1)常伴有高碳酸血症或需求机械通气 ； (2)即使接受了“充分的治疗后,仍可再 次出现这种严重发作； (3)需求接受多个疗程的全身性激素治疗； (4)常见诱因:未及时给予抗炎药物治疗、对阿司匹林等非甾体类抗炎药物过敏、职业性哮喘、心思社会性要素等。.DA的临床类型和特征脆性哮喘：I型：虽经积极、正规治疗,仍有继续性、 极其明显的最大呼气流量PEF动摇和反复哮喘发作型：在哮喘控制“良好的

4、情况下,忽然急性哮喘发作.DA的临床类型和特征脆性哮喘的特点：(1)可在没有明显触发因子的情况下,在数分钟(I型)-数小时(型)内发作哮喘；(2)长期给予激素(口服或吸入) 治疗不能防止其急性发作；(3)发作间歇期肺功能能够正常；(4)PEF变异率大多在夜间或凌晨肺功能急性降低；(5)危险要素:包括特应性、突发的食物不耐受、心思社会学要素等。.DA的临床类型和特征慢性难治性哮喘:存在继续性、“固定性气道阻塞 。(1)肺功能进展性下降；(2)口服激素常无效,表现为激素部分抵 抗或激素依赖。.DA的临床类型和特征致死性哮喘:(1)发作时需求气管插管的呼吸衰竭；(2)伴有呼吸性酸中毒的哮喘发作；(3

5、)在长期口服激素的情况下仍有2次以上因哮喘发作而住院；(4)有过2次哮喘伴发气胸或纵隔气肿；(5)危险要素:包括血EOS明显添加、PEF 动摇率明显增大、大量吸烟、高龄、低FEV1等。.DA的常见缘由及对策DA的缘由很多，对于某个详细病人来说，其中一个或多个缘由起着主要的作用。只需明确缘由，采取相应的对策，才干使其DA临床病症得以缓解。 .DA的常见缘由及对策 一变应原未消除并继续接触： 最常见的三大类吸入性过敏原： 尘螨: 全球分布的抗原性最强的变应原， 广泛存在于被褥、枕头、地毯等处。 花粉：季节性发作。豚草、黄蒿、构树花粉等。 霉菌：链格胞霉(Alternaria)已被确认是 重要危险因

6、子。.DA的常见缘由及对策与DA有关的其他变应原:阿司匹林等解热镇痛药物高度注重 食物或添加剂过敏某些致喘因子：丝棉衣服或蚕丝、羽绒枕头或油漆气味、樟木箱、蟑螂等职业性变应原：邻苯二甲酸酐(PA)、甲苯二异氰酸甲酯(TDI)、木尘、蚕丝、鼠尿等.DA的常见缘由及对策对策：1详尽而系统地讯问病史2指点哮喘患者记好“哮喘日记，并由临床医师定期分析.DA的常见缘由及对策 3过敏原皮试、血清总IgE和抗原特异性IgE含量的测定、外周血或痰液EOS计数、乙酰甲胆碱激发实验、ECP含量测定，以及吸入性变应原过筛实验phadiatop等，查明变应原的种类。 4对于可疑的致喘因子，尽量采用排除法，察看其对患者

7、哮喘病症的影响。.DA的常见缘由及对策二胃食道反流(GER)引起的哮喘：“胃型哮喘 胃内容经过食道下端括约肌频繁地逆流到食道内引起的一系列病症的临床征候群引起难治性哮喘的常见缘由46%、47% .DA的常见缘由及对策机制：由于酸性胃内容反流到食道刺激食道中下段粘膜感受器，经过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛也可因少量胃内容物被误吸入呼吸道，直接刺激气道内迷走神经感受器引起气道收缩。对策：同时治疗胃食道反流。.DA的常见缘由及对策 三副鼻窦炎引起的哮喘难治化： 能够机制： 1副鼻窦粘膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管反射，从而引起支气管痉挛2副鼻窦内的细菌随鼻窦分泌物向下流进支气

8、管和肺，加重气道炎症和阻塞3上、下气道构成的慢性嗜酸细胞性炎症，使纤毛去除功能受损、上皮细胞下的M-胆碱能神经受体暴露等.DA的常见缘由及对策诊断： 临床病症慢性鼻塞、流脓涕、头晕 体征副鼻窦压痛 副鼻窦腔穿刺抽出脓性液体 副鼻窦X线摄影X线相的Wald诊断规范 一侧或两侧上颌窦弥漫性密度增高 粘膜厚度5mm 气液相头颅CT .DA的常见缘由及对策对策：下鼻甲穿刺抽脓，根据细菌培育和药物敏感实验结果选用适当抗生素治疗4-6周外科手术治疗：鼻内上颌窦造口术，Caldwell-LUC手术，鼻内、鼻外或窦内开筛术，额筛窦切开术，额窦堵塞术或蝶窦手术，功能性内窥镜鼻窦手术等1%麻黄素和1%阿托品溶液滴

