镇静催眠药和抗癫痫药介绍和药理作用

1、镇静催眠药和抗癫痫药介绍和药理作用第一代：巴比妥类第二代：苯二氮卓类第三代：咪唑并吡唑类（欧美）中枢神经系统抑制药物镇静药物催眠药药物“麻醉”药物中枢神经系统： 兴奋：欣快，失眠，不安，幻觉，妄想，狂燥，惊厥。 抑制：镇静，抑郁，睡眠，昏迷。第一节 巴比妥类镇静催眠药（Barbiturates)1.巴比妥类药物结构丙二酰脲（Barbiturate acid 丙二酸，巴比妥酸)只有5-位碳上H被取代才具有活性，其中C数4，开始表现活性，78活性最强命名：对照书P85 以5位取代基命名。分类： 长效型： 612小时，苯巴比妥(phenobarbital)； 中时间作用型： 46小时，异戊巴比妥；(

2、amobarbital)； 短时间作用型：23小时，司可巴比妥(secobarbital)； 超短时间作用型： 1小时，硫喷妥(thiopental)苯巴比妥(phenobarbital)神经兴奋传导： 神经细胞膜两侧电位差变化，产生放电，传递兴奋信号。 2.巴比妥类药物作用机制神经细胞兴奋传导钠离子内流或氯离子外流神经细胞去极化神经细胞两侧电位差减小神经递质GABA及其受体： GABA： -氨基丁酸，介导40%的抑制性神经传导； GABA受体：一种糖蛋白，围绕组成中空的例子通道，通过其开放和关闭调节Cl-神经细胞膜内外的传递，控制神经细胞信号传导。 多靶点作用：对神经兴奋传导和GABA调控C

3、l-影响3 药学性质1）作用：镇静，催眠，抗惊厥，抗癫痫；2）副作用：有药物依赖和成瘾性； 耐药性：用量不断增加； 过量：呼吸抑制作用 2.巴比妥类药物作用机制 药物作用于GABA（-羟基丁酸）受体，延长氯离子通道时间而增加氯离子内流，引起超极化，产生中枢神经抑制作用。 对GABA的释放、代谢和重摄入无影响。 影响钠离子通道，促使神经细胞超极化，抑制兴奋传导。2）酸性，成钠盐，溶解在NaOH中；3）水解：碱性or高温：制剂为粉针；4）与AgNO3成难溶盐；5）与吡啶和CuSO4溶液生成络合物-显色。 巴比妥：紫色；硫巴比妥：绿色4 巴比妥类药物的一般性质 1）互变异构成烯醇式 （1）药效强度、

4、作用快慢与药物物理性质关系药效强度 脂溶性：5位二取代，酯溶性强，易进入脑神经中枢，显效作用强。 药物离解度：主要在间离解性关系 药效强弱、起效快慢：药物理化性质； 作用时间：体内代谢速度相关。5 巴比妥类药物代谢和构效关系药物在体内代谢与作用时间 a、5位为芳烃或直链烷烃葡萄糖醛酸代谢为水溶性药物b、 5位为支链烷烃：支链氧化（P106）c、S取代硫巴比妥类：成O-取代物失效f、水解开环：酰脲、酰胺（P106）d、N烷基取代：去烷基（P106）长效脱CO2，体内外都发生1）C-5上两H必须被取代，才有效。2）R1，R2可以为烷烃，烯烃，芳烃等，有适当脂水分配系数。CR1+ CR2=48，比较

5、合适，有较好的lgP；3）在-NHCO-引入甲基，脂溶性增加；4）2位C=O变为S=O，脂溶性增大，起效快，作用时间短。（2 ）构效关系6、合成方法通用方法： 2，5位取代基的引入：先大基团，在引入小基团。（为什么？） 环化。为什么不先环化，再引入烷基？7、代表药物苯巴比妥： 5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 5-ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）pyrimidinetrione（注意额外氢的标注）副作用： 1）长期服用成瘾 2）大剂量时可抑制呼吸和造成中枢死亡。苯巴比妥(phenobarbital)合成：特殊。课本P108为什么不能采用

6、通用方法？第二节 苯二氮卓类催眠镇静药（P74）（Bezodiazepines)1.发现（discover of Bezodiazepines)（偶然发现） 20世纪60年代初发展起来的第二代催眠药物具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。机遇总是亲睐有准备的人！2.1 基本结构和化学命名法5苯基1，3二氢2H1，4苯并二氮卓2酮2、苯二氮卓类药物的结构和类型 具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯（并）二氮卓母核。氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小。 经构效关系研究，修饰后得到地西泮Diazepam

7、（又名安定Valium），及一系列同型药物。2.2 苯二氮药物种类R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮1、2、3、7和2位取代基变化咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强。R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Tri

8、azolam在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强 。 以噻吩代替苯环，保留安定作用。RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑Brotizolam在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物。R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam总结：苯二氮卓类药物的结构类型3 、苯二氮卓类药物的作用机理 苯二氮卓受体与GABA受体复合，促进Cl-进入细胞内增加，产生超极化

9、而致中枢神经系统抑制。 GABAA受体激动剂，当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，氯离子内流，神经细胞超极化而产生中枢抑制的药理作用。双重作用机理（P75）：GABA作用： 中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。4 、苯二氮卓类药物的体内代谢肝脏代谢：1）去N-甲基化 活性代谢物 ；2）1，2位开环； 3）C-3上氧化羟基化，活性代谢物 ；4）苯环羟基化（葡萄糖醛酸结合排除体外）。5、苯二氮卓类药物的构效关