9、鼻，暂时消除鼻塞病症.DA的常见缘由及对策 四平喘药的“耐药：对常用平喘药产生 -耐药 tolerance -失敏disensitization -快速减敏tachyphylaxis缘由：2受体激动剂的运用可使位于细胞膜上的肾上腺素受体内陷(Interlization)、数量减少，出现向下调理(down-regulation)和受体添加或致敏性添加所致。.DA的常见缘由及对策长期、规那么地单独运用2受体激动剂可掩盖气道炎症的存在。一旦停用该药，在24小时内患者的气道反响性显著增高，并可继续2周以上。气道反响性的增高，可使哮喘患者对各种刺激更为敏感，使哮喘病情恶化，难以控制。 .DA的常见缘由及

10、对策对策： (1)关键在于合理运用2受体激动剂等平喘药物：间歇发作性哮喘：按需运用短效2受体激动剂气雾剂慢性继续性哮喘：短效2受体激动剂气雾剂等，长期加用吸入性糖皮质激素必要时同时给予白三烯受体拮抗剂或茶碱控释片或长效2受体激动剂.DA的常见缘由及对策2该当防止长期、单一地大量运用2受体激动剂治疗哮喘。必要时同时给予酮替芬、氮卓斯丁azelastine或糖皮质激素，以促进业已下调的2受体的恢复。3正规那么运用2受体激动剂的哮喘患者如病情恶化，即使该药已无效也不可立刻停药，以免加重病情。.DA的常见缘由及对策五抗2受体本身抗体的存在： Venter等1980年初次报告了支气管哮喘患者血清中存在有

11、2AR本身抗体。 哮喘患者体内抗2受体本身抗体构成后，可像配基一样与2受体结合，调理腺苷环化酶(AA)的活性；也可以封锁2受体，导致2受体功能低下，使受体与受体、胆碱受体之间的平衡失调，导致DA的构成。 .DA的常见缘由及对策对策：有条件者直接检测哮喘患者血清中抗2受体的有无经过间接方法证明哮喘患者血清中有无受体的“阻断因子运用较大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂试用胸导管引流TDD术.DA的常见缘由及对策六潜在的肺部感染 难治性哮喘能够与肺炎支原体、肺炎衣原体等潜在感染有关有学者主张给予克拉霉素等治疗.DA的常见缘由及对策七依从性差：导致难治性哮喘的重要缘由。 表现为： 不能按规定剂量、疗程用药，

12、未正确掌握吸入技术； 不能按规定的要求记“哮喘日记、不能定时运用袖珍式峰速仪测定并记录PEF值； 不能准确地描画本人的病情和用药情况； 不能定期来院复诊。 .DA的常见缘由及对策对策：1加强对病人及家属的教育，建立医患之间的良好的协作关系2根据哮喘患者呵斥依从性的详细原 因，采取相应措施3尽量开设哮喘专病门诊“热线.DA的常见缘由及对策八特应性哮喘：哮喘属于多基因遗传病，由位于不同染色体上成对的致病基因共同作用而引起。特应性(atopy)患者作过敏原皮试时往往对多种过敏原均呈阳性反响。这种患者减敏治疗的疗效往往不好，成为DA的缘由之一。.DA的常见缘由及对策研讨还发现2受体的遗传具有多态性po

13、lymorphism重症哮喘和激素依赖型哮喘病人有高频率的Gly16，即16位的精氨酸Arg被甘氨酸Gly交换的频率较高.DA的常见缘由及对策对策：1遗传筛查有助于确定易感哮喘的高危者，对这类人群在幼年即进展哮喘的预防和治疗。2具有不同遗传变异的个体能够会对同一种治疗有不同的反响，因此了解某一详细哮喘病人的基因型有助于制定最正确的治疗方案。3假设能确定与支气管哮喘发病有关的一个关键基因，可望采取基因治疗。.DA的常见缘由及对策九尚未接受正规抗哮喘治疗的患者在所谓“难治性哮喘病人中，有相当多的人从未接受过正规的抗哮喘治疗。这种病人按照WHO等引荐的GINA方案进展正确的预防和治疗，常可获得称心的