10、系 A环 7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl；在6、8或9位引入这些取代基则活性降低；苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性。B环B环是活性必需结构;1-位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团；2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降; 1, 2-位拼合三唑杂环，代谢稳定性提高，与受体亲和性提高，药物活性显著提高；3-位引入羟基使毒性下降;4, 5-位双键是药效团，双键饱和后，活性下降;4, 5-位双键是药效团，拼合杂环形成前药，减慢开环代谢，可提高活性；5-位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低。C环是活性必需结构；2-位引入吸电子基，活性增强；

11、 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到3或4位均使活性降低。3位手性中心与B环构象中，不同立体异构活性不同。6、苯二氮卓类药物的理化性质水解开环：空气中稳定，酸、碱中受热水解,在1，2位和4，5位间水解是可逆的，特别是在7位和1，2位有吸电子基时（胃肠道反应）。地西泮溶于硫酸，在紫外灯下显黄绿色荧光，鉴别药物。7、苯二氮卓类药物的代表药物地西泮 Diazepam 口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性。7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin

12、-2-one 7氯1，3二氢1甲基5苯基2H1，4苯并二氮卓2酮Chemical name of Diazepam 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-合成方法，课本P114Diazepam的合成路线化学名： 7-氯-1,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮.奥沙西泮(Oxazepam) ：

13、地西泮的体内活性代谢物，副作用小，用作抗焦虑药。 性质： 奥沙西泮在酸中加热被水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺，显重氮化-偶合反应，生成橙红色偶氮化合物沉淀。（可与地西泮相区别）。 艾司唑仑(Estazolam) 化学名： 6-苯基-8-氯-4H-1,2,4-三氮唑并4,3-a1,4苯并二氮杂卓 艾司唑仑是1，2位并环增加代谢稳定性和与受体亲和力，镇静作用比地西泮强4倍，还可用作抗焦虑药、也用于抗癫痫。 性质： 艾司唑仑加盐酸煮沸，放冷后显重氮化-偶合反应（芳香第一胺鉴别反应）。 三唑仑（Triazolam）速效镇静催眠药物。第三节 其它类镇静催眠药（第三代）1 非苯二氮卓类GABAA受体激

14、动剂（Nonbendiazepine GABAA aganists)通常是较新一类镇静催眠药咪唑并吡啶类副作用小，无成瘾性，对呼吸无抑制作用。其他： 吡咯酮类（Pyrrdone):佐匹克隆（zopidone) 喹唑酮类：甲喹酮（Methaqudone):安眠酮 氨基甲酸类内源性促睡眠物质 促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu 褪黑素 Melatonin第四节 抗癫痫药（Anitiserizure)癫痫：脑内异常放电导致的神经性疾病。 GABA含量降低！三种：全身性发作，部分发作，非

15、典型发作。1 抗癫痫药的作用机理：四方面靶点 1）离子通道（ion channel） ：阻断Na离子通道（电压依赖型），阻止去极化放电。 2）提高脑内组织的兴奋阀； 3）GABA系统调节； 4）异常 信号。抗癫痫药种类Antiepileptics巴比妥类及其同型物乙内酰脲类及其同型物（可以充分认识生物电子等排原理的应用）苯二氮卓类二苯并氮杂卓类脂肪羧酸类磺酰胺类其它类型1 巴比妥类及其同型抗癫痫药苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作过量引发惊厥甲苯比妥 Mephobarbital 1935年美沙比妥 Metharbital 1952年苯巴比妥 Phenobarbital

16、 扑米酮 Primidone 1954年上市，前药， 体内代谢成苯巴比妥， 毒性降低，抗惊谱广 2 乙内酰脲类及其同型抗癫痫药乙内酰脲类 Hydantoins苯妥因（钠） Phenytoin (sodium) 1938年上市 大发作，精神运动型发作 诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin，毒性小， 1947年 口服吸快， 1957年乙内酰脲类同型：等电子体NH与O噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮 Paramet

17、hadione 1946年 1949年 小发作 肝、肾、骨髓毒性大苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺 Methsuximide 1953年 1957年乙琥胺 Ethosuximide 1960年 小发作首选乙内酰脲类及其同型抗癫痫药： 丁二酰亚胺类 Succinimides苯乙酰脲 Phenacemide 1951年乙内酰脲类及其同型抗癫痫药： 开环类似物结构类型替换部分X代表药物巴比妥类 Bariturates苯巴比妥Phenobarbital乙内酰脲类Hydantoins苯妥因钠 Phenytoin sodium噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮Trimetha

18、dione丁二酰亚胺类 Succinimides乙琥胺Ethosuximide开环类似物苯乙酰脲Phenacemide苯妥英钠(Phenytoin Sodium) 化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione 苯妥英钠水溶液呈碱性，因苯妥英酸性弱于碳酸，露置时吸收空气中的二氧化碳而析出游离的苯妥英，呈现混浊。苯妥英钠及其水溶液都不稳定，应密闭保存或新鲜配制。苯妥英钠水溶液与硝酸银或硝酸汞试液反应，均生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色（巴比妥类显紫色），这些反应可用来鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物。 3 苯二氮卓类抗癫痫药地西泮 Diazepam 氯巴詹 Clobazam硝西泮 Nitrozepam氯硝西泮 Clonazepam劳拉西泮 Lorazepam