14、疗效。 .DA的常见缘由及对策十患者的精神及心思要素哮喘是一种身心疾病,不良的心思要素是其发病及影响疗效的重要缘由。心思心情诱发哮喘多在哮喘长期反复发作的根底上发生。能够因大脑皮质兴奋作用丘脑、引起迷走神经兴奋,分泌乙酰胆碱,添加支气管平滑肌的张力而导致发作。 .DA的常见缘由及对策对策：除常规治疗外,应留意对哮喘患者的心思引导,防止心情动摇诱发或加重哮喘。.非支气管哮喘所致的“难治性哮喘缘由1.咽部疾病： 咽后壁脓肿、扁桃体肥大、腺样体肥大等 2.喉部疾病：1急性喉炎2喉白喉3喉气管支气管炎4先天性喉喘鸣即喉软骨软化病5喉蹼6喉乳头状瘤 3.支气管狭窄或软化：多为先天性 .非支气管哮喘所致的

15、“难治性哮喘缘由4.气道异物：好发于幼儿及学龄前期，有吸入异物史，呛咳可有可无。因异物多数阻塞在气管或较大气管，因此表现以吸气困难、吸气性喘鸣为主。呼气相摄片，必要时支气管镜检查。5.纵隔疾病：恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、胸腺瘤和胸腺肥大包括生理性肥大 等。 6.支气管淋巴结结核： 肿大淋巴结压迫支气管或因结核病变腐蚀和侵入支气管壁导致部分或完全阻塞，出现阵发性痉挛性咳嗽伴喘息、呼吸困难。 .非支气管哮喘所致的“难治性哮喘缘由7.心源性哮喘：湿罗音多见，平喘药效果差，心电图、心脏超声检查可发现心率失常和心脏增大等。初次发作与哮喘急性发作难鉴别时，可运用静脉氨茶碱，禁用肾上腺素或吗啡。 8.囊性纤

16、维性变cystic fibrosis, CF：婴儿期起病，弥漫性慢性阻塞性肺病，胰腺功能不全及汗液中钠、氯浓度较正常高3-5倍。 .非支气管哮喘所致的“难治性哮喘缘由9.肺嗜酸细胞浸润症PIE：病程较短，痰液内EOS、末梢血EOS计数升高，X线胸片显示浸润性病灶，糖皮质激素治疗后48小时内，病症和X线表现可迅速消逝。10.其它尚需鉴别的疾病：气管环状血管压迫、气管食管瘘、原发性纤毛运动妨碍综合症、原发性免疫缺陷、变态反响性支气管肺曲菌病、肉芽肿性肺部疾病等。 .DA的药物治疗 1.环孢素CSA主要经过干扰淋巴细胞的信息传送通路而抑制其功能。对肥大细胞、Eos、嗜碱粒细胞等多种免疫效应细胞亦具较

17、强抑制造用。有报道7.5mg/(kgd)口服为大剂量，57.5mg/(kgd)为中剂量，5mg/kgd为小剂量，口服疗程普通为1236周。其主要不良反响是肾毒性，其他如高血压、多毛、头痛、手颤及流感样病症亦较常见。 .DA的药物治疗2.甲氨蝶呤MTX小剂量有抗炎作用。详细机制不明，能够包括抑制嗜碱粒细胞释放组胺，抑制单核细胞释放IL-1等细胞因子，降低中性粒细胞的趋化作用等。引荐剂量为小剂量525mg/周，共46周，亦有报道运用24周以上。MTX的不良反响较多，轻者如恶心呕吐、粘膜溃疡、肝功能异常和粒细胞减少，减量或停药后可恢复；重者偶可引起肝纤维化、骨髓抑制和真菌感染等。 .DA的药物治疗3

18、.金制剂金诺芬,auranofin可抑制嗜碱粒细胞释放组胺，抑制介质引起的平滑肌收缩,抑制肥大细胞释放组胺和白三烯，以及抑制抗体产生。金诺芬口服3mg,Bid,疗程717月不等。其主要不良反响为荨麻疹、口腔炎和湿疹加重，腹泻常见但病症较轻。.DA的药物治疗4.静脉运用免疫球蛋白IVIG 机制不明，能够刺激抑制细胞，防止补体结合，下调细胞因子。Jakobsson等运用IVIG0.5-1.0g/kg，每月1次，延续用5个月，治疗激素依赖患者，结果大部分患者激素用量减少，停用后其作用仍继续4月14月。较平安，普通均能耐受。少数可引起发热、头痛、肌痛等轻度不良反响，稀有变态反响。 .DA的药物治疗5.三乙酰夹竹桃霉素TAO选择性降低肝对甲基强的松龙MP的去除率;减少嗜碱粒细胞释放组胺，减少中性粒细胞趋化。Siracusa报道小剂量TAO 250mg, qod,po，结